Bazal Metabolizma Hızı
Bazal metabolizma hızı (BMR), sıklıkla dinlenik metabolizma hızı (RMR) olarak da anılan, vücudun dinlenme halindeyken temel fizyolojik fonksiyonlarını sürdürmek için ihtiyaç duyduğu minimum enerji miktarını temsil eder. Bu hayati fonksiyonlar arasında nefes alma, dolaşım, hücre üretimi, besin işleme ve vücut sıcaklığını koruma yer alır. BMH, bir bireyin günlük toplam enerji harcamasının önemli bir bileşenidir; kalorilerin ne kadar hızlı yakıldığını etkileyerek ve sonuç olarak kilo yönetimi ile genel sağlıkta kritik bir rol oynar.
Biyolojik Temel
BMR, genetik, fizyolojik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. Başlıca fizyolojik katkıda bulunan faktörler arasında vücut kompozisyonu (kas dokusunun yağ dokusundan daha fazla kalori yakmasıyla), yaş (BMR yaşla birlikte azalma eğilimindedir), cinsiyet ve hormon seviyeleri (tiroid hormonları gibi) yer alır. Genetik olarak, belirli genlerdeki varyasyonlar bir bireyin BMR'sini etkileyebilir. Örneğin, FTO genindeki genetik varyantların, adipozite, insülin duyarlılığı ve leptin seviyeleri ile birlikte dinlenme metabolizma hızını etkilediği gösterilmiştir.[1] Bu genetik yatkınlıklar, enerji harcaması ve metabolik verimlilikteki bireysel farklılıklara katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme analizleri kullanan çalışmalar, çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili spesifik genetik belirteçleri giderek daha fazla tanımlamakta, BMR'nin altında yatan genetik mimariye dair içgörüler sağlamaktadır.[2]
Klinik Önemi
BMR'ı anlamak, çeşitli sağlık durumlarının, özellikle enerji dengesi ve metabolizma ile ilgili olanların yönetimi için klinik olarak önemlidir. Bazal metabolizma hızı (BMH), bireyler için enerji gereksinimlerini değerlendirmede, kilo kaybı, idamesi veya alımı için beslenme önerilerine rehberlik etmede temel bir parametredir. BMH'nin düzensizliği; obezite, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gibi durumlara katkıda bulunabilir. Örneğin, kalorik alım buna göre ayarlanmazsa, düşük bir BMH bir bireyi kilo almaya yatkın hale getirebilir. Tersine, hipertiroidizm gibi bazı hastalıklar veya durumlar BMH'yi yükseltebilir. BMH'yi etkileyenler de dahil olmak üzere metabolik özelliklerin incelenmesi, yaygın hastalıkların patojenezini ve gen-çevre etkileşimlerini anlamak için çok önemlidir ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri ve beslenme stratejilerine yol açabilir.[2]
Sosyal Önem
BMR kavramı, özellikle halk sağlığı ve kişiselleştirilmiş tıp girişimlerinde önemli bir sosyal öneme sahiptir. Küresel obezite ve buna bağlı metabolik bozukluk oranları arttıkça, BMR'deki bireysel varyasyonları anlamak, etkili önleme ve müdahale stratejileri geliştirmek için kritik hale gelmektedir. Halk sağlığı kampanyaları genellikle fiziksel aktiviteyi ve dengeli beslenmeyi teşvik eder; bireyin BMR'sini ve genetik yatkınlıklarını dikkate alan kişiselleştirilmiş yaklaşımlar ise bu çabaların etkinliğini artırabilir. Ayrıca, BMR dahil olmak üzere metabolik özelliklerin genetik temeli üzerine yapılan araştırmalar, endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi ve fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sağlamayı amaçlayan daha geniş bir alan olan metabolomik bilimine katkıda bulunur.[2] Bu bilgi, nihayetinde halk sağlığı politikalarına yön verebilir, beslenme bilimini ilerletebilir ve bireysel metabolik farklılıkları dikkate alan kişiye özel sağlık önerilerinin geliştirilmesini destekleyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Bazal metabolizma hızı üzerine yapılan çalışmalar, özellikle büyük ölçekli genomik yaklaşımları kullananlar, bulguların yorumlanmasını etkileyen doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. Genom çapında anlamlılığı belirlemek için basit bir Bonferroni düzeltmesi kullanımı, yaygın bir uygulama olmakla birlikte, genetik varyantların karmaşık etkileşimini veya bazal metabolizma hızının spesifik genetik mimarisini tam olarak açıklayamayabilir, bu da aşırı muhafazakar bir eşiğe veya gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına yol açabilir ([3] ). Ayrıca, sabit etkili ters varyans ortalamalarını kullanan meta-analiz yaklaşımları, çalışmalar arasında tutarlı bir etki büyüklüğü olduğunu varsayar; bu durum, çalışmaya özgü genotipleme kalite kontrolünde veya analitik yöntemlerde önemli heterojenite olduğunda geçerli olmayabilir ([4] ). İmputasyon için belirli referans panellerine güvenilmesi ve daha düşük imputasyon kalitesine sahip varyantların (örn. RSQR < 0,3) dışlanması da, özellikle daha nadir varyantlar veya daha az sağlam imputasyon doğruluğuna sahip olanlar için yeni ilişkilendirmelerin keşfini sınırlayabilir.
