Basigin
Giriş
Basigin, CD147 veya EMMPRIN (Ekstraselüler Matriks Metalloproteinaz İndükleyici) olarak da bilinen, immünoglobulin süperailesine ait, yüksek oranda glikozillenmiş bir transmembran proteindir. İmmün hücreler, epitelyal hücreler ve tümör hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinin yüzeyinde yaygın olarak eksprese edilir.
Biyolojik Temel
Biyolojik olarak, basigin hücreler arası etkileşimlerin, hücre adezyonunun ve sinyal iletiminin düzenlenmesinde hayati bir rol oynar. En dikkat çekici işlevi, hücre dışı matrisin yıkımında rol oynayan enzimler olan matriks metalloproteinazların (MMP'ler) çevredeki stromal hücrelerde indüklemesidir. Bu aktivite, doku yeniden şekillenmesini ve hücre göçünü kolaylaştırır. Basigin ayrıca beyin gelişimi, spermatogenez ve immün hücre aktivasyonu gibi çeşitli fizyolojik süreçlerde de yer alır.
Klinik Önemi
Basigin'in yaygın ekspresyonu ve çeşitli fonksiyonları, onun önemli klinik önemine katkıda bulunur. Çeşitli patolojik durumların, özellikle de çeşitli kanser türlerinin ilerlemesinde rol oynamaktadır. Onkolojide, basigin MMP'leri indükleyerek tümör büyümesini, invazyonu, metastazı ve anjiyogenezi teşvik eder; böylece doku bariyerlerinin yıkımını ve tümör gelişimini desteklemek için yeni kan damarlarının oluşumunu kolaylaştırır. Kanserin ötesinde, basigin inflamatuar süreçlerle de ilişkilidir ve belirli viral enfeksiyonlar için bir reseptör olarak tanımlanmıştır, bu da konak-patojen etkileşimlerindeki rolünü vurgulamaktadır.
Sosyal Önem
Kritik fizyolojik süreçlerdeki rolü ve kanser ile inflamatuar durumlar gibi önemli hastalıklara katkısı nedeniyle, basigin önemli bir sosyal öneme sahiptir. basigin'in fonksiyonları ve yolları üzerine yapılan araştırmalar, yeni tanısal belirteçlerin ve terapötik stratejilerin geliştirilmesi için potansiyel yollar sunmaktadır. basigin'i hedeflemek, agresif kanserler için yeni tedavilere yol açabilir, kronik hastalıklarda inflamasyonu azaltabilir ve potansiyel olarak antiviral müdahaleler sunarak insan sağlığını ve yaşam kalitesini iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Çeşitli insan özelliklerinin genetik çalışmaları, bulguların yorumlanmasını ve güvenilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Bazı çalışmalardaki orta düzey kohort büyüklükleri, ılımlı genetik ilişkileri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü sınırlamış, daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantlar için yanlış negatif bulgu riskini artırmıştır.[1], [2] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitifleri kontrol etmek için katı istatistiksel eşikler gerektirmekte, bu da daha zayıf, ancak potansiyel olarak anlamlı, genetik sinyalleri tanımlama yeteneğini daha da azaltabilmektedir.[1], [2] Çoklu test yükünü yönetmek için, bazı analizler cinsiyetler birleştirilerek yapılmış, bu da erkeklere veya kadınlara özgü olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilerin gözden kaçırılmasına neden olmuştur.[3] Test edilmemiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için genotipleri tahmin etmek amacıyla imputasyona güvenilmesi, özellikle çalışmalar arasında farklı belirteç setleri kullanıldığında, genotip çağrılarında allel başına tipik olarak %1,46 ile %2,14 arasında olduğu tahmin edilen potansiyel bir hata kaynağı oluşturmuştur.[4] Ayrıca, etki büyüklüklerinin tahmini ve genetik varyantlar tarafından açıklanan varyans oranı, birey başına tekrarlanan gözlemlerin ortalamasının alınması veya monozigotik ikizlerden alınan gözlemlerin kullanılması gibi fenotip değerlendirmesi için kullanılan yöntemlerden etkilenebilir. Bu çeşitli yaklaşımlar, dikkatli ayarlama yapılmadan popülasyon düzeyindeki etkileri doğrudan yansıtmayabilir ve potansiyel olarak farklı çalışmalar arasında bildirilen etki büyüklüklerinde tutarsızlıklara yol açabilir.[5] Genetik bulguların nihai doğrulaması genellikle bağımsız kohortlarda replikasyona dayanır; bu süreç, bazı başlangıç çalışmalarında kısmi genetik varyasyon kapsamı nedeniyle kısıtlamalarla karşılaşmış ve daha önce bildirilen ilişkileri doğrulama yeteneğini engellemiştir.[1], [2]
Genellenebilirlik ve Genetik Kapsam
