İyi Huylu Neoplazm
Yaygın olarak kanserli olmayan bir tümör olarak adlandırılan iyi huylu bir neoplazm, tipik olarak lokalize kalan, çevresindeki dokuları istila etmeyen veya vücudun uzak bölgelerine yayılmayan (metastaz yapmayan) anormal bir hücre büyümesidir. Kötü huylu neoplazmların (kanserlerin) aksine, iyi huylu büyümeler genellikle hayati tehlike taşımaz, ancak boyutları veya yerleşimleri semptomlara veya komplikasyonlara neden olabilir. İyi huylu neoplazmları anlamak, onların hücresel kökenlerini, genetik temellerini ve hasta bakımı ile halk sağlığına yönelik klinik sonuçlarını incelemeyi gerektirir.
Biyolojik Temel
İyi huylu neoplazmların gelişimi, hücrelerin aşırı bölündüğü ancak farklılaşma ve organize büyüme paternleri gibi normal hücrelerin birçok özelliğini koruduğu düzensiz hücresel proliferasyondan kaynaklanır. Genetik faktörler, bu oluşumların yatkınlığı ve oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, farklı organlardaki iyi huylu neoplazmlarla ilişkili çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlamıştır. Örneğin, beynin iyi huylu neoplazmlarında, LRP1B (rs7599907), FRMD3 (rs10121898), MC4R (rs8087522) ve ETS1 (rs76404385) ile bağlantılı olanlar dahil belirli genetik sinyaller tanımlanmıştır.[1] Bu beyin neoplazmları, başlıca melanokortin reseptör bağlanması ve anjiyogenezin düzenlenmesi ile ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, benign prostat hiperplazisi (BPH) üzerine yapılan çalışmalar, GATA3 yakınındaki bir genetik varyantı kalıtsal yatkınlık ve etiyolojide işaret etmiştir.[2] BPH üzerine yapılan ileri araştırmalar, östrojen reseptörü 2, SRD5A2, D vitamini reseptör geni FokI ve SPINK1 gibi genlerdeki polimorfizmleri potansiyel risk faktörleri olarak incelemiştir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genomdaki yaygın varyantları analiz ederek bu yatkınlık lokuslarının tanımlanmasında etkili olmuştur.[1]
Klinik Önemi
Benign neoplazmların klinik yönetimi; doğru tanıya, büyüme veya semptomatik değişiklikler açısından izleme ve gerektiğinde müdahaleye odaklanır. Genellikle yaşamı tehdit edici olmamakla birlikte, iyi huylu tümörler boyutları, çevre organlara uyguladıkları baskı veya hormon üretimi nedeniyle sorunlara yol açabilir. Benign neoplazmları malign neoplazmlardan ayırmak, tedavi stratejilerini ve prognozu belirlediği için patoloji ve klinik pratikte kritik bir yönüdür.[1] İntraduktal papiller müsinöz neoplazmlar (IPMN) gibi belirli benign durumlar için, maligniteye ilerleme potansiyelleri nedeniyle dikkatli izlem esastır.[4] Bu nedenle, benign neoplazmların genetik yapısını anlamak, risk değerlendirmesi, erken teşhis ve kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerinde yardımcı olur.
Sosyal Önem
Benign neoplazmlar, yüksek yaygınlıkları ve yaşam kalitesi üzerindeki potansiyel etkileri nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Benign prostat hiperplazisi gibi durumlar, yaşlanan erkek popülasyonunun büyük bir kısmını etkilemekte, tanı, semptom yönetimi ve tedavi için sağlık hizmeti kaynaklarını gerektirmektedir.[5] Benign neoplazmların genetik temellerine yönelik araştırmalar, insan hastalığının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmakta, tanı araçlarını geliştirmekte ve potansiyel olarak önleyici stratejilere veya daha az invaziv tedavilere yol açarak bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki yükü azaltmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Beynin iyi huylu neoplazmları için tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, bir dizi metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Çalışma, 195 iyi huylu neoplazm hastasından oluşan nispeten mütevazı bir örneklem büyüklüğünü içeriyordu; bu durum, mevcut tüm duyarlılık lokuslarını, özellikle de daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip olanları saptama konusundaki istatistiksel gücü sınırlayabilir.[1] Ayrıca, bazı analizlerde beyin neoplazmı ile ilişkili SNP'lerin seçiminde 10'dan daha küçük bir düşündürücü p-değeri eşiği kullanıldı.[6] ki bu, geleneksel genom çapında anlamlılık eşiği olan 5 × 10'dan daha az sıkıdır.[1], [4] Bu yaklaşım, potansiyel olarak daha fazla sinyal üretse de, yanıltıcı ilişkilendirmeler tespit etme riskini artırarak, bu bulguları doğrulamak ve sağlamlıklarını sağlamak için daha büyük kohortlarda bağımsız replikasyonun kritik ihtiyacının altını çizmektedir.[7]
Soy ve Fenotipik Heterojenite
Çalışmanın Han kökenli popülasyonlara odaklanması nedeniyle, bulguların genellenebilirliği konusunda önemli bir kısıtlama bulunmaktadır.[1] Tanımlanan yatkınlık lokusları, rs7599907, rs10121898, rs8087522 ve rs76404385 dahil olmak üzere, farklı genetik arka planlara sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir, çünkü allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları soylar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir.[7] Bu kısıtlama, sonuçların daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamakta ve benign neoplazmlar için genetik risk faktörlerini kapsamlı bir şekilde haritalandırmak amacıyla çeşitli popülasyon çalışmalarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Ek olarak, "beynin benign neoplazmları" geniş sınıflandırması, her biri potansiyel olarak farklı genetik mekanizmalar tarafından yönlendirilen heterojen bir durum grubunu kapsayabilir.[1] Bu fenotipik heterojenite, spesifik genetik sinyalleri seyreltebilir, bireysel benign neoplazm alt tipleri için kesin ilişkileri tanımlamayı zorlaştırabilir ve potansiyel olarak bunların genetik temellerine dair daha ayrıntılı bir anlayışı gizleyebilir.[8]
