Gözün İyi Huylu Neoplazmı
Giriş
Gözün benign neoplazmları, göz kapakları, konjonktiva, kornea, iris, koroid ve retina dahil olmak üzere gözün çeşitli yapılarını etkileyebilen kanserli olmayan büyümelerdir. Malign tümörlerin aksine, çevre dokuları istila etmezler veya vücudun uzak bölgelerine yayılmazlar (metastaz yapmazlar). Bu büyümeler genellikle yavaş büyür ve sıklıkla asemptomatiktir, ancak varlıkları bazen fark edilebilir olabilir. Yaygın bir örnek, irisin ön sınır tabakasında melanin birikintileri olan iris nevüsleridir.[1] Benign neoplazmların gelişimi, orijinal yerinde sınırlı kalan lokalize, kontrolsüz hücre çoğalmasını içerir. Genetik faktörlerin, bazı benign büyümeler de dahil olmak üzere çeşitli göz özelliklerine ve durumlarına yatkınlığa katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır. Örneğin, pigmentasyon birikintileri olan iris nevüsleri, normal nöronal patern gelişimini ve pigmentasyon yollarını etkileyen genlerdeki genetik varyantlarla ilişkilendirilmiştir.[1], [2], [3] Araştırmalar, iriste melaninin nerede biriktiğini etkileyebilecek birden fazla pigmentasyon geni polimorfizmi tanımlamıştır.[1] PAX6 gibi diğer genler, ön göz gelişimi için çok önemlidir ve oküler bulgularla ilişkili olabilir.[4], [5], [6], [7], [8] Benign olsalar da, bu neoplazmlar yine de klinik olarak önemli olabilir. Boyutlarına ve konumlarına bağlı olarak, görsel rahatsızlıklara, rahatsızlığa veya kozmetik endişelere neden olabilirler. Düzenli oftalmolojik muayeneler, bunların tespiti ve gözü de etkileyebilen melanom gibi malign durumlardan ayırmak için hayati öneme sahiptir.[9], [10] Boyut, şekil veya renkteki değişikliklerin izlenmesi, sıklıkla yönetimlerinin bir parçasıdır. Bir benign neoplazm hızla büyürse veya semptomlara neden olursa, cerrahi olarak çıkarılması düşünülebilir.
Benign bir göz neoplazmının varlığı, görme, görünüm veya malignite olasılığına ilişkin endişeler nedeniyle anksiyeteye neden olabilir. Erken tanı ve hasta eğitimi, güvence ve uygun yönetim için hayati öneme sahiptir. Rutin göz bakımının önemi ve yeni veya değişen herhangi bir göz lezyonu için hızlı danışma konusundaki kamuoyu farkındalığı, daha iyi sağlık sonuçlarına katkıda bulunur ve bu tür durumlarla ilişkili psikolojik yükü azaltır.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Gözün iyi huylu neoplazmını inceleyenler de dahil olmak üzere genetik çalışmalar, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla sıkça karşılaşır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), özellikle çok sayıda genetik belirteç arasında yapılan çoklu karşılaştırmalar için gereken katı istatistiksel düzeltmeler nedeniyle düşük güce sahiptir.[11] Örneğin, 1,08'lik bir odds oranı gibi küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları tespit etmek son derece büyük örneklem boyutları gerektirir; bazı çalışmaların bu tür etkileri tespit etmek için %1'den daha az güce sahip olduğu belirtilmiştir, bu da çok sayıda ek belirtecin henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir.[12] Bu güç kısıtlamaları, yeni lokusları tanımlamaya yönelik tahminlerin genellikle sınırlı mevcut verilere dayandığı anlamına gelir; bu da henüz tanımlanmamış genetik varyantların sayısını veya etki büyüklüklerini güvenle tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır.[12] Yeterli güce sahip keşif kohortlarının ve sonraki replikasyon setlerinin yokluğu, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Farklı araştırma kohortları arasında tutarlı fenotiplemenin eksikliği, bağımsız replikasyon çabalarını daha da engelleyebilir, bu da ilk bulguları doğrulamayı ve sağlam genetik bağlantılar kurmayı zorlaştırır.[13] Ayrıca, test istatistiklerinin şişmesini azaltmak için genomik kontrol yöntemleri uygulanırken, popülasyon yapısı gibi sorunlar, özellikle genetik olarak çeşitli popülasyonlarda, titizlikle hesaba katılmazsa hala şişirilmiş anlamlılık değerlerine ve hatta yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir.[14] Bu tür zorluklar, karmaşık özelliklere yönelik bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini artırmak için standartlaştırılmış fenotiplemeye sahip daha büyük, iyi tasarlanmış çalışmalara olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları
Doğru ve tutarlı fenotipleme, genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesi için kritik öneme sahiptir, ancak gözü etkileyenler de dahil olmak üzere kompleks özelliklerin incelenmesinde önemli zorluklar sunar. Benign neoplazmların sınıflandırılması gibi durumların doğasında var olan heterojenite, daha büyük çalışmalarda ince genetik etkileri ortaya çıkarmak için oldukça spesifik tümör sınıflandırmalarını gerektirebilir.[12] Fenotiplerin farklı kohortlar arasında nasıl ölçüldüğündeki değişkenlik, yanlılık yaratabilir ve karşılaştırılabilirliği azaltabilir; örneğin, göz rengi değerlendirmesi, eğitimli bir hemşire tarafından yapılan sübjektif puanlamadan, aydınlatma ve fotoğraf koşullarındaki farklılıkların veri tutarlılığını etkilediği fotoğraflardan dijital kantifikasyona kadar değişebilir.[2] Kantitatif özellikler için bile ölçüm protokolleri, santral kornea kalınlığı için farklı pakimetrelerin kullanılması veya günlük varyasyonu hesaba katmak için ölçümlerin zamanlaması gibi önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[15] Bu tür prosedürleri standartlaştırmak için çabalar gösterilse de, ince farklılıklar verilerin hassasiyetini ve karşılaştırılabilirliğini hala etkileyebilir. Kendiliğinden bildirilen tanılar, bazen doğrulanmış olsa da, yanlış sınıflandırmaya yol açarak gerçek ilişkilendirmeleri seyreltebilir veya sahte bulgulara neden olabilir.[3] Bu zorluklar, genetik keşiflerin sağlamlığını sağlamak için titiz, standartlaştırılmış fenotipleme protokollerinin ve objektif ölçüm tekniklerinin önemini vurgulamaktadır.