Bu istatistiksel tercihler, gerçek genetik sinyalleri tespit etme gücünü ve etki büyüklüğü tahminlerinin hassasiyetini etkileyebilir. Popülasyon tabakalanmasını hafifletmek için genomik kontrol parametreleri uygulanırken, kalıntı yanlılıklar hala devam edebilir ve genetik ilişkilendirmeleri ince bir şekilde karıştırabilir. GWAS'ta küçük etki büyüklüklerini tespit etmek için büyük örneklem boyutlarına duyulan ihtiyaç, aynı zamanda ilk bulguların bazen etki büyüklüğü enflasyonuna maruz kalabileceği anlamına gelir; bu da geçerliliklerini ve gerçek büyüklüklerini doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz replikasyon gerektirir.
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Farklı araştırma kohortları arasında bazal metabolizma hızı tanımı ve ölçümündeki varyasyonlar, genetik bulguların sentezi ve genellenebilirliği açısından önemli bir sınırlama teşkil etmektedir. Bir fenotip, farklı kalorimetri türleri veya değişen tanı kriterleri gibi çeşitli ölçekler veya metodolojiler kullanılarak değerlendirildiğinde, meta-analizleri karmaşıklaştırabilen ve gerçek genetik sinyalleri gizleyebilen fenotipik heterojeniteye neden olur (.[3] ). Bu tür tutarsızlıklar, çalışmalar arasında sonuçları doğrudan karşılaştırmayı zorlaştırır ve gözlemlenen istatistiksel heterojeniteye katkıda bulunabilir, potansiyel olarak gerçek temel biyolojik etkileri maskeleyebilir.
Dahası, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik bileşimi tarafından sıklıkla sınırlanmaktadır. Replikasyon çabaları da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır (.[3] ). Bu demografik yanlılık, bulguların farklı küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlar ve bazal metabolizma hızının genetik mimarisi hakkında çarpık bir anlayışa yol açabilir; potansiyel olarak diğer etnik gruplarda kritik öneme sahip soy-spesifik varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini gözden kaçırabilir.
Açıklanamayan Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Genomik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, bazal metabolizma hızı gibi karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı, "eksik kalıtım" olarak bilinen bir fenomenle açıklanamamış kalmaktadır. Başlıca yaygın genetik varyantlara odaklanan mevcut metodolojiler, nadir varyantların, yapısal genomik varyasyonların, epigenetik modifikasyonların veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin katkısını tam olarak yakalayamayabilir. Bu durum, tanımlanan genetik lokusların bazal metabolizma hızı üzerindeki toplam genetik etkinin genellikle yalnızca bir kısmını temsil ettiğini, bu da daha kapsamlı genomik dizileme ve fonksiyonel çalışmalara olan ihtiyacı işaret etmektedir.
Ayrıca, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, bazal metabolizma hızının tam olarak anlaşılması için kritik öneme sahiptir; ancak bu gen-çevre karıştırıcı faktörler genetik çalışmalarda genellikle tam olarak yakalanamamakta veya yeterince ayarlanmamaktadır. Yaşam tarzı faktörleri, beslenme, fiziksel aktivite ve ölçülmemiş çevresel maruziyetler genetik etkileri önemli ölçüde modüle edebilir; bunların ihmal edilmesi veya eksik dikkate alınması, genetik katkıların yanlı tahminlerine yol açabilir. Bu karmaşık etkileşimleri ele almak ve çeşitli veri türlerini entegre etmek, kalan bilgi boşluklarını kapatmak ve bazal metabolizma hızının biyolojik temellerine dair bütünsel bir anlayış geliştirmek için temel bir sonraki adımlardır.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bir bireyin bazal metabolizma hızını (BMR) ve metabolik durumlara yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Enerji dengesi, büyüme ve hücresel düzenleme ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere birkaç anahtar genetik bölge, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla bu karmaşık özelliklere katkıda bulunduğu belirlenmiştir. Bu varyantlar, vücudun enerjiyi nasıl işlediğini, yağı nasıl depoladığını ve genel metabolik sağlığı nasıl sürdürdüğünü etkileyebilir, böylece BMR'i oluşturan dinlenme enerji harcamasını etkiler.