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Katkılar
Mevcut genetik ilişkilendirme çalışmaları, bilgilendirici olmakla birlikte, benign neoplazmların gelişiminde genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi genellikle tam olarak açıklamaz. Çevresel maruziyetler ve gen-çevre etkileşimleri, karmaşık hastalıkların bilinen katkıda bulunan faktörleridir ve birincil analizlerde bunların göz ardı edilmesi, genel etiyoloji ve risk hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir.[8] Bu ölçülmemiş karıştırıcı faktörler, hastalık riskini etkileyebilir veya genetik varyantların etkilerini değiştirebilir; bu durum, benign neoplazmlar için kapsamlı risk değerlendirmesinde önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Ayrıca, birkaç yatkınlık lokusunun tanımlanmasına rağmen, benign neoplazmların kalıtımının bir kısmı, küçük etkili yaygın varyantlar tarafından muhtemelen açıklanamamış kalmaktadır.[8] Bu "kayıp kalıtım", daha büyük etkili daha nadir varyantlara, karmaşık epistatik etkileşimlere veya standart GWAS metodolojileriyle yakalanamayan diğer genetik varyasyon biçimlerine atfedilebilir; bu durum, bu durumların genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için ileri yaklaşımlarla daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.[1]
Varyantlar
Benign neoplazmları etkileyen genetik manzara, genlerin ve düzenleyici elementlerinin karmaşık bir etkileşimini içerir. RALGPS1, ANGPTL2, KCNA5, LINC02443, AKIRIN2, Y_RNA ve GKN2 gibi genlerin içinde veya yakınındaki varyantlar, proliferasyon, inflamasyon ve doku homeostazı gibi temel hücresel süreçleri modüle ederek, malign olmayan oluşumların gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu genetik etkileri anlamak, benign tümör oluşumunun altında yatan mekanizmalar hakkında içgörü sağlar.
RALGPS1 geni (RAL guanine nucleotide dissociation stimulator 1), hücre proliferasyonu, farklılaşma ve vezikül trafiği gibi çeşitli hücresel süreçlerde rol alan küçük proteinler olan Ral GTPazları aktive ederek hücresel sinyalizasyonda rol oynar. Ral GTPaz yollarının disregülasyonu çeşitli kanserlerde ilişkilendirilmiştir, bu da RALGPS1 fonksiyonunu etkileyen varyantların anormal hücre büyümesini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, ANGPTL2 (Angiopoietin Like 2) inflamasyon, anjiyogenez ve metabolik homeostazın düzenlenmesi için kritik olan salgılanan bir proteini kodlar. Yüksek ANGPTL2 seviyeleri genellikle kronik inflamasyon ve doku yeniden modellenmesi ile ilişkilidir; bu süreçler, anormal hücre proliferasyonu ve vaskülarizasyona elverişli bir ortam yaratarak benign neoplazmların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Varyant rs538049645, RALGPS1 veya ANGPTL2'in ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece bu karmaşık hücresel yolları etkileyerek benign neoplastik durumların duyarlılığına veya gelişimine potansiyel olarak katkıda bulunabilir.[1], [9] KCNA5 geni, hücre zarı potansiyelini ve proliferasyon, migrasyon ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları düzenlemede ayrılmaz bir rol oynayan voltaj kapılı bir potasyum kanalı olan Kv1.5'i kodlar. Temelde kardiyak fonksiyondaki rolüyle bilinse de, Kv1.5 gibi potasyum kanallarının değişmiş ekspresyonu veya fonksiyonu, çeşitli kanser türlerinde gözlemlenmiştir; burada hücre döngüsü ilerlemesini ve hücre hacmi düzenlemesini etkileyebilirler, ki bunlar anormal doku büyümesi için temeldir. LINC02443, transkripsiyonel ve epigenetik kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu modüle ettiği bilinen bir düzenleyici RNA sınıfı olan uzun intergenik kodlamayan bir RNA'dır (lincRNA). Birçok lincRNA, onkogen veya tümör baskılayıcı olarak hareket ederek hücre büyümesini ve farklılaşmasını önemli ölçüde etkiler. Bu genlere yakın konumda bulunan rs184305217 varyantı, LINC02443'ün düzenleyici manzarasını veya KCNA5'ün ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak benign neoplazmların karakteristik hücresel disregülasyonuna katkıda bulunabilir.[1], [10]
AKIRIN2 (Akirin 2), doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarında ve inflamasyonda yer alan, NF-κB sinyal yolunda anahtar rol oynayan bir nükleer proteindir. Kronik inflamasyon, hücre proliferasyonunu, sağkalımını ve anjiyogenezi teşvik ederek, belirli benign neoplazmların gelişimi de dahil olmak üzere, tümör başlatma ve ilerlemesinde iyi bilinen bir faktördür. Y_RNA'lar, DNA replikasyonu, RNA kalite kontrolü ve stres yanıtlarında ortaya çıkan rollere sahip, ribonükleoprotein partiküllerinin bileşenleri olan küçük kodlamayan RNA'lardır. Y_RNA'ların disregülasyonu, çeşitli kanserlerle ilişkilendirilmiştir; burada gen ekspresyonunu ve hücresel stres yollarını etkileyerek hücre sağkalımını ve büyümesini etkileyebilirler. rs138973941 varyantının varlığı, AKIRIN2 veya Y_RNA'nın fonksiyonunu veya ekspresyonunu potansiyel olarak değiştirebilir, böylece inflamatuar süreçleri veya benign neoplastik büyümeye katkıda bulunan temel hücresel düzenleyici mekanizmaları modüle edebilir.[9], [10]