Popülasyon Özgüllüğü ve Karıştırıcı Faktörler
Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının belirli atalardan gelen yapısı tarafından sıklıkla sınırlanmaktadır. Birçok genetik çalışma, özellikle erken dönem GWAS'lar, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış, potansiyel saptama yanlılığına yol açarak ve bulguların diğer popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlamıştır.[16] Temel bileşen analizi gibi yöntemler, popülasyon stratifikasyonunu azaltmak amacıyla atalardan gelen aykırı değerleri tanımlamak ve çıkarmak için kullanılsa da, genetik varyantlar ve etkileri, farklı atalardan gelen gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; yani bir popülasyondan elde edilen bulgular, Han Çinlisi kökenli olanlar gibi, doğrudan başka bir popülasyona aktarılamayabilir.[17] Genetik kökenin yanı sıra, çevresel ve gen-çevre etkileşimleri, ilişkilendirmeleri karıştırabilir ve birçok karmaşık özellik için gözlemlenen "kayıp kalıtıma" katkıda bulunabilir. Çevresel etkenlere maruz kalma, yaşam tarzı veya komorbiditeler gibi faktörler hastalık riskini veya özellik ifadesini etkileyebilir, ancak bunlar genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanması ve genetik modellere entegre edilmesi zordur. Bazı özellikler için görülen ilişkilendirme eksikliği, düşük kalıtsal genetik bileşen, tümör heterojenitesi veya ölçülmemiş çevresel faktörlerden yüksek derecede etkilenen genetik varyantların küçük beklenen etkileriyle açıklanabilir.[12] Sonuç olarak, karmaşık göz özellikleri için genetik mimarinin önemli bir kısmı, çevresel maruziyetlere ilişkin daha kapsamlı veriler ve farklı popülasyonlar genelinde yapılan çalışmalar olmadan açıklanamaz kalabilir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, pigmentasyon ve gözün benign neoplazmlarına yatkınlık gibi göz sağlığı üzerinde etkileri olabilecek hücresel süreçler dahil olmak üzere çeşitli insan özelliklerini etkilemede önemli bir rol oynar. Melanojenez ve hücre regülasyonunda merkezi rol oynayan genlerde birkaç anahtar varyant tanımlanmıştır. Örneğin, bağışıklık hücresi gelişimi için hayati öneme sahip bir interferon düzenleyici faktör olan IRF4 geni, non-melanom cilt kanserlerinin (NMSC'ler) sayısı ile ilişkili olan ve saç rengi ile bronzlaşma yanıtındaki varyasyonlara katkıda bulunan rs12203592 varyantını içerir.[3] Benzer şekilde, OCA2 geni (Okülokutanöz Albinizm Tip II) ve SLC24A5 (Solute Carrier Family 24 Member 5), melanin üretimi için temeldir; rs1800407 gibi OCA2 varyantları göz rengini ve bronzlaşma yeteneklerini etkiler.[3] HERC2 geni, rs1129038 ve rs12898729 gibi varyantları aracılığıyla OCA2 ekspresyonunun anahtar bir düzenleyicisi olarak işlev görür ve mavi ile kahverengi göz rengini önemli ölçüde belirler. Ayrıca, melanin sentez yolunda kritik bir enzim olan tirozinazı kodlayan TYR geni, pigmentasyondaki rolüyle de tanınan rs1126809 varyantını barındırır.[3] Bu pigmentasyon genlerindeki değişiklikler, göz içindeki melanosit fonksiyonunu ve dağılımını etkileyerek, potansiyel olarak iris veya koroid nevüsleri gibi benign melanositik büyümelerin oluşumuna yol açabilir.
Pigmentasyonun ötesinde, genel hücresel düzenleme ve büyümede yer alan genlerdeki varyantlar da göz dokularını etkileyebilir. Varyantları arasında rs7503221 ve rs12948708 bulunan NPLOC4 geni (Nükleer Protein Lokalizasyon 4 Homologu), protein yıkımı ve hücresel süreçlerde rol oynayarak, göz içindeki hücre döngüsü kontrolü ve protein homeostazı üzerinde potansiyel bir etki önermektedir.[3] Uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC00964, gen ekspresyonunu ve proliferasyon ile farklılaşma dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları modüle ettiği bilinmektedir; bu da rs55679363 varyantının göz hücresi büyüme modellerini etkileyebileceğini düşündürmektedir. PDE3A geni (Fosfodiesteraz 3A), hücre sinyalizasyonunda ve vasküler tonda temel ikincil haberciler olan siklik AMP ve siklik GMP'ı düzenleyen bir enzimi kodlar; sonuç olarak, rs76931114 gibi varyantlar göz içindeki hücre proliferasyonunu ve mikro dolaşımı etkileyebilir. MOB3B geni (Mps One Binder Kinaz Aktivator 3B), hücre bölünmesini ve polaritesini yöneten komplekslere katkıda bulunur; bu da rs10967906 ve rs7048625 varyantlarının göz hücrelerinin düzenli büyümesinde rol oynayabileceği ve benign hücresel aşırı büyümeler riskini etkileyebileceği anlamına gelir.[18] Bu temel hücresel süreçlerdeki bozukluklar, normal doku organizasyonunu veya hücre proliferasyonunu değiştirerek gözde benign neoplazmların gelişiminin temelini oluşturabilir.