FTO (Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili) genindeki rs1421085 ve rs7188250 gibi varyantlar, vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite riski ile en tutarlı şekilde ilişkilendirilenler arasındadır. FTO geni, metabolik süreçleri ve tokluğu etkileyebilen, nükleik asit demetilasyonunda rol oynadığı düşünülen bir α-ketoglutarata bağımlı dioksijenaz enzimini kodlar. Bu genetik varyasyonlar, artan yağ kütlesi, genel vücut ağırlığı ile ilişkilidir ve dinlenme metabolizma hızı da dahil olmak üzere enerji alımını ve harcamasını potansiyel olarak etkileyerek bireyleri hem çocukluk hem de yetişkin obezitesine yatkın hale getirir.[5] Benzer şekilde, MC4R (Melanokortin 4 Reseptörü) geni yakınındaki, örneğin RNU4-17P - MC4R bölgesindeki rs476828 gibi varyantlar, yağ kütlesi, ağırlık ve obezite riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[6] MC4R beyinde enerji dengesi ve besin alımının kritik bir düzenleyicisidir ve buradaki varyasyonlar açlık ve tokluğu kontrol eden sinyalleri değiştirebilir, bu da vücut kompozisyonunda değişikliklere yol açar ve sonuç olarak bazal metabolizma hızını etkiler, bel çevresi ve insülin direncini artırır.[4] Diğer varyantlar, genellikle büyüme ve vücut kompozisyonu üzerindeki etkileri aracılığıyla BMR'yi dolaylı olarak etkileyen özellikleri etkiler. Örneğin, iskelet gelişimindeki rolüyle bilinen GDF5 (Büyüme Farklılaşma Faktörü 5) genindeki rs143384 varyantı, fiziksel aktivite düzeylerini veya sistemik inflamasyonu etkileyerek metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir, bu da enerji harcamasını değiştirebilir. HMGA2 (Yüksek Hareketlilik Grubu AT-hook 2) ve PLAG1 (Pleyomorfik Adenom Geni 1) gibi genler, sırasıyla rs1351394 ve rs72656010 gibi varyantları ile hücre proliferasyonu ve büyümesinde rol oynar ve boy ile genel vücut büyüklüğünü etkilediği bilinmektedir.[7] Daha büyük vücut büyüklüğü ve artan yağsız kütle genellikle daha yüksek bir BMR ile ilişkilidir; bu da bu genler aracılığıyla farklı vücut büyüklüklerine yönelik genetik yatkınlıkların bir bireyin bazal enerji gereksinimlerini modüle edebileceğini düşündürmektedir.[2] Hücresel düzenlemeyi ve kodlamayan RNA'ları etkileyen varyantlar da metabolik değişkenliğe katkıda bulunur. CDK6 (Siklin Bağımlı Kinaz 6) genindeki rs10269774 varyantı ve CCND2-AS1-CCND2 bölgesindeki rs76895963 varyantı, hücre döngüsünü ve proliferasyonu düzenleyen genlerle ilişkilidir. CDK6 doku gelişiminde rol oynarken, CCND2 pankreatik beta-hücre fonksiyonu ve insülin salgılanması için hayati öneme sahiptir; bu da glikoz metabolizmasını ve enerji depolamasını doğrudan etkiler.[8] Bu yollardaki değişiklikler, metabolik verimliliği ve vücudun besinleri nasıl kullandığını etkileyebilir, BMR'yi dolaylı olarak etkiler. Ek olarak, LINC03111 - RNU4-17P bölgesindeki rs6567160 ve DLEU1 - DLEU7 bölgesindeki rs71190381 gibi varyantlar, kodlamayan RNA'ları veya hücresel süreçlerde daha az doğrudan ancak yine de potansiyel olarak ilgili rollere sahip genleri içerir. BMR'yi etkileyen kesin mekanizmaları hala araştırılmakta olsa da, bu genetik bölgeler metabolik sağlığın ve enerji harcamasının temelini oluşturan karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1421085 rs7188250 |
FTO | body mass index obesity energy intake pulse pressure measurement lean body mass |
| rs6567160 | LINC03111 - RNU4-17P | body mass index waist-hip ratio fat pad mass waist circumference body height |
| rs143384 | GDF5 | body height osteoarthritis, knee infant body height hip circumference BMI-adjusted hip circumference |