GKN2 (Gastrokine 2) geni, gastrik mukozada ağırlıklı olarak eksprese edilen, gastrointestinal astarın bütünlüğünü korumada ve epitelyal hücre proliferasyonu ile apoptozu düzenlemede kritik bir rol oynayan salgılanan bir proteini kodlar. Gastrokinler genellikle tümör baskılayıcı özellikleri ile tanınır ve GKN2 ekspresyonundaki bir azalma, gastrik kanserlerin ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir. Benign neoplazmlar bağlamında, GKN2'i etkileyen varyantlar koruyucu fonksiyonlarını bozabilir, kontrolsüz hücre büyümesine veya özellikle sindirim sistemi içinde benign poliplerin veya diğer oluşumların oluşumuna karşı artan bir duyarlılığa yol açabilir. Varyant rs75502905, GKN2 proteininin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel stabilitesini etkileyebilir, böylece homeostatik rolünü bozarak benign neoplastik durumların patogenezine potansiyel olarak katkıda bulunabilir.[1], [9]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs538049645 | RALGPS1, ANGPTL2 | benign neoplasm |
| rs184305217 | KCNA5 - LINC02443 | benign neoplasm nephrotic syndrome |
| rs138973941 | AKIRIN2 - Y_RNA | benign neoplasm |
| rs75502905 | GKN2 | benign neoplasm |
Tanım ve Temel Özellikler
Benign neoplazm, yavaş proliferasyon ve sınırlı bir büyüme paterni ile karakterize, hücrelerin anormal büyümesi olarak kesin bir şekilde tanımlanır; tipik olarak çevre dokuları invaze etmeden veya uzak bölgelere yayılmadan lokalize kalır.[1] Hızlı ve invaziv büyüme sergileyen malign neoplazmların aksine, benign tümörler biyolojik davranışları açısından genellikle non-agresiftir.[1] Malign olmayan doğalarına rağmen, bu büyümeler, özellikle beyin gibi hassas bölgelerde önemli klinik etkiler gösterebilir; burada normal doku fonksiyonunun sıkışması veya bozulması nedeniyle baş dönmesi, baş ağrısı, nöbet veya felç gibi semptomlara yol açabilirler.[1] Benign neoplazmlı hastalar için prognoz, malign karşılıkları olanlara kıyasla genellikle daha olumludur.[1]
Sınıflandırma ve İsimlendirme
Bu büyümelerle ilgili terminoloji, kanserli olmayan hücresel proliferasyonları tanımlamak için "benign neoplazm" terimini "benign tümör" ile birbirinin yerine kullanır.[1] Bu isimlendirme, onları agresif büyüme ve metastatik potansiyel ile karakterize edilen "malign neoplazmlardan" ayırır.[1] Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) gibi standartlaştırılmış nozolojik sistemler, beyin neoplazmları dahil olmak üzere çeşitli neoplazmların epidemiyolojisinin sistematik analizi için vazgeçilmezdir ve küresel kayıt sistemleri arasında tutarlı veri toplama ve karşılaştırma imkanı sağlar.[1] Histolojik sınıflandırma, genellikle Dünya Sağlık Örgütü (WHO) gibi kuruluşların kriterleriyle yönlendirilerek, bu büyümeleri hücresel morfolojileri ve doku mimarilerine göre daha da kategorize eder.[11] Benign prostat hiperplazisi (BPH) gibi özgün örnekler, prostat bezinin malign olmayan bir büyümesini temsil eden ve bu şemsiye altında sınıflandırılan yaygın bir durumu örneklendirir.[2]
Tanı ve Araştırma Kriterleri
Benign neoplazmlar için tanı kriterleri, temelde hücresel düzeyde yavaş proliferasyon hızını ve invaziv özelliklerin yokluğunu doğrulayan histolojik inceleme etrafında döner.[1] Araştırma ortamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içinde, spesifik genetik lokuslar kritik tanı ve ölçüm kriterleri olarak işlev görür. Örneğin, beynin benign neoplazmları, LRP1B (rs7599907), FRMD3 (rs10121898), MC4R (rs8087522) ve ETS1 (rs76404385) yakınındaki spesifik genetik varyantlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Bu ilişkilendirmelerin tanımlanması, genom çapında anlamlılık için tipik olarak 5 × 10−8'in altında veya düşündürücü anlamlılık için 1 × 10−5 olan p-değerleri gibi titiz istatistiksel eşiklere ve %97'den büyük çağrı oranları, 0,00001'den büyük Hardy–Weinberg dengesi p-değerleri ve %5'ten büyük minör allel frekansları dahil olmak üzere genotipleme verileri için sıkı kalite kontrol önlemlerine dayanır.[1]
Klinik Prezentasyon ve Semptomatoloji
Benign neoplazmlar, genellikle yavaş çoğalan hücrelerle karakterize olsa da, konumlarına ve boyutlarına bağlı olarak çeşitli belirti ve semptomlarla ortaya çıkabilir. Örneğin, beynin benign neoplazmları ile ilişkili spesifik genetik sinyaller arasında LRP1B yakınındaki rs7599907, FRMD3 yakınındaki rs10121898, MC4R yakınındaki rs8087522 ve ETS1 yakınındaki rs76404385 bulunmaktadır.[1] Bu tür birden fazla SNP'nin bir araya gelerek bir genotip skoru oluşturması, benign beyin neoplazmları geliştirme riski için daha yüksek bir gösterge olabilir.[1] Spesifik SNP'lerin ötesinde, kromozom 6p21.3'teki Human Leukocyte Antigen (HLA) bölgesi gibi daha geniş genetik bölgeler, neoplazm duyarlılığı için potansiyel belirleyiciler olarak gösterilmiştir; bu da moleküler mekanizmalarının daha fazla araştırılmasını gerektirmektedir.[11] Araştırmalar ayrıca, benign sindirim sistemi özellikleri ile ilişkili genlerin başlıca kronik inflamasyon ve immün yanıtla ilişkili yollarda zenginleştiğini göstermektedir.[12] Bu genetik temeller, benign neoplastik büyüme riskini etkilemede kalıtsal bileşeni ve çeşitli genlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileşimleri
Yaşam tarzı, beslenme ve belirli ajanlara maruz kalma dahil olmak üzere çevresel faktörler, neoplazm riski için önemli modülatörler olarak kabul edilmekte olup, genetik yatkınlıklarla olan etkileşimleri aktif bir araştırma alanıdır. Detaylı bireysel çevresel maruziyet verilerini toplamak genellikle zor olsa da, çalışmalar genel yatkınlığı anlamadaki önemlerini vurgulamaktadır.[11] Örneğin, Epstein-Barr virüsü (EBV) antikor titreleri gibi spesifik çevresel risk faktörleri, neoplazmın bazı formlarında göreceli önemlerini değerlendirmek için kritik öneme sahip olup, doğrudan bir çevresel tetikleyiciyi işaret etmektedir.[11] Dahası, genetik yapı ile çevresel maruziyetler arasındaki, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinen karşılıklı etkileşim, benign neoplazm etiyolojisini anlamak için kilit bir alandır. Kahve tüketimini içerenler gibi çapraz-fenotip eşlemeleri aracılığıyla tanımlanan bağlantılar, genetik yatkınlıkların çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girerek hastalık riskini etkileyebileceğine dair aday modeller sağlayabilir.[13] Bazı genetik çalışmalarda kapsamlı çevresel verilerin bulunmaması, genetik ilişkilendirmeleri tam olarak tespit etme ve bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini ele alma yeteneğini sınırlayabilir.[11]
Altta Yatan Hücresel Mekanizmalar
İyi huylu neoplazmların gelişimi, sıklıkla genetik ve çevresel faktörlerden etkilenen bir dizi altta yatan hücresel mekanizmayı içerir. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, iyi huylu sindirim sistemi özellikleriyle ilişkili genlerin ağırlıklı olarak kronik inflamasyon ve immün yanıtla ilişkili yollarda rol oynadığını ortaya koymuştur.[12] Bu durum, sürekli inflamatuar durumların veya düzensiz immün yanıtların, iyi huylu hücresel proliferasyona elverişli bir hücresel ortam yaratabileceğini düşündürmektedir.[12] Dahası, yaşa bağlı değişiklikler çalışmalarda örtük olarak dikkate alınmaktadır, zira yaş, neoplazm gelişimi üzerindeki potansiyel etkisini kontrol etmek amacıyla araştırma tasarımlarında sıklıkla bir eşleştirme faktörüdür.[1] Doğrudan bir nedensel mekanizma olmasa da, yaşlanma süreci hücresel hasarın ve genetik mutasyonların birikimine katkıda bulunarak, zamanla iyi huylu büyümelerin olasılığını potansiyel olarak artırabilir. Kök hücre pluripotensini düzenleyenler gibi belirli yollardaki iyi huylu ve kötü huylu hastalıklar arasındaki ortak genetik itici güçler, bu durumların ilerleyişi ve potansiyel önlenmesi hakkında da içgörüler sağlamaktadır.[12]
Benign Neoplazmların Biyolojik Arka Planı
Sıklıkla benign tümörler olarak adlandırılan benign neoplazmlar, genellikle lokalize kalan ve vücudun diğer bölgelerine yayılmayan anormal hücre büyüme formlarıdır. Malign tümörlerin aksine, genellikle yavaş proliferasyon ve daha iyi bir prognoz ile karakterizedirler; ancak yine de yerlerine ve boyutlarına bağlı olarak önemli sağlık sorunlarına neden olabilirler. Genetik yatkınlıklardan hücresel davranışlara ve doku düzeyindeki etkilere kadar temel biyolojik mekanizmaları anlamak, benign durumları malign durumlardan ayırt etmek ve etkili yönetim stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Genetik ve Epigenetik Temeller
İyi huylu neoplazmların gelişimi, hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkileyen belirli genetik mekanizmalara ve düzenleyici ağlara dayanmaktadır. Örneğin, LRP1B'deki rs7599907, FRMD3'teki rs10121898, MC4R'deki rs8087522_ ve ETS1'deki rs76404385_ gibi lokuslardaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi belirli genetik varyantlar, iyi huylu beyin neoplazmları ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[1] Bu genler sıklıkla hücresel düzenlemede kritik roller oynar; örneğin, LRP1B ve FRMD3 beyin tümörlerinde tümör baskılayıcı genler (TSG'ler) olarak tanınır ve FRMD3 özellikle iyi huylu beyin neoplazmlarında potansiyel bir TSG olarak belirtilmiştir.[1] Bireysel gen fonksiyonlarının ötesinde, daha geniş düzenleyici süreçler de yer almaktadır; örneğin, RBFOX1 gibi genler tarafından modüle edilen ve beyindeki tümör oluşumunu etkileyebilen RNA alternatif ekleme. DPP6, RBFOX1 ve LRP1B'nin hepsi bu kritik düzenleyici olayla bağlantılıdır.[1] Ek olarak, EDARADD immün yanıtların ve hücre sağkalımının anahtar bir düzenleyicisi olan NF-kappa-B yolunun aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Hücresel Çoğalma ve Anjiyogenez
Benign neoplazmların hücresel düzeydeki belirleyici bir özelliği, tipik olarak yavaş hücre çoğalma hızlarıdır. Bu, malign tümörlerde görülen hızlı ve kontrolsüz büyüme ile tezat oluşturur.[1] Bu tümörlerin büyümesi, büyüyen hücre kütlesine besin maddeleri sağlamak için elzem olan yeni kan damarlarının oluşumu, yani anjiyogenez gibi süreçlerden de etkilenir. Benign beyin tümörleriyle ilişkili genler, öncelikli olarak melanokortin reseptör bağlanması ve anjiyogenezin düzenlenmesi gibi işlevlerle bağlantılıdır.[1] Örneğin, MC4R hücresel metabolizmayı ve enerji dengesini etkileyebilen bir süreç olan melanokortin reseptör bağlanmasıyla doğrudan ilişkilidir; ETS1 ise anjiyogenezin düzenlenmesinde spesifik olarak rol oynar.[1] Hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü arasındaki denge, kontrollü bir vasküler beslenmenin gelişimiyle birlikte, benign büyümelerin sınırlı ve invaziv olmayan doğasına katkıda bulunur.
