Davranışsal Disinhibisyon
Davranışsal disinhibisyon, uygunsuz düşünceleri, eylemleri veya dürtüleri düzenleme veya bastırma kapasitesinin azalmasını ifade eder; bu da genellikle bağlam dışı veya sosyal olarak kabul edilemez davranışlara yol açar. Dürtüsellik, zayıf muhakeme ve sosyal normlara veya kurallara uymakta zorluk olarak kendini gösterir.
Biyolojik Temel
Bu fenomenin temelinde, yönetici işlevlerden sorumlu beyin bölgelerinin, özellikle de prefrontal korteksin işlev bozukluğu yatmaktadır. Prefrontal korteks, planlama, karar verme, çalışma belleği ve dürtü kontrolünde kritik bir rol oynar. Dopamin ve serotonin gibi nörotransmiter sistemleri, bu karmaşık sinir devrelerini modüle ederek, bir bireyin yanıtları engelleme yeteneğini etkiler. Genetik faktörlerin, bu sinir yollarının yapı ve işlevindeki değişkenliğe katkıda bulunarak, bir bireyin dizinhibe davranışlara yatkınlığını etkilediği anlaşılmaktadır.
Klinik Önemi
Davranışsal disinhibisyon, bir dizi nörolojik ve psikiyatrik durumun belirgin bir özelliğidir. Dürtüselliğin temel bir semptom olduğu Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) olan bireylerde sıkça gözlenir. Aynı zamanda, frontal beyin loblarındaki hasarın sosyal inhibisyonun ilerleyici kaybına yol açtığı Frontotemporal Demans (FTD) gibi bazı nörodejeneratif hastalıkların da belirleyici bir özelliğidir. Ayrıca, bozulmuş dürtü kontrolünün bağımlılık yapıcı davranışlara katkıda bulunduğu madde kullanım bozukluklarında ve travmatik beyin hasarı sonrası dönemde disinhibisyon önemli bir rol oynar. Varlığı, bir bireyin günlük işlevselliğini, kişilerarası ilişkilerini ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler.
Sosyal Önem
Davranışsal dizinhibisyonun sonuçları, bireyin ötesine uzanarak sosyal ve hukuki alanları etkiler. Bu durum, istihdamı sürdürmede zorluklara, sağlıklı ilişkiler kurma ve sürdürmede güçlüklere ve bazı durumlarda, suç teşkil eden veya sosyal açıdan yıkıcı davranışlara katılım göstermeye yol açabilir. Davranışsal dizinhibisyonun temel mekanizmalarını anlamak, bireyler ve toplum üzerindeki olumsuz etkilerini azaltmak için etkili tanı araçları, hedefe yönelik terapötik müdahaleler ve destekleyici stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir. Genetik ve nörobiyolojik temellerine yönelik araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ilerletmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Genetik çalışmalar, özellikle davranışsal dizinhibisyon gibi karmaşık özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla önemli metodolojik ve istatistiksel engellerle karşılaşır. Yaygın bir sınırlama, kohortların orta düzeyde örneklem büyüklüğüdür; bu durum, ılımlı etkilere sahip genetik varyantları saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve böylece yanlış negatif bulgu riskini artırır.[1] Ayrıca, GWAS'ta gerçekleştirilen geniş sayıda istatistiksel test, Bonferroni düzeltmesi gibi katı anlamlılık eşiklerini zorunlu kılar; bu da birçok gerçek ilişkilendirmenin genom çapında anlamlılığa ulaşmasını zorlaştırır. Bu tür ilişkilendirmeler daha sonra hipotez üreten olarak kabul edilir ve bağımsız replikasyon gerektirir; bu süreç, ilk raporlardaki yanlış pozitifler, çalışma kohortları arasındaki farklılıklar veya replikasyon çabalarındaki yetersiz güç nedeniyle sıklıkla başarısız olur.[1] Analitik yöntemlerin seçimi de sonuçları etkileyebilir, zira farklı yaklaşımlar çakışmayan en üst düzey SNP ilişkilendirmeleri verebilir ve bu da genetik etkilerin genel yorumunu karmaşıklaştırır.[2] Dahası, yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapan çalışmalar, davranışsal dizinhibisyonda farklı roller oynayabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riski taşır.[3]