| rs476828 | RNU4-17P - MC4R | obesity cups of coffee per day measurement type 2 diabetes mellitus base metabolic rate measurement coronary artery disease |
| rs724016 | ZBTB38 | body height infant body height BMI-adjusted hip circumference Crohn's disease lean body mass |
| rs1351394 | HMGA2 | body height body height at birth hip circumference BMI-adjusted hip circumference insulin measurement |
| rs10269774 | CDK6 | BMI-adjusted waist circumference smoking behavior, BMI-adjusted waist circumference body surface area systolic blood pressure whole body water mass |
| rs76895963 | CCND2-AS1, CCND2 | body mass index heel bone mineral density serum albumin amount apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement |
| rs72656010 | PLAG1 | heel bone mineral density body height lean body mass appendicular lean mass birth weight |
| rs71190381 | DLEU1, DLEU7 | hip circumference body weight base metabolic rate measurement whole body water mass appendicular lean mass |
Bazal Metabolizma Hızının Nedenleri
Bazal metabolizma hızı (BMR), vücudun dinlenme halindeyken hayati fonksiyonları sürdürmek için harcadığı enerjiyi temsil eder. Bireyler arasındaki değişimi, genetik, çevresel ve fizyolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Metabolik özellikler ve metabolit profilleri üzerine yapılan araştırmalar, bir bireyin benzersiz metabolik kapasitesine ve genel enerji harcamasına katkıda bulunan temel mekanizmalar hakkında içgörüler sunmaktadır.
Genetik Temeller
Genetik faktörler, bir bireyin bazal metabolizma hızı ve çeşitli metabolik özelliklerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Metabolik süreçleri etkileyen, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi kalıtsal varyantlar genom çapında tanımlanmıştır. Örneğin, FTO genindeki genetik varyantların adipoziteyi, insülin duyarlılığını, leptin düzeylerini ve dinlenme metabolizma hızını etkilediği gösterilmiştir.[1] Tekil genlerin ötesinde, BMH poligenik bir özellik olarak kabul edilir; yani küçük etkilere sahip birçok genin toplu olarak varyasyonuna katkıda bulunduğu anlamına gelir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumundaki sfingolipidler, gliserofosfolipidler, açilkarnitinler ve amino asitlerin konsantrasyonları dahil olmak üzere çeşitli metabolik fenotiplerle ilişkili çok sayıda SNP ortaya çıkarmıştır.[2] Yağ asidi beta-oksidasyonu için kritik olan enzimleri kodlayan SCAD (kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) ve MCAD (orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) gibi spesifik genler, açilkarnitin oranlarındaki ve genel metabolik kapasitedeki önemli farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik olarak belirlenmiş "metabotipler", genetik varyasyon ile bazal metabolizma hızının temelini oluşturan fizyolojik durum arasında ölçülebilir bir bağlantı sunan ara fenotipler olarak hizmet eder. Genetik faktörlerin metabolik özellikler üzerindeki etkisi, yaşlı bireylere kıyasla çevresel maruziyetlerin daha az birikmesi nedeniyle genç yetişkinlerde de daha belirgin olabilir.[7]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, metabolik süreçleri ve genel enerji dengesini etkileyerek bir bireyin bazal metabolizma hızını önemli ölçüde modüle eder. Oral kontraseptif kullanımı, gebelik durumu ve Vücut Kitle İndeksi (BMI) gibi başlıca çevresel kovaryatlar, geniş bir metabolik özellik yelpazesi üzerinde güçlü etkiler gösterir.[7] Bu faktörler, vücudun fizyolojik durumunu ve BMR için ayrılmaz bir parça olan biyokimyasal yollarının verimliliğini doğrudan etkiler.