Moleküler Yollar ve Homeostatik Bozulmalar
Benign neoplazmlar, genellikle spesifik moleküler yollar ve anahtar biyomoleküllerin dahil olduğu normal homeostatik mekanizmalardaki bozulmalardan kaynaklanır. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, benign sindirim sistemi özellikleriyle ilişkili genlerin ağırlıklı olarak kronik enflamasyon ve immün yanıtla ilişkili yollarda zenginleştiğini göstermiştir.[12] Bu durum, kalıcı enflamatuar durumların veya düzensiz immün sürveyansın benign hücresel aşırı büyümeye elverişli bir ortam yaratabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, endoplazmik retikulumdaki protein olgunlaşması gibi hücresel mekanizmanın düzgün işleyişi hayati öneme sahiptir; LMF1 gibi genler bu süreçte rol oynamaktadır.[1] Malign dönüşümlerde sıklıkla rol oynayan güçlü onkogenik sinyal yollarından (örn. TGF-beta ve Hippo yolları) farklı olmakla birlikte, benign neoplazmlardaki moleküler değişiklikler yine de hücresel fonksiyonları etkileyebilir ve potansiyel olarak pro-onkogenik bir ortama katkıda bulunabilir, böylece kanserin ilerlemesi ve metastazı hakkında bilgiler sağlayabilir.[12]
Doku Düzeyinde Etki ve Hastalık Progresyonu
Benign (iyi huylu) olsalar da, bu neoplazmlar boyutlarına ve konumlarına bağlı olarak yine de önemli doku ve organ düzeyinde etkilere neden olabilirler. Örneğin, iyi huylu beyin tümörleri, yavaş çoğalan hücrelerden oluşmalarına rağmen, malign (kötü huylu) beyin tümörlerine benzer şekilde kraniyal nöropati, beyin hasarı, baş dönmesi, baş ağrısı, nöbet ve hatta felç gibi semptomlara yol açabilirler.[1] Ancak, kritik bir ayrım, prognozlarında yatmaktadır; ki bu prognoz iyi huylu durumlar için genellikle daha olumludur.[1] Araştırmalar, bazı genlerin hem benign hem de malign hastalıkları birlikte yönlendirebileceğini, hastalık gelişimi ve progresyonunu etkileyen ortak biyolojik mekanizmaların varlığını öne sürdüğünü göstermektedir.[12] Bu ortak genetik sürücüleri ve farklı durumlar arasındaki rollerini anlamak, benign bir durumdan maligniteye geçişi etkileyebilecek anahtar faktörleri belirleyerek, hastalık önleme ve klinik tedavi için yeni yollar sunabilir.[12]
Enflamatuvar ve İmmün Sinyal Ağları
Benign neoplazmlar, özellikle sindirim sistemini etkileyenler, düzensiz enflamatuvar ve immün yanıtlarla güçlü ilişkiler sergilemektedir. Benign sindirim sistemi özellikleriyle ilişkili genler, interferon-gammaya hücresel yanıt da dahil olmak üzere kronik inflamasyonla ilişkili sinyal yollarında anlamlı ölçüde zenginleşmiştir (.[12] ). Bu durum, gen ekspresyonunu modüle eden reseptör aktivasyonunu ve ardından gelen hücre içi sinyal kaskadlarını içerir ve kalıcı bir enflamatuvar duruma katkıda bulunur. Ayrıca, fonksiyonel analiz MHC sınıf II reseptör aktivitesi ve peptit antijen bağlanması gibi moleküler fonksiyonlarda zenginleşmeyi ortaya koymaktadır; bu da lokal mikroçevrede adaptif immün yanıtlar için aktif bir rol olduğunu göstermektedir (.[12] ).
Bu immünite ile ilişkili sinyal yolları, IgA üretimi ve antijen işleme ve sunumu için bağırsak immün ağına kadar uzanır ve benign lezyonlarda immün sistem ile hücresel regülasyon arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır (.[12] ). Bu genlerle ilişkili hücresel bileşenler, endoplazmik retikulum zarının integral bileşeni gibi, genellikle bağırsak inflamasyonunda rol oynamaktadır; bu da hücresel stres ve protein işleme anormalliklerinin benign sindirim sistemi bozukluklarında gözlenen patojenik etkileşimlere katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir (.[12] ). Bu tür sürekli enflamatuvar sinyalizasyon, hücresel değişikliklere elverişli bir ortam yaratabilir, doku homeostazını etkileyebilir ve potansiyel olarak ilerlemeye yol açabilir.
Hücresel Süreçlerin ve Anjiyogenezin Genetik Düzenlenmesi
Benign neoplazmlarla ilişkili spesifik genetik lokuslar tanımlanmıştır ve bu durum, hücre davranışını yöneten kritik düzenleyici mekanizmaları vurgulamaktadır. Benign beyin neoplazmları için tanımlanan sinyaller arasında LRP1B yakınındaki rs7599907, FRMD3 yakınındaki rs10121898, MC4R yakınındaki rs8087522 ve ETS1 yakınındaki rs76404385 bulunmaktadır (.[1] ). LRP1B, DPP6 ve RBFOX1 ile birlikte, protein fonksiyonunu ve hücresel kaderi değiştirebilen kritik bir transkripsiyon sonrası kontrol mekanizması olan RNA alternatif splayslama olay düzenlemesinde rol oynar (.[1] ). RBFOX1, alternatif splayslamadaki rolü aracılığıyla tümörigenezisi spesifik olarak modüle eder ve bu da onun neoplastik gelişimdeki daha geniş önemini göstermektedir (.[14] ).