Eksik Genomik Kapsam ve Fenotipik Karakterizasyon
Genetik araştırmanın kapsamlılığı, sıklıkla kullanılan genotipleme platformları tarafından kısıtlanmaktadır. Mevcut GWAS dizileri, Affymetrix 100K GeneChip gibi, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) yalnızca bir alt kümesini analiz etmekte ve bu da eksik genomik kapsama yol açmaktadır.[3] Bu kısıtlama, genotiplenmiş SNP'lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan potansiyel olarak önemli genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçabileceği ve verilerin belirli aday genlerin kapsamlı incelenmesi için yetersiz kalabileceği anlamına gelmektedir.[3] Genotiplemenin ötesinde, davranışsal disinhibisyon gibi karmaşık fenotiplerin doğru karakterizasyonu kendine özgü zorluklar sunmaktadır. Birçok biyolojik veya davranışsal özellik normal dağılım göstermez ve bu durum, istatistiksel modellerin varsayımlarını karşılamak için çeşitli istatistiksel dönüşümleri (örn. logaritmik, Box-Cox veya probit dönüşümleri) gerektirir.[4] Bu tür dönüşümlere dayanmak, titizlikle uygulanmadığı ve sağlamlık açısından doğrulanmadığı takdirde karmaşıklık ve yanlış yorumlama potansiyeli yaratabilir.
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Varyasyon
Davranışsal dizinhibisyon üzerine yapılan genetik çalışmaların bulguları, çalışma popülasyonlarının spesifik özellikleri nedeniyle sınırlı genellenebilirliğe sahip olabilir. Birçok kohort, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli beyaz bireyler gibi belirli bir kökenden gelen bireylerden oluşmaktadır; bu durum, bulguların diğer ırksal veya etnik gruplara uygulanabilirliğini kısıtlar.[1] Popülasyon tabakalaşması, alt gruplar arasındaki allel frekansı farklılıklarının fenotipik farklılıklarla ilişkili olduğu durumlarda, genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi çabalar bu etkileri azaltmak için kullanılsa bile, ilişkilendirme analizlerini de karıştırabilir.[5] Ayrıca, DNA toplama zamanlaması, özellikle yaşlı kohortlarda, incelenen popülasyonun genetik manzarasını potansiyel olarak çarpıtarak sağkalım yanlılığına yol açabilir.[1] Davranışsal dizinhibisyon gibi karmaşık özellikler için heritabilite kanıtlarına rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları genellikle beklenen genetik varyasyonun sadece küçük bir kısmını tanımlar; bu durum "kayıp heritabilite" olarak bilinen bir fenomendir.[2] Bu durum, genetik etkinin önemli bir kısmının, nadir varyantlar, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya kapsamlı bir şekilde modellenmesi zor olan çevresel ve gen-çevre karıştırıcı faktörleri gibi, mevcut metodolojilerle tam olarak yakalanamayan faktörlerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, davranışsal dizinhibisyonun altında yatan genetik mimariyi tam olarak aydınlatmada önemli bilgi boşlukları devam etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, davranışsal dizinhibisyon gibi karmaşık özellikler de dahil olmak üzere, beyin fonksiyonu ve davranışta bireysel farklılıkların şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Dürtüsel eylemler, öz-düzenlemede zorluk ve risk almaya yönelik bir eğilim ile karakterize edilen bu özellik, nöronal sinyalleşme, gelişim ve enflamatuar süreçlerde yer alan genlerdeki varyantlardan etkilenebilir. Çeşitli insan özellikleriyle genetik ilişkilendirmeleri araştıran çalışmalar, genellikle biyolojik yollar üzerinde ince ancak anlamlı etkilere sahip varyantlar barındıran genom bölgelerini ortaya çıkarır.