Beslenme düzenleri ve genel yaşam tarzı seçimleri de metabolik profillerdeki değişkenliğe katkıda bulunur. Tüketilen besin maddelerinin türleri ve miktarları, şekerler, yağ asitleri ve amino asitler gibi endojen metabolitlerin konsantrasyonlarını etkileyerek, vücudun metabolik taleplerini ve enerji harcamasını etkiler.[2] Dahası, yaşam boyu çeşitli çevresel maruziyetlerin birikimi metabolik özellikleri değiştirebilir; bu da bireyler yaşlandıkça uzun vadeli yaşam tarzı ve çevresel faktörlerin metabolik fonksiyonu şekillendirmede giderek daha önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[7]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Erken Yaşam Etkileri
Bazal metabolizma hızı, yalnızca genetik veya çevrenin tek başına belirlediği bir faktör değil, aksine aralarındaki karmaşık etkileşimlerle belirlenir. Gen-çevre etkileşimleri, belirli bir genetik varyantın metabolik bir özellik üzerindeki etkisinin çevresel kovaryatlar tarafından nasıl değiştirilebileceğini açıklar.[7] Bu durum, bir bireyin belirli bir metabolik kapasiteye yönelik genetik yatkınlığının, ancak belirli çevresel koşullar veya maruziyetler altında tam olarak ortaya çıkabileceği veya değişebileceği anlamına gelir.
Gelişimsel faktörler, özellikle yaşamın erken dönemlerinde deneyimlenenler, metabolik programlama ve dolayısıyla bazal metabolizma hızı üzerinde kalıcı bir etkiye sahiptir. Doğum BMI'sı ve yaşamın ilk altı ayındaki büyüme modelleri gibi etkilerin, ileri yetişkinlik döneminde bir bireyin metabolik özelliklerini şekillendirmek için genetik faktörlerle etkileşime girdiği varsayılmaktadır.[7] Bu erken yaşam deneyimleri, genetik yatkınlıklarla etkileşime giren, vücudun yaşam boyunca besinleri nasıl işlediğini ve enerjiyi nasıl harcadığını etkileyen bir metabolik yörünge oluşturabilir.
Fizyolojik Durum ve Zamansal Dinamikler
Bir bireyin fizyolojik durumu, yaş gibi zamansal dinamiklerle birlikte, bazal metabolizma hızındaki varyasyonlara katkıda bulunur. Metabolik özellikler yaşa özgü etkilere tabidir; bu, belirli faktörlerin etkisinin yaşla değişebileceği ve genetik etkilerin farklı yaşam evrelerinde çeşitlilik gösterdiği yaş-gen etkileşimlerinin de olabileceği anlamına gelir.[7] Örneğin, metabolik özelliklerin genetik belirlenimi genç yetişkinlerde daha belirgin olabilirken, çevresel maruziyetler yaşlı bireylerde birikerek potansiyel olarak daha büyük bir etkiye sahip olabilir.[7] Bazı ilaçlar da metabolik süreçleri ve dolayısıyla bazal metabolizma hızını etkileyebilir. Örneğin, oral kontraseptif kullanımı, metabolik özellikleri etkileyen önemli bir kovaryat olarak tanımlanmıştır.[7] Bazal metabolizma hızı için açıkça detaylandırılmamış olsa da, metabolik özellikler genel olarak metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık (CVD) ve tip 2 diyabet (T2D) dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarının riski ve belirtileriyle ilişkilidir.[2] Bu durum, bu tür komorbiditelerin varlığının genel metabolik durumu ve enerji harcamasını dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Biyolojik Arka Plan
Bazal metabolizma hızı (BMR), dinlenmiş, uyanık bir durumda temel fizyolojik fonksiyonları sürdürmek için gereken minimum enerjiyi ifade eder. Bu temel biyolojik süreç, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler dahil olmak üzere moleküler, hücresel ve sistemik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bazal metabolizma hızını anlamak, enerji üretimi, tüketimi ve depolanmasını yöneten karmaşık yolları ve metabolik homeostazı sürdüren düzenleyici ağları incelemeyi içerir.[2]
Enerji Metabolizmasının Moleküler ve Hücresel Temelleri