Splayslamanın ötesinde, başka düzenleyici mekanizmalar da söz konusudur. MC4R, melanokortin reseptör bağlanması ile ilişkilidir ve hücresel büyüme veya metabolizmayı etkileyebilecek sinyal yollarında bir rol oynadığını düşündürmektedir (.[1] ). ETS1, anjiyogenezin, yani yeni kan damarlarının oluşumunun düzenlenmesinde rol oynar; bu da benign bağlamlarda bile tümör büyümesi ve sürdürülmesi için esastır (.[1] ). Ek olarak, LMF1 endoplazmik retikulumdaki spesifik proteinlerin olgunlaşmasına katkıda bulunarak protein kalite kontrolünü etkilerken, EDARADD ise inflamasyon, immünite ve hücre sağkalımını düzenleyen önemli bir transkripsiyon faktörü olan NF-kappa-B aktivasyonu ile bağlantılıdır ve benign neoplazmların karmaşık düzenleyici yapısını daha da gözler önüne sermektedir (.[1] ). Benign beyin neoplazmlarında tanımlanan FRMD3 geni, başka bağlamlarda da potansiyel bir tümör süpresörü olarak belirtilmiştir ve hücresel kontrolün sürdürülmesindeki potansiyel rolünü vurgulamaktadır (.[15] ).
Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazı
Metabolik yollar, özellikle lipid homeostazı ile ilgili olanlar, benign neoplazmların altında yatan mekanizmalarda da rol oynamaktadır. Örneğin, ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki genetik varyantlar, GERD, gastrit ve duodenit dahil olmak üzere birçok sindirim sistemi bozukluğu ile ilişkilidir (.[12] ). Bu genler, kolesterol salgılanmasında kritik bir rol oynar ve içlerindeki mutasyonlar sterol birikimine katkıda bulunabilir (.[12] ). Bu tür metabolik disregülasyon, hücresel membran bileşimini, sinyal veren lipid ara ürünlerini ve genel enerji metabolizmasını değiştirebilir, bu da potansiyel olarak hücre proliferasyonunu ve sağkalımını etkileyebilir.
Bu yollar aracılığıyla metabolik akışın kontrolü, hücresel sağlığı sürdürmek için esastır. Örneğin, safra salgısındaki değişiklikler, kanserle ilişkili olmayan genlerde ilgili KEGG yolları olarak tanımlanmıştır; bu da, normal sindirim metabolik süreçlerindeki bozuklukların benign sindirim sistemi rahatsızlıklarının etiyolojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir (.[12] ). Bu metabolik değişimler, bozulduğunda benign neoplastik özelliklerin gelişimine ve kalıcılığına katkıda bulunabilecek hücresel işlevin temel bir yönünü temsil eder.
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Hastalık Progresyonu
Benign neoplazmlar, malign (kötü huylu) durumlarla ortak genetik varyantlar ve biyolojik mekanizmalar sergileyerek genellikle bir hastalık sürekliliği içinde yer alır. Araştırmalar, kök hücre pluripotensini düzenleyen ve kanser hücrelerinde proliferasyon, invazyon ve migrasyonu etkilediği bilinen, özellikle TGF-beta ve Hippo gibi kritik sinyal yolaklarında zenginleşmiş olan kanserle ilişkili genlerin, aynı zamanda benign bozuklukları da etkileyebileceğini göstermektedir (.[12] ). Bu durum, benign lezyonların "prekanseröz lezyonlar"ı temsil edebileceğini veya ortak ya da etkileşimli yolaklar aracılığıyla "pro-onkojenik bir ortama" katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir (.[12] ).
Yolak çapraz konuşması kavramı burada çok önemlidir, çünkü farklı sinyal ağları arasındaki karmaşık etkileşimler, hastalık progresyonunu etkileyen ortaya çıkan özelliklere yol açabilir. Örneğin, tipik olarak kanserle ilişkili olan TGF-beta ailesi ve Hippo sinyal yolakları arasındaki yerleşik çapraz konuşma modları, benign lezyonların gelişiminde veya stabilitesinde de rol oynayabilir (.[12] ). Ayrıca, kanserli olmayan sindirim bozukluklarından çeşitli kanserlere (örneğin Barrett Özofagusu'ndan özofagus kanserine veya irritabl bağırsak sendromu ve kronik pankreatitten kolorektal kansere) potansiyel nedensel ilişkilerin kanıtı, benign durumların daha ciddi hastalık durumları için öncü veya risk faktörü olarak hareket edebileceği bir sistem düzeyinde entegrasyonun altını çizmektedir (.[12] ). Bu ortak sürücüleri ve ağ etkileşimlerini belirlemek, hastalık önleme ve potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sağlar.
Genetik Risk Değerlendirmesi ve Erken Tanımlama
Genetik yatkınlık, benign neoplazmlar için daha yüksek risk altında olan bireylerin belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli popülasyonlarda beynin benign neoplazmları ile ilişkili olan _LRP1B_ (rs7599907), _FRMD3_ (rs10121898), _MC4R_ (rs8087522) ve _ETS1_ (rs76404385) gibi spesifik genetik lokusları tanımlamıştır.[1] Bu bulgular, erken tanımlama stratejilerine bilgi sağlayabilecek genetik risk profillerinin geliştirilmesine olanak tanıyarak tanısal fayda sağlamaktadır.