rs2413887 gibi diğer genetik varyantlar, göz sağlığını dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş fizyolojik rollere sahip genlerin yakınında bulunur. Bu varyant, CTXN2 (Korteksin 2) ve SLC12A1 (Solute Carrier Family 12 Member 1) genlerine yakın konumda bulunur. CTXN2, ağırlıklı olarak beyinde eksprese edilen, nöronal gelişim ve fonksiyona katkıda bulunan bir proteindir.[1] Göze doğrudan etkisi daha az anlaşılmış olsa da, uygun nöronal sağlık, görme fonksiyonu ve göz yapılarının korunması için kritiktir; bu da CTXN2'yi etkileyen varyantların göz dokusu bütünlüğü üzerinde ince etkileri olabileceğini düşündürmektedir. SLC12A1 geni, böbreğe özgü bir sodyum-potasyum-klorür kotransporterını kodlar; bu, sıvı ve elektrolit dengesini korumak için hayati öneme sahiptir. Esas olarak böbrek fonksiyonuyla tanınsa da, iyon taşıyıcıları her yerde bulunur ve göz dokuları da dahil olmak üzere hücresel homeostaz için kritik öneme sahiptir. Bu nedenle, gözdeki sıvı ve iyon dengesinin, rs2413887 gibi SLC12A1'e yakın varyantlardan potansiyel olarak etkilenen düzensizliği, intraoküler ortamı değiştirebilir ve benign göz büyümelerini teşvik edebilecek koşullara katkıda bulunabilir.[15]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12203592 | IRF4 | Abnormality of skin pigmentation eye color hair color freckles progressive supranuclear palsy |
| rs1800407 | OCA2 | squamous cell carcinoma cutaneous squamous cell carcinoma hair color melanoma macula attribute |
| rs1426654 | SLC24A5 | body mass index skin pigmentation eye color strand of hair color eye colour measurement |
| rs7503221 rs12948708 |
NPLOC4 | cataract benign neoplasm of eye |
| rs55679363 | LINC00964 | hematocrit PR interval left ventricular ejection fraction measurement hemoglobin measurement benign neoplasm of eye |
| rs76931114 | PDE3A | benign neoplasm of eye |
| rs10967906 rs7048625 |
MOB3B | benign neoplasm of eye |
| rs1129038 rs12898729 |
HERC2 | Vitiligo hair color corneal resistance factor central corneal thickness eye color |
| rs1126809 | TYR | sunburn suntan squamous cell carcinoma keratinocyte carcinoma basal cell carcinoma |
| rs2413887 | CTXN2, SLC12A1 | benign neoplasm of eye skin cancer Dermatochalasis |
Oküler Yapı ve Boyut Değerlendirmesi
Merkezi kornea kalınlığı (CCT), gözün bireyler arasında farklılık gösterebilen ölçülebilir bir özelliğidir. MKK (CCT), Tomey SP 2000 veya bir DGH Technology model 500 gibi cihazlar kullanılarak ultrason pakimetri gibi objektif ölçüm yaklaşımlarıyla değerlendirilir.[19] Sol ve sağ gözler arasında tipik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmediği için, her iki göz için CCT ölçümlerinin genellikle ortalaması alınır.[15] Tutarlılığı sağlamak amacıyla, günlük varyasyondan kaynaklanan yanlılığı azaltmak için ölçümler bazen günün aynı saatinde alınır.[15] CCT'de bireyler arası varyasyon gözlemlenmektedir; yaş ve cinsiyet, değerlerini etkileyen faktörler olarak belirlenmiştir.[15] CCT'nin tanısal önemi, Kırılgan Kornea Sendromu gibi durumlar için ilgili olan ve kör edici hastalıklar için bir risk faktörü olarak kabul edilen ZNF469 geninin yakınındaki bölge gibi genetik lokuslarla ilişkisi aracılığıyla vurgulanmaktadır.[15] Bu nedenle, hassas CCT değerlendirmesi, oküler sağlığı değerlendirmede ve potansiyel yapısal değişiklikleri saptamada değerli bir tanı aracıdır.
İris Pigmentasyonu ve Morfolojik Değerlendirme
İrisin görünümü, özellikle rengi, gözün temel bir fenotipik özelliğidir. İris rengi, 13,6 megapiksel Sony Cybershot W300 gibi yüksek çözünürlüklü kameralarla görüntülerin çekildiği dijital fotoğrafçılık kullanılarak objektif olarak nicelendirilebilir.[2] Alternatif olarak, tam ön segment fotoğrafları, bir Topcon TRC-50EX fundus kamerasına monte edilmiş Sony HAD 3CCD renkli video kamera ile, çoğunlukla farmakolojik midriyazis sonrası çekilebilir; bu durum, görünür iris alanını azaltmasına rağmen, renk ölçüm hassasiyetini önemli ölçüde tehlikeye atmaz.[2] Sübjektif değerlendirme yöntemleri de dijital nicelendirmeyi tamamlar; eğitimli hemşireler iris rengini puanlar veya araştırmacılar onu "saf mavi," "açık mavi/gri," "yeşil/kahverengi lekelerle karışık," "açık kahverengi" ve "koyu kahverengi" gibi kategorilere ayırır.[2] Objektif ve sübjektif ölçümlerin bu kombinasyonu, iris pigmentasyonunun çeşitli spektrumunu karakterize etmeye yardımcı olur. Bu yöntemler, başlangıç değerlendirmesi ve bir lezyonun varlığını gösterebilecek iris morfolojisi veya rengindeki herhangi bir değişikliği izlemek için çok önemlidir.
Histopatolojik Tanı ve Sınıflandırma
Gözü etkileyenler de dahil olmak üzere herhangi bir neoplazmın kesin tanısı ve sınıflandırması, titiz histopatolojik incelemeye büyük ölçüde dayanır. Fenotip bilgisi merkezi olarak incelenir ve vakalar, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırması gibi yerleşik şemalara göre sınıflandırılır.[20] Bu süreç, tanıyı doğrulamak ve büyümenin niteliğini karakterize etmek için tıbbi ve patoloji raporlarının dikkatli analizini içerir.[20] Böylesine kapsamlı patolojik inceleme, benign ve malign oluşumlar arasında ayrım yapmak ve lezyonun spesifik klinik fenotipini anlamak için kritiktir. Bu sistematik yaklaşım, tanısal doğruluğu sağlar ve klinik yönetim için temel bilgi sunar.