[1] Nöronal iletişim ve beyin gelişimi için kritik olan genlerdeki varyantlar, GNAL'daki *rs192900903*, CACNA1I'daki *rs199694726*, TRIM67'deki *rs190115083* ve DNAH9'daki *rs143145132* gibi, davranışsal dizinhibisyonun nöral temellerine katkıda bulunabilir. GNAL, ödül işleme ve dürtü kontrolü ile yakından bağlantılı olan dopamin içerenler de dahil olmak üzere, çeşitli nörotransmiter sistemlerinde sinyal iletimi için temel olan bir G-protein alfa alt birimini kodlar. *rs192900903* gibi varyantlar nedeniyle GNAL aktivitesindeki değişiklikler, bu yolların hassasiyetini etkileyerek potansiyel olarak düzensiz yanıtlara ve dürtüsel davranışlara yol açabilir. Benzer şekilde, CACNA1I, nöronal uyarılabilirlik ve nörotransmiterlerin salınımı için hayati öneme sahip voltaj kapılı kalsiyum kanallarının bir alt birimini oluşturmaktan sorumludur; bu gendeki *rs199694726* gibi varyasyonlar, sinaptik plastisiteyi ve nöral devre fonksiyonunu modüle ederek yürütücü işlevleri ve inhibitör kontrolü etkileyebilir. TRIM67, nöronal gelişimdeki rolüyle, özellikle akson rehberliği ve beyin mimarisinde bilinirken; DNAH9 ise nöronal sinyalleşme dahil çeşitli hücresel süreçlerde yer alan siliyanın yapısına ve işlevine katkıda bulunur. Bu genlerdeki bozukluklar, beyin bağlantılarında ve fonksiyonunda ince değişikliklere yol açarak, potansiyel olarak öz-düzenleme kapasitesini etkileyebilir ve dizinhibe davranışlara karşı duyarlılığı artırabilir.[6]
Bağışıklık sistemi ve enflamatuar yollar, beyin fonksiyonuyla da önemli ölçüde etkileşime girerek ruh halini, bilişi ve davranışı etkiler. *rs73060592* ile ilişkili psödogen CRPPA, sistemik enflamasyonun iyi bilinen bir belirteci olan CRP (C-reaktif protein) ile ilişkilidir. CRPPA'nın kendisi kodlayıcı olmasa da, diğer genler üzerindeki yakınlığı veya düzenleyici etkisi, ya da CRP tarafından modüle edilen daha geniş enflamatuar yanıtla ilişkisi, beyin sağlığını ve davranışsal düzenlemeyi dolaylı olarak etkileyebilir. C-reaktif protein gibi belirteçlerle gösterildiği gibi yüksek veya düzensiz enflamasyon, genellikle davranışsal dizinhibisyon yönlerini içeren çeşitli nöropsikiyatrik durumlar ve bilişsel bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.[1] *rs185571697* ile ilişkili bir başka gen olan UNC93B7, patojenleri algılayan ve enflamatuar kaskatları başlatan Toll benzeri reseptörlerin trafiğini düzenleyerek bağışıklık yanıtlarında rol oynar. UNC93B7'deki varyantlar, bağışıklık sinyalleşmesini değiştirerek, kronik düşük dereceli enflamasyona veya dürtü kontrolünde yer alan nöral devreleri etkileyen değişmiş bağışıklık-beyin etkileşimlerine yol açabilir. Ek olarak, *rs200444745* varyantına yakın LANCL2, sinyal iletimi ve bağışıklık düzenlemesinde yer alarak, bağışıklık sistemi modülasyonu ile davranışsal özellikler arasındaki potansiyel bağlantıyı daha da vurgulamaktadır.[3]