Genetik bulguların genellenebilirliğindeki önemli bir kısıtlama, Kafkas bireyler ve HapMap CEU referans panellerinden gelenler de dahil olmak üzere, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasından kaynaklanmaktadır.[4], [6], [7] Bu demografik özgüllük, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı köken geçmişlerine sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklükleri ve allel frekanslarına sahip olmayabileceği anlamına gelmektedir. Bu kısıtlama, keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamakta ve küresel popülasyonlarda genetik etkilerin adil bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Birçok ilk GWAS, HapMap gibi kaynaklardan bilinen tüm SNP'lerin yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizileri kullanılarak yapılmış, bu da genom boyunca genetik varyasyon kapsamının eksik kalmasına yol açmıştır.[2], [3] Bu sınırlı kapsam, bazı nedensel genlerin veya varyantların tamamen gözden kaçmış olabileceği ve mevcut GWAS verilerinin aday genlerin kapsamlı bir şekilde araştırılması için genellikle yetersiz kaldığı anlamına gelmektedir.[3] Ek olarak, analizler esas olarak SNP'ler için tasarlanmıştı, bu da SNP olmayan varyantlar veya yapısal varyasyonlar gibi diğer genetik varyant türlerinin rutin olarak yakalanmadığı ve özelliklere önemli genetik katkıların keşfedilmeden kalmasına neden olabileceği anlamına gelmektedir.[1]
Çevresel ve Bağlama Özgü Etkiler
Genetik varyantların çeşitli özellikler üzerindeki tam etkisini anlamadaki önemli bir boşluk, gen-çevre (GxE) etkileşimlerine yönelik sınırlı araştırmadır. Fenotipler üzerindeki genetik etkiler genellikle diyet alımı gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilir ve bu tür analizlerin yokluğu, genetik ilişkilendirmeler üzerindeki bağlama özgü etkilerin büyük ölçüde keşfedilmemiş kalması anlamına gelmektedir.[2] Bu durum, genetik yatkınlıkların penetransı ve ekspresivitesinin bir bireyin çevresi tarafından önemli ölçüde değiştirilebilmesi nedeniyle, hastalık etiyolojisi ve özellik değişkenliğinin eksik bir tablosuna yol açmaktadır.
GxE etkileşimlerinin ötesinde, birçok çalışma, kan örneklerinin alındığı günün saati veya bir bireyin menopoz durumu gibi fenotip ölçümlerini karıştırabilecek belirli çevresel ve fizyolojik faktörleri kabul etmiştir. Bu faktörlerin, demir durumu için serum belirteçleri de dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[5] Bazı çalışmalar istatistiksel modellerinde bu tür değişkenleri ayarlamaya çalışsa da, yaygın etkileri, saf genetik etkileri izole etmenin doğasında var olan karmaşıklığı vurgulamakta ve yanlılığı en aza indirmek için titiz fenotipik karakterizasyon ve kapsamlı kovaryat ayarlaması ihtiyacının altını çizmektedir.[5]
Varyantlar
_BSG_ (Basigin), aynı zamanda CD147 olarak da bilinen, hücre adezyonu, migrasyonu ve doku yeniden modellenmesi için gerekli olan matriks metalloproteinazlarının indüksiyonu dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyonda rol oynayan kritik bir transmembran glikoproteindir. Ayrıca, monokarboksilat taşıyıcı kompleksinin bir parçası olarak glikoz taşınımını kolaylaştırır ve böylece hücre fizyolojisi üzerindeki geniş etkisini vurgular. _HCN2_ ve _DLG4_ gibi membran protein fonksiyonunu ve sinyalizasyonunu etkileyen genlerdeki genetik varyantlar, basigin'in aktivitesiyle ilgili aşağı akış etkilerine sahip olabilir. Örneğin, bir hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kapılı kanalı kodlayan _HCN2_'deki rs56101188 ve rs11882870 iyon kanal aktivitesini ve hücresel uyarılabilirliği modüle edebilir; bu, protein kantitatif özellik lokuslarını araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla incelenen bir mekanizmadır.[8] Benzer şekilde, nöronal sinapslarda anahtar bir iskele proteini olan _DLG4_ (PSD-95)'teki rs200489612, membran proteinlerinin kesin lokalizasyonunu ve etkileşimini etkileyerek, basigin ve ilişkili hücre yüzeyi moleküllerinin fonksiyonel ortamını dolaylı olarak etkileyebilir.[8] Metabolik yollar ve enzimatik süreçler, hücresel sağlıkla yakından iç içedir ve basigin'in faaliyet gösterdiği daha geniş fizyolojik bağlamı etkileyebilir. Glukokinaz Düzenleyici Proteini kodlayan _GCKR_ geni, glukokinaz aktivitesini düzenleyerek glikoz metabolizmasında önemli bir rol oynar ve yaygın varyantı rs1260326 çeşitli metabolik özelliklerle geniş çapta ilişkilidir. Basigin'in glikoz taşınımındaki rolü göz önüne alındığında, _GCKR_ fonksiyonundaki değişiklikler hücresel glikoz dinamiklerini ve metabolik stresi dolaylı olarak etkileyebilir; bunlar, protein kantitatif özellik lokuslarını tanımlayan çalışmalarda sıklıkla araştırılan alanlardır.