İstenmeyen allellerin sayısını toplayan genotip skorları oluşturularak, bireyler benign neoplazmlara yönelik genetik yatkınlıklarına göre risk-stratifiye edilebilir.[1] Bu yaklaşım, yüksek riskli olarak tanımlanan bireyler için hedefe yönelik tarama veya izleme stratejilerini mümkün kılarak, potansiyel olarak daha erken teşhis ve müdahaleye yol açarak kişiselleştirilmiş tıbbı kolaylaştırmaktadır. Riski değerlendirmek için genetik bilginin kullanımı, diğer kanser bağlamlarında da araştırılmış, risk altındaki popülasyonları belirlemedeki daha geniş uygulamasını desteklemiştir.[16]
Prognostik Göstergeler ve Hastalık İzlemi
Benign olmalarına rağmen, bu neoplazmlar malign karşılıklarından farklı belirgin prognostik sonuçlar barındırırlar.[1] LRP1B ve FRMD3 gibi genlerin rolü gibi genetik yapının anlaşılması, hastalık ilerlemesini ve uzun vadeli sonuçları öngörmede değerli bilgiler sunabilir.[1] LRP1B delesyonunun glioblastom ve medulloblastom gibi malign beyin neoplazmlarının prognozunu etkilediği bilinirken, FRMD3'ün benign beyin neoplazmlarında bir tümör baskılayıcı gen olarak işlev gördüğü ve Han popülasyonu gibi popülasyonlarda klinik seyirlerini potansiyel olarak etkileyebileceği öne sürülmektedir.[1] İzlem stratejileri, bu genetik belirteçlerin dahil edilmesiyle geliştirilebilir; özellikle benign beyin tümörleriyle ilişkili bazı genlerin melanokortin reseptör bağlanması ve anjiyogenez regülasyonu gibi süreçlerle bağlantılı olması nedeniyle.[1] Bu moleküler anlayış, sürveyans protokollerine rehberlik ederek klinisyenlerin, bir bireyin spesifik genetik profiline ve benign neoplazmının beklenen biyolojik davranışına göre takibi kişiselleştirmesine olanak tanır. Bu tür genomik içgörüler, yalnızca histolojik sınıflandırmanın ötesine geçerek moleküler prognoz belirlemeyi de dahil etmek suretiyle hasta bakımının hassasiyetini artırır.
Çakışan Klinik Tablolar ve Moleküler Mekanizmalar
Hem benign hem de malign beyin tümörlerinin baş dönmesi, baş ağrısı, nöbet ve hatta felç gibi benzer zayıflatıcı semptomlarla ortaya çıkabilmesi gözlemi, kritik bir klinik zorluk teşkil etmektedir.[1] Bu çakışan fenotip, genetik bilgilerin bu durumları etkili bir şekilde ayırt etmek ve yönetmek için görüntüleme ve biyopsiyi tamamlayabileceği güçlü tanı araçlarına olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Dahası, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, benign neoplazm gelişimini yönlendiren altta yatan moleküler mekanizmalara bir pencere açmaktadır. Örneğin, benign beyin tümörleriyle ilişkili genler, melanokortin reseptör bağlanması ve anjiyogenezin düzenlenmesinde rol oynamaktadır.[1] Hastalık duyarlılığını anlamak için çok önemli olan bu gen fonksiyonlarını ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerini araştırmak,[11] benign neoplazmların başlangıcı ve ilerlemesinde yer alan biyolojik yollar hakkında daha derin bir anlayışa yol açabilir. Bu mekanistik anlayış, geleneksel olarak daha az agresif kabul edilen durumlar için bile yeni terapötik hedefler veya önleyici stratejiler tanımlamak için hayati öneme sahiptir.
Benign Neoplazm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak benign neoplazmın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde benign tümörler kanser gibi kalıtsal mıdır?
Evet, bazı kanserler gibi, benign neoplazmlar da ailelerde görülen genetik bir bileşene sahip olabilir. Örneğin, benign prostat hiperplazisi (BPH) gibi durumlar, GATA3 gibi genlerin yakınındaki belirli genetik varyantların rol oynamasıyla kalıtsal yatkınlık gösterir. Bu, aile üyelerinde varsa, sizin riskinizin daha yüksek olabileceği anlamına gelir.
2. Etnik kökenim iyi huylu oluşum riskimi etkiler mi?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, iyi huylu neoplazmlar için genetik risk faktörlerinin farklı soylara göre önemli ölçüde farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Örneğin, beyin neoplazmları üzerine yapılan çalışmalar öncelikli olarak Han soyuna odaklanmıştır; bu da tanımlanan genetik sinyallerin diğer popülasyonlar için aynı şekilde geçerli olmayabileceği anlamına gelir.
3. Günlük alışkanlıklarım iyi huylu büyümelerin oluşmasını önleyebilir mi?
Genetik, yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, yaşam tarzı ve çevresel faktörler de iyi huylu neoplazmlar da dahil olmak üzere birçok kompleks hastalığa katkıda bulunan etkenler olarak kabul edilmektedir. Mevcut araştırmalar, iyi huylu büyümeler için bu etkileşimleri tam olarak detaylandırmasa da, sağlıklı alışkanlıkları sürdürmek genel sağlığınızı destekleyebilir ve riskinizi etkileyebilir.
4. İyi huylu büyümem neden yakından izlenmeye ihtiyaç duyabilir?
İntraduktal papiller müsinöz neoplazmlar (IPMN) gibi bazı iyi huylu büyümelerin zamanla maligniteye doğru ilerleme potansiyeli olduğu bilinmektedir. Doktorunuz, herhangi bir değişikliği erken yakalamak için bunları dikkatle izler; bu da mümkün olan en iyi yönetim ve sonucu sağlamaya yardımcı olur.
5. İyi huylu büyümem sorunlara neden oluyor; bunun nedeni nedir?
İyi huylu büyümeler kanserli olmasalar da, yine de semptomlara ve komplikasyonlara neden olabilirler. Bu durum genellikle, yakındaki organlara veya dokulara baskı yapabilen boyutları nedeniyle ortaya çıkar. Bazı durumlarda, vücudunuzu etkileyen hormonlar da üretebilirler.