LINC01250 (*rs117037106*) ve LINC02450 (*rs190713732*) gibi uzun intergenik kodlama yapmayan RNA'lar (lncRNA'lar), beyin gelişimi ve fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri etkileyen gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. Kesin mekanizmaları hala aydınlatılmakta olsa da, lncRNA'lar gen transkripsiyonunu, mRNA stabilitesini ve protein sentezini modüle ederek, davranışsal kontrolle ilgili nöral yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Bu lncRNA bölgelerindeki varyasyonlar, düzenleyici kapasitelerini değiştirerek, davranışsal dizinhibisyona katkıda bulunan komşu veya uzaktaki genlerin ekspresyonunda ince değişikliklere yol açabilir. Ayrıca, ADGRB3 (*rs190107978*), bir adezyon G protein-kenetli reseptörü olarak, hücre adezyonu ve iletişiminde, özellikle sinir sistemi içinde yer alarak, sinaps oluşumu ve nöronal ağ bütünlüğünde rol oynar. ADGRB3'ü etkileyen varyantlar, bu kritik süreçleri bozarak, değişmiş nöronal bağlantıya ve bozulmuş bilişsel esnekliğe yol açabilir; bunlar dizinhibe davranışların altında yatan faktörlerdir.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs117037106 | LINC01250 | behavioural disinhibition measurement |
| rs190115083 | TRIM67 | behavioural disinhibition measurement |
| rs200444745 | CALM1P2 - LANCL2 | behavioural disinhibition measurement |
| rs143145132 | DNAH9 | behavioural disinhibition measurement |
| rs73060592 | CRPPA | behavioural disinhibition measurement |
| rs190713732 | LINC02450 | behavioural disinhibition measurement |
| rs192900903 | GNAL | behavioural disinhibition measurement |
| rs190107978 | ADGRB3 | behavioural disinhibition measurement level of adhesion G protein-coupled receptor B3 in blood |
| rs185571697 | UNC93B7 | behavioural disinhibition measurement |
| rs199694726 | CACNA1I | behavioural disinhibition measurement |
Davranışsal Disinhibisyonun Biyolojik Arka Planı
Davranışsal disinhibisyon; dürtüleri, duyguları ve eylemleri düzenleme yeteneğinin azalması anlamına gelir ve genellikle dürtüsellik, risk alma veya uygunsuz tepkileri engellemede zorluk şeklinde kendini gösterir. Bu karmaşık özellik, beyin gelişimini ve işlevini kolektif olarak şekillendiren genetik yatkınlıklar, moleküler yollar, hücresel işlevler ve sistemik fizyolojik süreçlerin hassas bir etkileşimi tarafından etkilenir. Davranışsal disinhibisyonun biyolojik temellerini anlamak; belirli genlerin, temel biyomoleküllerin ve metabolik süreçlerin, inhibitör kontrolü modüle etmek amacıyla nöral devreler içinde ve vücut genelinde nasıl etkileşime girdiğini incelemeyi içerir.
Genetik Temeller ve Gen Regülasyonu
Genetik mekanizmalar, nöral yolların yapısını ve işlevini etkileyerek davranışsal dizinhibisyonu modüle etmede temel bir rol oynar. Örneğin, nörokanı kodlayan CSPG3 geni, nöronal gelişim ve plastisite için kritik bir bileşen olan beynin hücre dışı matrisinde rol oynamaktadır.[7] Nörokanın sinaptik bağlantıları şekillendirme ve nöronal göçteki rolü, CSPG3'teki varyasyonların nöral devre oluşumunu ve işlevini değiştirebileceğini, böylece inhibitör kontrol kapasitesini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[7] Başka önemli bir gen olan MLXIPL, beynin enerji substratlarını sağlamak için hayati öneme sahip olan glikoz ve lipit metabolizmasını düzenlemede rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.[8] MLXIPL aktivitesindeki değişiklikler, beyin enerji homeostazını etkileyebilir ve potansiyel olarak dürtü düzenlemesinden sorumlu beyin bölgelerinin işlevini etkileyebilir.