Göz Neoplazmlarının Genetik Mimarisi
Gözdeki iris nevüsleri gibi benign neoplazmların gelişimi, genellikle kalıtsal varyantların karmaşık bir etkileşimini içeren, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, irisin ön sınır tabakasındaki melanin birikimleri olan nevüs sayısının, CDKN2A geni dahil olmak üzere belirli genetik bölgelerle ilişkilendirilebileceğini göstermektedir.[2] Tek gen etkilerinin ötesinde, poligenik bir risk modeli, birden fazla pigmentasyon geni polimorfizminin, kutanöz malign melanomda gözlemlenen desenleri yansıtır şekilde, bu tür lezyonların gelişim riskine toplu olarak katkıda bulunduğunu öne sürmektedir.[1] Bu genetik yatkınlıklar, özellikle melanosit proliferasyonu ve melanin birikimiyle ilgili olanlar başta olmak üzere, doğuştan gelen hücresel süreçleri belirler ve böylece benign oküler büyümeler için temel bir yatkınlık oluşturur.
Gelişimsel Yollar ve Hücresel Düzenleme
Gelişimsel faktörler, göz oluşumu ve hücre farklılaşmasının karmaşık süreçlerine belirli genlerin rehberlik etmesiyle, benign göz neoplazmlarının etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, PAX6 geni, oküler gelişimde pleiotropik bir rol oynayan, hem embriyonik hem de yetişkin nörogenezinde çok işlevli bir düzenleyici olarak tanınmaktadır.[1] PAX6 genindeki mutasyonlar, Gillespie benzeri sendromda görülenler de dahil olmak üzere çeşitli oküler bulgularla ilişkilendirilmiştir; bu durum, bu kritik gelişimsel yollardaki bozuklukların anormal hücre büyümesine ve gözde benign lezyonların oluşumuna yol açabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu tür gelişimsel anormallikler, oküler dokular içindeki normal hücresel mimariyi ve düzenleyici mekanizmaları değiştirerek bireyleri benign neoplazm oluşumuna yatkın hale getirebilir.
Çevresel Tetikleyiciler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Çevresel faktörler, özellikle ultraviyole radyasyona maruz kalma, pigmentli lezyonlar ve benign göz neoplazmları riskine önemli katkıda bulunur ve sıklıkla bir bireyin genetik yatkınlığı ile etkileşime girer. Çalışmalar, güneşe karşı cilt hassasiyeti ile kutanöz malign melanom riskinin artması arasında güçlü bir korelasyon olduğunu göstermiştir; bu ilişki, melanin birikimlerinin iris nevüslerini oluşturduğu iris gibi gözün pigmentli yapılarına genellenebilir.[2] Bu nedenle, daha açık iris pigmentasyonuna veya artan güneş hassasiyetine neden olan belirli genetik varyantlara sahip bireyler, güneş ışığı gibi çevresel tetikleyicilere maruz kaldıklarında iris nevüsü geliştirme riskinde artış yaşayabilirler. Bu gen-çevre etkileşimi, göz rengi gibi kalıtsal bir yatkınlığın, dış faktörlerin benign oküler neoplazmların oluşumu ve yaygınlığı üzerindeki etkisini nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.[1]
İris Pigmentasyonunun ve Nevüslerin Hücresel ve Moleküler Temelleri
İris nevüsleri gibi gözün iyi huylu neoplazmaları, irisin ön sınır tabakasında, kritik bir biyomolekül olan melaninin lokalize birikimleri ile temelde karakterize edilir. Melanin, insan göz rengini belirleyen birincil pigmenttir ve iristeki dağılımı ve yoğunluğu, genel pigmentasyon paternini belirler (.[1] ). Bu hücresel agregasyonlar, melanin depolanmasının normal homeostatik süreçlerinde bir bozulmayı temsil eder ve gözün pigmentli yapılarında görünür lekelerin veya lezyonların oluşumuna yol açar.
Bu melanin birikimlerinde rol oynayan moleküler ve hücresel yollar, büyük ölçüde melanin sentezlemekten ve depolamaktan sorumlu özelleşmiş hücreler olan melanositleri ve çevredeki iris dokusuyla etkileşimlerini ilgilendirir. Genel iris pigmentasyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, melaninin nerede depolandığını önemli ölçüde etkileyebilir ve potansiyel olarak nevüs oluşumuna katkıda bulunabilir (.[1] ). Genellikle iyi huylu kabul edilse de, bu lokalize büyümeleri düzenleyen hücresel mekanizmalar, pigmentasyonun daha geniş düzenlemesiyle içsel olarak bağlantılıdır; bu da, diğer bağlamlarda, malign melanomlar için artmış bir riskle ilişkilendirilebilir (.[1] ).
Genetik Mekanizmalar ve Gelişimsel Etkiler
Genetik mekanizmalar, oküler yapıların şekillenmesinde merkezi bir rol oynamakta ve bireyleri iris nevüsleri gibi benign neoplazmlara yatkın hale getirebilmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan iris desenlerini ve nöronal desen gelişimini etkileyen genetik varyantları ortaya koymuş olup, göz morfolojisi için karmaşık bir genetik plan olduğunu göstermektedir (.[1] ). Örneğin, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), kutanöz malign melanom ile de ilişkili genomik bölgelerde tanımlanmıştır; bu da iristeki melanin birikimini etkileyen genetik faktörlerin, diğer pigmenter durumlar için risk allellerini de modüle edebileceğini düşündürmektedir (.[1] ).
Göz gelişiminde rol oynayan kritik genler, PAX6 gibi, hem embriyonik hem de yetişkin nörogenezini düzenleyen pleiotropik transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür (.[6] ). PAX6'daki mutasyonlar, Gillespie benzeri sendrom gibi durumlarda gözlendiği üzere, çeşitli oküler bulgulara yol açabilir (.[8] ). Ön göz ve oküler mezenşimin karmaşık oluşumu da dahil olmak üzere bu gelişimsel yollar, normal göz yapısı ve işlevinin kurulması için esastır ve herhangi bir bozukluk, iris nevüslerinde görülen lokalize benign büyümeler de dahil olmak üzere bir dizi oküler anomaliye neden olabilir (.[4] ).