6. Benign neoplazmımı anlamak için bir DNA testi faydalı mı?
Bir DNA testi, genetik yatkınlığınız ve benign neoplazmınızda rol oynayan spesifik genetik faktörler hakkında bilgi sağlayabilir. Bu yatkınlık lokuslarının belirlenmesi, risk değerlendirmesine yardımcı olabilir, potansiyel olarak erken teşhis stratejilerine rehberlik edebilir ve hatta bazen kişiselleştirilmiş yönetim planlarına bilgi sağlayabilir.
7. Ben neden bu iyi huylu büyümeyi geliştirdim de arkadaşım geliştirmedi?
Bireysel genetik yapınız, iyi huylu büyümelere olan yatkınlığınızı önemli ölçüde etkiler. Benzer yaşam tarzlarına sahip olsalar bile, belirli genetik varyantlardaki farklılıklar, bazı insanların bu büyümeleri geliştirmeye diğerlerinden daha yatkın olduğu anlamına gelebilir. Bu durum, bir kişinin benign neoplazm geliştirebilirken bir arkadaşının geliştirmemesinin nedenini açıklar.
8. Beyin neoplazmım, vücudumun hormon kullanım şekliyle ilişkili olabilir mi?
Evet, araştırmalar bazı benign beyin neoplazmlarının melanokortin reseptör bağlanmasını içeren süreçlerle ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu reseptörler, hormon düzenlemesi de dahil olmak üzere çeşitli vücut fonksiyonlarında ve ayrıca tümör gelişiminde önemli faktörler olan yeni kan damarlarının oluşumunun düzenlenmesinde rol oynar.
9. BPH gibi benign durumlar neden yaşlı erkekleri bu kadar etkiler?
Benign prostat hiperplazisi (BPH) gerçekten de yaşlanan erkeklerde oldukça yaygındır. Belirli genetik varyantlar bir bireyin kalıtsal yatkınlığına katkıda bulunsa da, genel prevalans yaşla birlikte artmaktadır; bu da yaşa bağlı biyolojik değişikliklerin, durumun gelişimine yol açmak için bu genetik yatkınlıklarla etkileşime girdiğini düşündürmektedir.
10. Ailemin iyi huylu büyümeler için genetik riskinin üstesinden gelebilir miyim?
Kalıtsal genetik riskinizi değiştiremezseniz de, bu yatkınlıkları anlamak önemlidir. Araştırmalar, çevresel faktörlerin ve bunların genlerinizle nasıl etkileşime girdiğinin karmaşık hastalıklarda da rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Sağlıklı bir yaşam tarzına odaklanmak, aile öyküsü olsa bile genel riski yönetmeye yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Lin, J. C. "Genome-Wide Association Study Identifies Multiple Susceptibility Loci for Malignant Neoplasms of the Brain in Taiwan." J Pers Med, vol. 12, no. 7, 2022, p. 1161.
[2] Na, R et al. "A genetic variant near GATA3 implicated in inherited susceptibility and etiology of benign prostatic hyperplasia (BPH) and lower urinary tract symptoms (LUTS)." Prostate, vol. 77, no. 11, 2017.
[3] Kim, S. K., et al. "Association between polymorphisms of estrogen receptor 2 and benign prostatic hyperplasia." Experimental and therapeutic medicine, vol. 10, no. 5, 2015, pp. 1990–1994.
[4] Gentiluomo, M., et al. "A genome-wide association study identifies eight loci associated with intraductal papillary mucinous neoplasm progression toward malignancy." Cancer, 2023.
[5] Hellwege, J. N., et al. "Heritability and genome-wide association study of benign prostatic hyperplasia (BPH) in the eMERGE network." Sci Rep, vol. 9, no. 1, 2019, p. 6115.
[6] Choubey, V. K., et al. "SRD5A2 gene polymorphisms and the risk of benign prostatic hyperplasia but not prostate cancer." Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, vol. 16, no. 3, 2015, pp. 1033–1036.
[7] Lesseur, C. et al. "Genome-wide association meta-analysis identifies pleiotropic risk loci for aerodigestive squamous cell cancers." PLoS Genet, vol. 17, no. 3, 2021, e1009381.
[8] De Vivo, I. et al. "Genome-wide association study of endometrial cancer in E2C2." Hum Genet, vol. 133, no. 2, 2014, pp. 211-224.
[9] Gudmundsson, J et al. "Genome-wide associations for benign prostatic hyperplasia reveal a genetic correlation with serum levels of PSA." Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018.
[10] Gentiluomo, M., et al. "A genome-wide association study identifies eight loci associated with intraductal papillary mucinous neoplasm progression toward malignancy." Cancer, PMID: 39639588.
[11] Tse, K. P. et al. "Genome-wide association study reveals multiple nasopharyngeal carcinoma-associated loci within the HLA region at chromosome 6p21.3." Am J Hum Genet, vol. 85, no. 2, 2009, pp. 194-203.
[12] Jiang, Y. et al. "A cross-disorder study to identify causal relationships, shared genetic variants, and genes across 21 digestive disorders." iScience, vol. 26, no. 12, 2023, p. 108398.
[13] Choe, E. K. et al. "Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits." Sci Rep, vol. 12, no. 1, 2022, p. 2004.
[14] Shen, S., et al. "Rbfox1 regulates the permeability of the blood-tumor barrier via the linc00673/maff pathway." Molecular Therapy - Oncolytics, vol. 17, 2020, pp. 138–152.
[15] Haase, D., et al. "Frmd3, a novel putative tumour suppressor in nsclc." Oncogene, vol. 26, 2007, pp. 4464–4468.
[16] Garcia-Etxebarria, K., et al. "Performance of the Use of Genetic Information to Assess the Risk of Colorectal Cancer in the Basque Population." Cancers (Basel), vol. 14, no. 17, 2022, p. 4193.