Diğer genetik etkiler arasında, beyinde bolca eksprese edilen ve protein yıkımı ile sinaptik işlev ve nöronal sağlık için gerekli düzenleyici ağlar için kritik öneme sahip olan bir RING-H2 parmak ubikuitin ligazı kodlayan PJA1 geni yer almaktadır.[9] Bu tür protein kalite kontrol mekanizmalarındaki bozulmalar, bozulmuş nöronal sinyalleşmeye yol açabilir ve dizinhibisyon ile ilişkili nörogelişimsel veya psikiyatrik durumlara katkıda bulunabilir. Ek olarak, yağ asidi metabolizmasında rol oynayan ACADM geni, IQ gibi bilişsel sonuçlardaki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir; bu da verimli yağ asidi işlenmesinin optimal beyin işlevi ve gelişimi için kritik öneme sahip olduğunu düşündürmektedir.[10] Bu genetik faktörler, düzenleyici rolleri aracılığıyla davranışsal dizinhibisyona biyolojik yatkınlığa topluca katkıda bulunan geniş bir moleküler hedef yelpazesini vurgulamaktadır.
Metabolik Yollar ve Hücresel Enerjetik
Beynin yüksek metabolik talebi, hücresel enerjetiği ve metabolik yolları davranışsal düzenlemenin kritik belirleyicileri haline getirir. Yağ asidi metabolizması, kısmen ACADM geni tarafından kodlanan enzimler gibi enzimler aracılığıyla yürütülerek, beyin gelişimi ve bilişsel işlev için esastır.[10] Bu yollardaki eksiklikler veya varyasyonlar, nöronal zarlar ve sinyal molekülleri için kritik lipidlerin tedarikini bozarak, potansiyel olarak nörogelişimi etkileyebilir ve disinhibisyon özelliklerine sahip durumlara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir) gibi proteinler tarafından kolaylaştırılan glukoz taşınımı, nöronal enerji tedarikini sürdürmek için vazgeçilmezdir.[9] Beyin öncelikli olarak glukozu yakıt olarak kullanır ve verimsiz taşınım veya kullanım, sinaptik iletimi ve dürtü kontrolünde rol oynayan sinir ağlarının koordineli aktivitesini bozabilir.
Glukoz ve yağ asitlerinin ötesinde, MLXIPL gibi transkripsiyon faktörlerinden etkilenen daha geniş lipid metabolizması, hücre zarları ve sinyal molekülleri için yapı taşları sağlamada önemli bir rol oynar.[8] Bu metabolik süreçlerdeki düzensizlik, beyin hücreleri içinde homeostatik bozulmalara yol açarak, optimal işlev görme yeteneklerini etkileyebilir. Bu yolların birbirine bağlılığı, sürekli bir enerji ve yapısal bileşen tedariki sağlar ve herhangi bir dengesizlik, değişmiş hücresel işlevlere yol açarak, nihayetinde davranışsal inhibisyonun temelini oluşturan karmaşık sinirsel hesaplamaları etkileyebilir.
Nörogelişimsel ve Sinyal Modülatörleri
Nörogelişimsel süreçler ve karmaşık sinyal yolları, davranışsal disinhibisyonu yöneten nöral devrelerin oluşturulması ve sürdürülmesinde temel öneme sahiptir. CSPG3 geni tarafından kodlanan Neurocan, beynin hücre dışı matrisinde bulunan bir kondroitin sülfat proteoglikanıdır ve gelişim sırasında ve yaşam boyunca nöronal göçün, aksonal rehberliğin ve sinaptik plastisitenin düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir.[7] Neurocan'ın yapısındaki veya ifadesindeki değişiklikler, nöral ağların oluşumunu ve iyileşmesini derinlemesine etkileyebilir, potansiyel olarak disinhibe davranışların temelini oluşturan anormal devre fonksiyonuna yol açabilir. Ayrıca, beyinde yüksek oranda ifade edilen bir E3 ubikuitin ligazını kodlayan PJA1 geni, protein ubikuitinasyonu ve yıkım yollarında hayati bir rol oynar.[9] Bu süreç, sinaptik proteinlerin döngüsünü, reseptör trafiğini ve yanlış katlanmış proteinlerin temizlenmesini düzenlemek için esastır; bunların hepsi sinaptik bütünlüğün ve verimli nöronal sinyalleşmenin sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.