Moleküler Sinyalleşme ve Hücre Proliferasyon Kontrolü
Gözdeki benign neoplazmların oluşumu, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve sağkalımını titizlikle yöneten karmaşık moleküler sinyalleşme yollarını ve düzenleyici ağları içerir. Kritik biyomoleküller sınıfına ait G-proteinleri, hücre zarları boyunca sinyallerin iletilmesinde önemli rol oynar ve çeşitli kanserlerin gelişimi ile ilerlemesinde bilinen rollere sahiptir (.[3] ). Özellikle, G-proteinlerinin beta-gamma alt birimleri, melanom hücre göçünde rol oynamaktadır; bu da onların neoplazmların karakteristik özelliği olan anormal hücre birikimlerine katkıda bulunabilecek hücresel davranışlar üzerindeki etkisini vurgular (.[3] ).
Ayrıca, forkhead ailesinin bir üyesi olan FOXO1 gibi transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonunun hayati düzenleyicileridir ve hücre proliferasyonu ile farklılaşması gibi süreçleri etkiler (.[15] ). Anjiyogenezde (yeni kan damarlarının oluşumu) rol oynayan VASH2 ve DNA sentezinde görevli POLS dahil olmak üzere diğer proteinler, düzensiz çalıştığında benign neoplazmlarda görülen lokalize ve genellikle kontrollü büyümeye katkıda bulunabilecek temel hücresel fonksiyonları temsil eder (.[3] ). Genellikle Nöronal Hücre Adezyon Molekülü (NTM) gibi yapısal bileşenler aracılığıyla sağlanan uygun hücre-hücre adezyonunun sürdürülmesi, doku bütünlüğünü korumak ve kontrolsüz hücresel birikimi önlemek için de hayati öneme sahiptir (.[3] ).
Oküler Doku Ortamı ve Patofizyolojik Etkileri
Gözün iyi huylu neoplazmları, özellikle iris nevüsleri, oküler ön segmentin oldukça özelleşmiş doku ortamı içerisinde, spesifik olarak irisin ön sınır tabakasında kendini gösterir. İrisin benzersiz hücresel bileşimi ve karmaşık yapısal organizasyonu, bu melanin birikimlerinin nasıl ortaya çıktığını ve çevredeki oküler dokularla nasıl etkileşime girdiğini belirler (.[1] ). Genellikle stabil olsalar ve görmeyi tehdit etmeseler de, varlıkları hem hücresel büyümede hem de pigment regülasyonunda lokalize homeostatik bozukluklara işaret eder.
İyi huylu oküler büyümelerin patofizyolojisini anlamak, genellikle onları oküler melanom gibi malign karşılıklarından ayırt etmeyi gerektirir. Oküler melanomaya genetik yatkınlıklar, kökenlerini ve ilerleme potansiyellerini daha iyi anlamak için hem iyi huylu hem de malign pigmenter lezyonlarda yer alan moleküler ve hücresel yolları çalışmanın kritik önemini vurgular (.[10] ). Örneğin, siliyokoroidal melanomdaki genomik hedefler üzerine yapılan araştırmalar, siliyer cisim ve koroid dahil olmak üzere gözün farklı kısımlarını etkileyebilen neoplastik süreçlerin daha geniş yelpazesine değerli içgörüler sunarak, iriste sınırlı lezyonlara bir tezat oluşturur (.[9] ).
Gelişimsel Gen Regülasyonu ve Hücresel Farklılaşma
Gelişimsel genlerin hassas regülasyonu, oküler dokuların normal oluşumu ve devamlılığı için temeldir ve bu yollardaki bozukluklar, iyi huylu neoplazmların ortaya çıkışının temelini oluşturabilir. Örneğin, PAX6 transkripsiyon faktörü, hem embriyonik hem de yetişkin nörogenezinde rol oynayan, göz gelişiminde pleiotropik bir rol oynayan önemli bir çok işlevli regülatördür.[1] PAX6 fonksiyonundaki, spesifik mutasyonlar gibi değişiklikler, Gillespie benzeri sendrom gibi gelişimsel sendromlardaki oküler bulgularla ilişkilendirilmiş olup, normal oküler yapıların oluşumunda kritik rolünü düşündürmektedir.[1] Bu tür kilit gelişimsel genlerin regülasyon bozukluğu, anormal hücre proliferasyonuna veya farklılaşmasına yol açabilir ve doku yeniden yapılanması sırasında hücre kaderini veya büyümesini düzgün bir şekilde kısıtlayamamasıyla iyi huylu büyümelerin oluşumuna katkıda bulunabilir.