[8] Ayrıca, _ADAMTS13_ (ADAM Metallopeptidase With Thrombospondin Type 1 Motif 13), von Willebrand faktörünü parçalamak için kritik olan bir enzimdir, böylece kan pıhtılaşmasını düzenler ve rs41296094 varyantı onun aktivitesini etkileyebilir. Basigin'in inflamasyon veya hücre adezyonu yoluyla da rol oynayabileceği pıhtılaşma veya vasküler bütünlükteki değişiklikler, bu tür varyantlardan etkilenebilir. rs115276619 varyantına sahip _NIBAN1_ geni, hücre proliferasyonu ve apoptoz regülasyonuna katkıda bulunur ve disregülasyonu, basigin'in hücreler arası iletişim ve matriks yeniden modellenmesindeki rolünün önemli olduğu doku homeostazını ve onarımını etkileyebilir.[8] Glikoziltransferazlar tarafından belirlenen _ABO_ kan grubu sistemi, hücre yüzeyi antijen sunumu için temeldir; bu süreç, basigin dahil olmak üzere birçok membran proteininin glikozilasyonuyla doğrudan ilgilidir. _ABO_'daki spesifik varyant rs2519093, _ABO - Y_RNA_ ile ilişkili rs78590974 ile birlikte, glikozilasyon paternlerini veya gen ekspresyonunu değiştirebilir, böylece genetik haritalama çalışmalarında _ABO_ gen bölgesinin bir parçası olarak açıkça tanınan basigin gibi yüksek oranda glikozillenmiş proteinlerin yapısını ve fonksiyonunu etkileyebilir.[8] Doğru protein katlanması da esastır ve rs77924615 varyantına sahip _PDILT_ geni, endoplazmik retikulum protein olgunlaşmasında yer alan bir protein disülfit izomerazını kodlar. Bu varyant, basigin gibi kompleks transmembran proteinlerinin doğru katlanmasını ve taşınmasını etkileyerek, hücre yüzeyindeki sunumunu ve aktivitesini etkileyebilir. Ayrıca, podosin kodlayan _NPHS2_, böbreğin glomerüler filtrasyon bariyerinin bütünlüğü için hayati öneme sahiptir ve rs61747728 böbrek patolojileriyle ilişkilidir; bu patolojilerde basigin'in inflamasyon ve doku hasarındaki rolü önemli olabilir.[8] Son olarak, _HMGN1P19 - EPS15P1_ yakınında bulunan intergenik varyant rs700753, bölgedeki gen ekspresyonunu etkileyen düzenleyici elementleri etkileyebilir ve basigin ile ilgili hücresel süreçler üzerinde potansiyel dolaylı etkilere sahip olabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs56101188 rs11882870 |
BSG - HCN2 | basigin measurement educational attainment |
| rs2519093 | ABO | coronary artery disease venous thromboembolism hemoglobin measurement hematocrit erythrocyte count |
| rs115276619 | NIBAN1 | glomerular filtration rate basigin measurement level of thioredoxin domain-containing protein 15 in blood B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain measurement interleukin-15 receptor subunit alpha measurement |
| rs61747728 | NPHS2 | gout thrombomodulin measurement tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B amount basigin measurement CD27 antigen measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs77924615 | PDILT | glomerular filtration rate chronic kidney disease blood urea nitrogen amount serum creatinine amount protein measurement |
| rs200489612 | DLG4 | alkaline phosphatase measurement cholesteryl esters:total lipids ratio, intermediate density lipoprotein measurement cholesteryl ester measurement, intermediate density lipoprotein measurement lipid measurement, intermediate density lipoprotein measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs700753 | HMGN1P19 - EPS15P1 | glomerular filtration rate blood urea nitrogen amount basigin measurement IGF-1 measurement IGFBP-3 measurement |
| rs78590974 | ABO - Y_RNA | angiotensin-converting enzyme measurement basigin measurement level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 20 in blood tgf-beta receptor type-2 measurement vascular endothelial growth factor receptor 3 amount |
| rs41296094 | ADAMTS13 | alkaline phosphatase measurement basigin measurement interleukin-10 receptor subunit beta measurement level of interleukin-6 receptor subunit beta in blood serum level of MHC class I polypeptide-related sequence A in blood, level of MHC class I polypeptide-related sequence B in blood |
Ürat Transportu ve Metabolik Homeostazi
SLC2A9, GLUT9 olarak da bilinen, üratın aktif biyolojik transportunda merkezi bir rol oynayarak serum ürat konsantrasyonlarını ve vücuttan atılımını önemli ölçüde etkiler.[9] Bu protein, renal bir ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görerek kan ürat seviyelerini kritik düzeyde düzenler ve ürik asidin genel metabolik dengesine katkıda bulunur.[10] Ürat transportundaki birincil rolünün ötesinde, SLC2A9 fruktoz metabolizmasında da rol alır ve karbonhidrat metabolik yollarında daha geniş bir katılımı olduğunu düşündürmektedir.[9] SLC2A9 aracılığıyla üratın verimli akışı, pürin homeostazisinin korunması için hayati öneme sahiptir ve patolojik durumlara yol açabilecek ürik asit birikimini önler.