Diğer önemli bir modülatör, sinir sistemindeki hücre sinyalleşmesi ve hücreler arası iletişimde yer alanlar da dahil olmak üzere çok sayıda proteinin aktivitesini ve lokalizasyonunu düzenleyen bir post-translasyonel modifikasyon olan O-bağlı glikozilasyonda rol oynayan bir enzim olan GALNT2'dir.[7] Glikozilasyon modellerindeki değişiklikler, nöronların iletişim kurma şeklini değiştirerek nöral devre fonksiyonunu etkileyebilir. Ek olarak, bir sitokin olan İnterlökin 6 (IL6), beyinde bir nörotrofin olarak hareket ederek nöronal gelişimi, sağkalımı ve sinaptik plastisiteyi etkiler.[11] IL6 sinyalleşmesinin düzensizliği, ruh halini, bilişi etkilemedeki ve davranışsal kontroldeki değişikliklerle karakterize nöropsikiyatrik durumlara katkıda bulunmadaki rolü giderek daha fazla kabul gören nöroinflamasyona katkıda bulunabilir.
Sistemik Fizyolojik Etkileşimler
Doğrudan nöral mekanizmaların ötesinde, sistemik fizyolojik süreçler beyin fonksiyonunu ve sonuç olarak davranışsal dizinhibisyonu derinlemesine etkiler. Metabolik sağlık, özellikle lipid seviyelerinin düzenlenmesi, beyni etkileyebilecek sistemik sonuçlara sahiptir. MLXIPL gibi genlerden etkilenen dislipidemi, serebrovasküler sağlığı etkileyebilir, yürütücü işlev ve dürtü kontrolü için kritik olan beyin bölgelerine kan akışını ve besin iletimini değiştirerek.[12] Benzer şekilde, C-reaktif protein (CRP) ve dolaşımdaki IL6 seviyeleri gibi belirteçlerle gösterilen sistemik inflamasyon, kan-beyin bariyerini geçebilir ve nöroinflamasyonu indükleyebilir.[13] Kronik veya akut nöroinflamasyon, nörotransmiter sistemlerini bozabilir, nöronal bütünlüğü bozabilir ve sinaptik plastisiteyi değiştirebilir; bu da azaltılmış inhibitör kontrol dahil olmak üzere bir dizi davranışsal değişikliğe yol açar.
SLC2A9 gibi taşıyıcılar aracılığıyla düzenlenen ürik asit seviyeleri, aynı zamanda nörolojik etkileri olan sistemik bir faktörü temsil eder.[9] Başlıca gut hastalığındaki rolüyle bilinse de, ürik asit bir antioksidan görevi görür ve beyindeki oksidatif stres yollarını etkileyebilir. Ürik asit seviyelerindeki dengesizlikler nöroproteksiyonu etkileyebilir veya oksidatif hasara katkıda bulunarak genel beyin sağlığını ve davranışsal düzenleme kapasitesini etkileyebilir. Bu birbiriyle bağlantılı sistemik faktörler, çeşitli vücut sistemlerindeki bozuklukların beyin fonksiyonunu etkilemek ve karmaşık davranışları modüle etmek üzere birleşebileceği davranışsal dizinhibisyonun bütünsel doğasının altını çizmektedir.
References
[1] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[2] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[3] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[4] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, 2008.
[5] Uda, M. et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008.
[6] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S8.
[7] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[8] Kooner, J. S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 182-188.
[9] Li, S., et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[10] Caspi, A., et al. "Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 47, 2007, pp. 18860–18865.
[11] Reich, D., et al. "Admixture mapping of an allele affecting interleukin 6 soluble receptor and interleukin 6 levels." American Journal of Human Genetics, vol. 80, no. 4, 2007, pp. 716–726.
[12] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 102-108.
[13] Timpson, N. J., et al. "C-reactive protein and its role in metabolic syndrome: mendelian randomisation study." Lancet, vol. 366, no. 9500, 2005, pp. 1954–1959.