Hücresel Adezyon, Matris Bütünlüğü ve Proliferasyon Kontrolü
Göz dokularının yapısal bütünlüğünü sürdürmek, ince ayarlı hücresel adezyon ve hücre dışı matris bileşenlerine dayanırken, kontrollü hücre proliferasyonu anormal büyümeleri önlemek için esastır. COL5A1 (Kollajen Tip V) gibi genler, hücre dışı matrisin ayrılmaz bir parçasıdır, santral kornea kalınlığı gibi doku özelliklerini etkilerler ve genetik varyantları gözün yapısal özellikleri ile ilişkilidir.[21] Benzer şekilde, bir nöral hücre adezyon molekülü olan NTM (Neurotrimin), hücre-hücre etkileşimlerinde rol oynar ve doku mimarisine katkıda bulunan hücre adezyon süreçlerinde rol aldığı gösterilmiştir; regülasyonunun azalması ise hücresel yaşlanmayı ve doku organizasyonunu potansiyel olarak etkileyebilir.[3] Kontrolsüz hücre bölünmesi, kısmen POLS gibi DNA sentezinde yer alan faktörler tarafından yönetilen, proliferasyon ve adezyonun normal kontrol ve dengeleri bozulduğunda iyi huylu doku büyümesine katkıda bulunabilir.[3]
Sinyal Yolları ve Anjiyojenik Destek
Hücresel iletişim, sinyal yolları aracılığıyla ve kan damarı oluşumunun düzenlenmesi, doku homeostazı için kritik öneme sahiptir ve benign neoplastik büyümede işe koşulabilir. AKAP13 (A Kinase Anchor Proteins), hücre içi sinyal kaskadlarını düzenlemedeki, protein kinazları bağlamadaki ve bu sayede hücre büyümesini ve kornea bütünlüğünü etkileyebilecek olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkilemedeki rolleriyle bilinirler.[21] Ayrıca, benign olsalar da, neoplastik lezyonlar hala besin ve oksijen kaynağına ihtiyaç duyarlar, bu da anjiyogenezi destekleyici bir mekanizma haline getirir. VASH2'nin anjiyogenezi düzenlediği bilinmektedir ve Jmjd6 (Jumonji domain-containing protein 6), anjiyojenik filizlenme için gereklidir, VEGF-receptor 1'in eklenmesini (splicing) düzenleyerek, malign olmayan doku genişlemesi için bile gerekli olan vaskülarizasyonu kolaylaştırabilecek yolları vurgulamaktadır.[18]
Pigmentasyon Yolları ve Melanosit Homeostazı
Pigmentasyon yollarının hassas düzenlenmesi, oküler dokular içinde melanosit homeostazı için elzemdir ve bunların disregülasyonu benign pigmenter lezyonlara yol açabilir. HERC2 gibi genlerdeki genetik varyantlar, insan iris rengiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve gözde üretilen melanin miktarını ve tipini etkiler.[3] Diğer pigmentasyon genleri, bağlamda benign göz neoplazmları için açıkça detaylandırılmamış olsa da, genellikle melanosit gelişimini, göçünü ve melanin sentezini kontrol eder; bunlar da melanositlerin veya pigmentin anormal birikimini önlemek için kritiktir. Bu karmaşık düzenleyici ağlardaki bozulmalar, melanosit sayısı veya aktivitesinde lokal artışlara yol açarak gözde benign nevüsler veya diğer pigmenter anormallikler olarak kendini gösterebilir.[1]
Tanı ve İzleme Stratejileri
Oküler parametrelere dair genetik bilgiler, gözün benign neoplazmlarının erken teşhisi ve hassas izlenmesi için giderek daha değerli hale gelmektedir. Örneğin, invaziv olmayan yöntemlerle görüntülenebilen retinal mikro dolaşım, in vivo fizyolojik süreçlere eşsiz bir pencere sunar.[18] Bu mikro dolaşımı etkileyen genetik lokuslar[22], vasküler benign lezyonlar açısından daha yakından izlenmesi gereken veya oküler kan akışını etkileyen komplikasyonlar açısından risk taşıyan bireyler için gösterge görevi görebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, kişiselleştirilmiş izleme protokollerinin geliştirilmesini destekleyerek, potansiyel olarak daha erken müdahaleye ve iyileştirilmiş hasta sonuçlarına olanak tanır.
Benzer şekilde, santral kornea kalınlığı (CCT) kritik bir biyometrik parametredir ve onu etkileyen genetik varyasyonlar tanımlanmıştır.[19] Sunulan bağlamda benign neoplazmlarla doğrudan bağlantılı olmasa da, CCT'deki değişiklikler, benign kornea lezyonları için tanısal bir belirteç veya tedavi seçimini etkileyen bir faktör olabilir. Bilinen genetik yatkınlıkları olan bireylerde CCT'yi izlemek, hastalık ilerlemesini takip etmeye, benign bir lezyonun kornea bütünlüğü üzerindeki etkisini değerlendirmeye veya cerrahi planlamaya rehberlik etmeye yardımcı olarak, daha etkili hasta yönetimine katkıda bulunabilir.
Genetik Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Etkileri
Genetik çalışmalar, benign göz neoplazmlarının, özellikle de pigmenter bileşeni olanların risk sınıflandırması ve uzun vadeli prognozunu anlamak için bir temel sağlar. Göz rengi ve daha geniş pigmentasyon özellikleri ile ilişkili lokuslar tanımlanmıştır.[2] Pigmentasyon üzerine sunulan araştırmalar birincil olarak melanom dahil olmak üzere cilt kanseri riskiyle bağlantılı olsa da,[3] artmış melanom riskiyle ilişkili olan rs12203592 gibi bu genetik belirteçler,[3] nevüs gibi pigmentli benign göz lezyonlarının risk profili ve potansiyel davranışları hakkında bilgiler sunabilir. Bu tür genetik bilgiler, ilerleme veya ilişkili durumların gelişimi için daha yüksek içsel risk nedeniyle daha yoğun izleme gerektirebilecek bireyler hakkında klinisyenlere bilgi verebilir, böylece kişiselleştirilmiş prognostik değerlendirmelere yardımcı olabilir.
Pigmentasyonun ötesinde, mikrosirkülasyonu etkileyen genetik faktörler,[22] benign göz neoplazmları, özellikle de vasküler lezyonlar için de prognostik değere sahip olabilir. Belirli genetik varyantlardan etkilenen oküler mikrosirkülasyondaki anormallikler, lezyon büyümesi, potansiyel komplikasyonlar veya terapötik müdahalelere yanıt olasılığını öngörebilir. Bu genetik risk faktörlerini klinik pratiğe entegre etmek, uzun vadeli etkileri hakkında hastalara daha kesin danışmanlık yapılmasına olanak tanır ve hasta bakımını optimize etmek için kişiye özel izleme veya önleyici stratejilerin seçilmesini sağlar.