SLC2A9 Fonksiyonunun Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi
SLC2A9'un fonksiyonu hem genetik hem de post-translasyonel mekanizmalar tarafından modüle edilir. SLC2A9 geni içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), serum ürik asit seviyelerindeki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir; bazı varyantlar belirgin cinsiyete özgü etkiler sergilemektedir.[11] Bu genetik varyasyonlar, taşıyıcının ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyerek, ürat işleme verimliliğini değiştirebilir. Dahası, GLUT9 geninin alternatif eklenmesinin, SLC2A9 proteininin hücre içindeki trafiklenmesini değiştirdiği gösterilmiştir; bu durum, proteinin hücresel lokalizasyonunu ve dolayısıyla substratları taşıma yeteneğini etkileyebilir.[12] Proteinin, ürata olan tercihi de dahil olmak üzere substrat seçiciliği, eksofasial vestibülünde yer alan yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif tarafından belirlenir.[12]
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon
SLC2A9 izole bir bileşen değildir; aksine, önemli yolak etkileşimleri gösteren karmaşık bir metabolik yolaklar ağına entegre olmuştur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, SLC2A9'daki varyantları sadece ürik asit düzeyleriyle değil, aynı zamanda tip 2 diyabet ve trigliserit düzeyleri dahil olmak üzere diğer metabolik özelliklerle de ilişkilendirmiştir.[13], [14] Bu durum, onun enerji metabolizması ve lipid homeostazının daha geniş kapsamlı düzenlenmesindeki katılımını düşündürmektedir. Birden fazla metabolik parametre ile olan ilişkiler, SLC2A9'un metabolik ağların ortaya çıkan özelliklerindeki rolünü vurgulamaktadır; burada işlevi çeşitli fizyolojik sistemler üzerinde kademeli etkilere sahip olabilir. İnsan serumundaki metabolit profilleri üzerindeki etkisi, sistemik metabolik etkisini daha da güçlendirmektedir.[14]
Klinik Çıkarımlar ve Hastalık Pato-mekanizmaları
SLC2A9 yollarının disregülasyonu, hastalıkla ilişkili çeşitli mekanizmalara doğrudan katkıda bulunur. SLC2A9 aracılı ürat transportundaki dengesizlikler, gut için önemli bir risk faktörü olan hiperüriseminin birincil itici gücüdür.[9] SLC2A9 fonksiyonunu veya ekspresyonunu bozan genetik varyantlar, serum ürik asit seviyelerinin yükselmesine yol açarak bireyleri bu inflamatuar artropatiye yatkın hale getirebilir.[9] Dahası, SLC2A9'un tip 2 diyabet, trigliserit seviyeleri ve daha geniş metabolik sendrom ile ilişkisi, bu yaygın durumların patogenezinde rol oynadığını göstermektedir.[13] Bu yol disregülasyonlarını anlamak, SLC2A9'u hiperürisemi, gut ve potansiyel olarak diğer metabolik bozuklukların yönetimi için potansiyel bir terapötik hedef haline getirmektedir.
References
[1] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S11.
[2] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S2.
[3] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S9.
[4] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[6] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[7] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[8] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[9] Vitart, V. et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet. 2008; 40(4):432–7.
[10] Enomoto, A. et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." Nature. 2002; 417:447–452.
[11] McArdle, P.F. et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum. 2008; 58(9):2894–901.
[12] Augustin, R. et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem. 2004; 279(16):16229–36.
[13] Saxena, R. et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science. 2007; 316(5829):1331–6.
[14] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet. 2008; 4(11):e1000282.