Komorbiditeler ve İlişkili Durumlar
Benign göz neoplazmlarının varlığı bazen daha geniş sistemik durumların veya genetik olarak heterojen sunumların bir göstergesi olabilir veya bunlarla ilişkili olabilir, bu da bütüncül bir klinik yaklaşımın önemini vurgular. Araştırmalar, komorbiditeleri araştırmanın genetik olarak karmaşık tanılar için daha homojen hasta grupları tanımlamaya yardımcı olabileceğini vurgulamaktadır.[23] Örneğin, spesifik benign oküler lezyonları olan bireyler, mikro dolaşımı etkileyen genetik faktörlerin hem oküler hem de ekstra-oküler belirtilerin temelini oluşturabileceği eş zamanlı sistemik vasküler sorunlar sergileyebilirler.[18]
Ayrıca, göz rengi ve cilt kanseri riski üzerine yapılan çalışmalarda tanımlanan genel pigmentasyonla ilişkili genetik yatkınlıklar,[2] potansiyel örtüşen fenotipleri düşündürmektedir. Nevüs gibi benign göz lezyonları genellikle izole olsa da, belirli pigmenter bozukluklara veya cilt kanserlerine genetik yatkınlığı olan bireylerde bulunmaları, ilişkili durumlar için daha kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirebilir. Genetik ilişkilerin ve komorbiditelerin bu entegre anlayışı, sendromik sunumları tanımlamak, potansiyel komplikasyonları yönetmek ve çeşitli organ sistemlerinde uygun önleme stratejilerini uygulamak için çok önemlidir.
Gözün Benign Neoplazmı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak gözün benign neoplazmının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Göz doktorum irisimde bir leke olduğunu söyledi. Bunu edinmek için yanlış bir şey mi yaptım?
Hayır, irisinizde bir leke olması, sıklıkla iris nevüsü olarak adlandırılan, genellikle yaptığınız herhangi bir şeyden kaynaklanmaz. Bu lekeler öncelikli olarak genetiktir ve vücudunuzun gözlerinize renk veren pigment olan melanini doğal olarak nasıl depoladığıyla ilişkilidir. Araştırmalar, belirli genetik varyasyonların bu pigmentasyon birikimlerinin iriste nerede oluştuğunu etkilediğini göstermektedir. Dolayısıyla, bu, yaptığınız eylemlerden çok kalıtsal yapınızla ilgilidir.
2. Annemde göz lekeleri var; bende de çıkar mı?
Mümkün. Genetik faktörlerin, iris nevüsleri gibi iyi huylu göz büyümelerine yatkınlığa katkıda bulunduğu bilinmektedir. Eğer annenizde varsa, bu durum ailenizde pigmentasyon yollarını etkileyen kalıtsal genetik varyantların olabileceğini ve benzer lekelerin gelişme olasılığınızı artırdığını düşündürür. Ancak, genetik karmaşıktır ve aile öyküsü olan herkesde bu lekeler çıkmayacaktır.
3. Bazı insanlar neden gözlerinde leke gelişirken diğerlerinde gelişmez?
Gözde iris nevüsü gibi lekelerin varlığı, sıklıkla bireysel genetik farklılıklardan etkilenir. Pigmentasyon yollarını ve normal nöronal patern gelişimini etkileyen genlerdeki varyasyonlar, melaninin iriste nereye birikeceğini belirleyebilir. Dolayısıyla, bazı insanlar bu zararsız lekeleri geliştirme olasılıklarını artıran genetik yatkınlıklar miras alırken, diğerleri ise almaz.
4. Beslenmem veya ekran sürem bu göz lekelerine neden olabilir mi?
Belirli diyetleri veya ekran süresini iris nevüsü gibi iyi huylu göz lekelerinin gelişimiyle ilişkilendiren bilimsel bir kanıt bulunmamaktadır. Bu büyümelerin öncelikli olarak, göz gelişimini ve pigmentasyonu kontrol eden genlerdeki kalıtsal varyasyonlardan etkilenen genetik bir temele sahip olduğu anlaşılmaktadır. Yaşam tarzı faktörleri, bu tür iyi huylu neoplazmlar için doğrudan nedenler olarak kabul edilmemektedir.
5. Doğal göz rengim bu lekelere yakalanma şansımı etkiler mi?
Evet, doğal göz renginiz, iris lekelerinin gelişimini etkileyebilen aynı genetik yollarla yakından ilişkilidir. Araştırmalar, özellikle pigmentasyon genlerinde olmak üzere, melaninin iriste nasıl dağıldığını etkileyen birden fazla genetik varyasyon tanımlamıştır. Göz rengi melanin tarafından belirlendiğinden, bu genetik bağlantılar, doğuştan gelen göz pigmentasyonunuz ile iris nevüslerinin gelişme olasılığı arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.
6. Ailemde göz sorunları varsa, bu büyümeleri geliştirme olasılığım daha mı yüksek?
Evet, ailenizde göz sorunları, özellikle iyi huylu büyümeler geçmişi varsa, daha yüksek bir yatkınlığınız olabilir. Genetik faktörlerin, bazı iyi huylu büyümeler de dahil olmak üzere çeşitli göz özelliklerinin ve durumlarının gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Göz gelişimi ve pigmentasyonunda rol oynayan belirli genler kalıtsal olabilir, bu da olasılığınızı artırır.
7. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla bu göz oluşumlarını önleyebilir miyim?
Sağlıklı bir yaşam tarzı genel sağlık için faydalı olsa da, temel olarak genetik yapınızdan etkilenen iris nevüsleri gibi iyi huylu göz oluşumlarının gelişimini önlemesi pek olası değildir. Bu oluşumlar, büyük ölçüde kalıtsal genetik varyantlar tarafından belirlenen lokalize hücre çoğalması ve pigmentasyon modellerinden kaynaklanır. Yaşam tarzıyla önlemek yerine, düzenli göz muayeneleri bunları takip etmek için anahtardır.
8. Göz büyümeleri riskimi öğrenmek için genetik bir test faydalı mı?
Şu anda, iris nevüsü gibi yaygın iyi huylu göz büyümelerinin riskini öngörmek için rutin genetik test standart bir uygulama değildir. Araştırmalar bu durumlarla bağlantılı belirli genetik varyantları tanımlamış olsa da, birden fazla genin nasıl etkileşime girdiğinin karmaşıklığı, basit bir testin kesin bir "evet" veya "hayır" yanıtı vermeyeceği anlamına gelir. Genetik bilgiler şu anda öncelikli olarak araştırma amaçlıdır, iyi huylu büyümeler için bireysel risk tahmini amacıyla kullanılmamaktadır.
9. Benim göz problemlerim, aile olmamıza rağmen kardeşimininkinden neden farklı?
Aynı aile içinde bile, kardeşler ebeveynlerinden farklı gen kombinasyonları miras alır ve bu da benzersiz genetik profillere yol açar. Bir aile geçmişini paylaşsanız da, göz gelişimi ve pigmentasyonu etkileyen spesifik genetik varyantlar sizinle kardeşiniz arasında farklılık gösterebilir. Bu genetik değişkenlik, diğer faktörlerle birleştiğinde, neden farklı göz rahatsızlıkları veya benign büyümeler yaşayabileceğinizi açıklayabilir.
10. Gözde iyi huylu tümör gelişme riskim için atalara ait kökenim önemli mi?
Evet, atalara ait köken bir rol oynayabilir. Birçok genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır; bu da tanımlanan genetik risk faktörlerinin diğer popülasyonlarda tam olarak geçerli olmayabileceği veya aynı derecede iyi anlaşılamayabileceği anlamına gelir. Farklı atalara ait gruplar, iyi huylu göz tümörleri de dahil olmak üzere çeşitli özelliklere yatkınlığı etkileyen benzersiz genetik varyasyonlara sahip olabilir; bu da atalara ait kökeni ilgili bir faktör haline getirir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Larsson, M. et al. "GWAS findings for human iris patterns: associations with variants in genes that influence normal neuronal pattern development." Am J Hum Genet, vol. 89, no. 3, 2011, pp. 334–343.
[2] Liu, F. et al. "Digital quantification of human eye color highlights genetic association of three new loci." PLoS Genet, vol. 6, no. 5, 2010, e1000934.
[3] Zhang, M. et al. "Genome-wide association studies identify several new loci associated with pigmentation traits and skin cancer risk in European Americans." Hum Mol Genet, vol. 22, no. 13, 2013, pp. 2732–2743.
[4] Cvekl, A., and E.R. Tamm. "Anterior eye development and ocular mesenchyme: new insights from mouse models and human diseases." Bioessays, vol. 26, no. 4, 2004, pp. 374–386.
[5] Ellison-Wright, Z., et al. "Heterozygous PAX6 mutation, adult brain structure and fronto-striato-thalamic function in a human family." Eur. J. Neurosci., vol. 19, 2004, pp. 1505–1512.
[6] Osumi, N., et al. "Concise review: Pax6 transcription factor contributes to both embryonic and adult neurogenesis as a multifunctional regulator." Stem Cells, vol. 26, 2008, pp. 1663–1672.
[7] Simpson, T.I., and D.J. Price. "Pax6; a pleiotropic player in development." Bioessays, vol. 24, no. 11, 2002, pp. 1041–1051.
[8] Ticho, B.H. et al. "Ocular findings in Gillespie-like syndrome: association with a new PAX6 mutation." Ophthalmic Genet., vol. 27, 2006, pp. 145–149.
[9] McCannel, T.A., et al. "Genomic Identification of Significant Targets in Ciliochoroidal Melanoma." Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 52, no. 5, 2010, pp. 3018–3022.
[10] Houlston, R.S., and B.E. Damato. "Genetic predisposition to ocular melanoma." Eye (Lond), vol. 13, no. 1, 1999, pp. 43–46.
[11] Tse, K. P. et al. "Genome-wide association study reveals multiple nasopharyngeal carcinoma-associated loci within the HLA region at chromosome 6p21.3." Am J Hum Genet, vol. 85, no. 2, 2009, pp. 194–203.
[12] De Vivo, I. et al. "Genome-wide association study of endometrial cancer in E2C2." Hum Genet, vol. 133, no. 2, 2014, pp. 211–224.
[13] Lee, M. K. et al. "Genome-wide association study of facial morphology reveals novel associations with FREM1 and PARK2." PLoS One, vol. 12, no. 4, 2017, e0175109.
[14] Candille, S. I. et al. "Genome-wide association studies of quantitatively measured skin, hair, and eye pigmentation in four European populations." PLoS One, vol. 7, no. 11, 2012, e48259.
[15] Lu, Y. et al. "Common genetic variants near the Brittle Cornea Syndrome locus ZNF469 influence the blinding disease risk factor central corneal thickness." PLoS Genet, vol. 6, no. 5, 2010, e1000947.
[16] Cheng, T. H. et al. "Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common susceptibility polymorphisms for colorectal and endometrial cancer near SH2B3 and TSHZ1." Sci Rep, vol. 5, 2015, 17565.
[17] Su, W. H. et al. "How genome-wide SNP-SNP interactions relate to nasopharyngeal carcinoma susceptibility." PLoS One, vol. 8, no. 12, 2013, e82200.
[18] Sim, X. et al. "Genetic loci for retinal arteriolar microcirculation." PLoS One, vol. 8, no. 6, 2013.
[19] Gao, X. "A genome-wide association study of central corneal thickness in Latinos." Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 54, no. 3, 2013, pp. 2029-2037.
[20] Skibola, C. F., et al. "Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for follicular lymphoma outside the HLA region." Am J Hum Genet, vol. 95, no. 4, 2014, pp. 462-71.
[21] Vitart, V. et al. "New loci associated with central cornea thickness include COL5A1, AKAP13 and AVGR8." Hum Mol Genet, vol. 19, no. 19, 2010, pp. 3804–3811.
[22] Ikram, M. K. et al. "Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo." PLoS Genet, vol. 6, no. 10, 2010, e1001184.
[23] McCoy, Thomas H., et al. "Efficient genome-wide association in biobanks using topic modeling identifies multiple novel disease loci." Molecular Medicine, vol. 23, 2017, pp. 285-294.