Hücresel düzeyde, bazal metabolizma hızı, besin maddelerini kullanılabilir enerjiye dönüştüren sayısız biyokimyasal yolak tarafından yönlendirilir. Enzimler gibi anahtar biyomoleküller, bu süreçlerde kritik roller oynar. Örneğin, iyi karakterize edilmiş enzimler, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini, kısa ve orta zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu ve trigliseritlerin parçalanmasını etkileyerek lipid metabolizmasının merkezindedirler.[2] Glikoz yıkımının temel bir yolakı olan glikoliz, heksokinaz gibi enzimlere dayanır; insan kırmızı kan hücresine özgü heksokinaz gibi spesifik izozimler, belirli hücre tiplerinde enerji üretimi için kritik öneme sahiptir.[9] Glikolizdeki eritrosit enzim anormallikleri gibi bu enzim fonksiyonlarındaki bozukluklar, hücresel enerji durumunu ve dolayısıyla genel metabolizma hızını derinlemesine etkileyebilir.[10] Vücudun metabolik profili veya "metabotip", amino asitler, şekerler, biyojenik aminler, prostaglandinler, açilkarnitinler, sfingolipitler ve gliserofosfolipitler dahil olmak üzere yüzlerce endojen metaboliti kapsar ve hepsi fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısına katkıda bulunur.[2]
Metabolik Düzenleme Üzerine Genetik Etkiler
Genetik mekanizmalar, bir bireyin bazal metabolizma hızı ve genel metabolik kapasitesi üzerinde önemli bir etki gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle temel lipitlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını etkileyerek metabolik özelliklerdeki varyasyonlara katkıda bulunan çok sayıda genetik polimorfizmi tanımlamıştır.[2] Örneğin, FTO genindeki yaygın varyasyonların, adipozite, insülin duyarlılığı, leptin düzeyleri ve dinlenik metabolizma hızı dahil olmak üzere diyabetle ilişkili metabolik özellikleri değiştirdiği bilinmektedir.[1] HK1 gibi diğer genler, diyabetik olmayan popülasyonlarda glikozile hemoglobin düzeyleri ile ilişkilendirilmişken, calpain-10 genindeki varyasyonlar (SNP-19 genotip 22) artmış vücut kitle indeksi ve hemoglobin A1c düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[11] Ayrıca, adiponektin ve rezistin gibi genlerdeki polimorfizmler, bir bireyin metabolik fenotipini etkileyebilir ve enerji metabolizması üzerindeki geniş kapsamlı genetik kontrolü ortaya koymaktadır.[12] Genetik varyantları ölçülebilir metabolit konsantrasyonları ile birleştiren "genetik olarak belirlenmiş metabotip" kavramı, bireysel metabolik farklılıkların biyokimyasal temelini anlamak için çok önemlidir.[2]
Sistemik Entegrasyon ve Organ Düzeyindeki Etkiler
Metabolik süreçler, çeşitli doku ve organlar arasında yüksek derecede entegredir ve topluca sistemik bazal metabolizma hızını etkiler. Karaciğer, yağ dokusu ve kas gibi organlar, besin işleme, enerji depolama ve harcamada merkezi roller oynar. Genetik varyantlar, örneğin SLC2A9'un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki belirgin cinsiyete özgü farklılıklarla etkisi gibi organa özgü etkilere yol açabilir ve bu, dokuya özgü metabolik düzenlemeyi yansıtır.[13] Genetik faktörler ve doku fonksiyonu arasındaki etkileşim, aynı zamanda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol gibi karmaşık özelliklere de uzanır; burada genetik ilişkilendirmeler, sistemik lipid metabolizmasında rol oynayan intergenik bölgelere ışık tutabilir.[14] İnsan vücudunun genel fizyolojik durumu, bu birbirine bağlı metabolik aktivitelerin doğrudan bir yansımasıdır; endojen metabolitlerin kapsamlı bir ölçümü, sistemik homeostazi hakkında içgörüler sağlar.[2]
Metabolik Bozukluğun Patofizyolojik Sonuçları
Metabolik yolların karmaşık dengesindeki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlere ve yaygın hastalıklara yol açabilir. Metabolit homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantlar, hastalık mekanizmalarının anlaşılması için kritik öneme sahiptir.[2] Örneğin, ACADM genindeki belirli genotipler, yağ asidi metabolizmasını etkileyen bir durum olan orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz eksikliğinde gözlenen biyokimyasal fenotiplerle korelasyon göstermektedir.[15] Ayrıca, metabolik düzensizlik; kardiyovasküler hastalık (CVD) ve tip 2 diyabet (T2D) ile bağlantılı bir dizi risk faktörü olan metabolik sendrom gibi durumların belirleyici bir özelliğidir.[16] FADS1-FADS2 genini içeren yağ asidi metabolizmasıyla, MTNR1B genini içeren glikoz regülasyonuyla ve PANK1 genini içeren insülin yollarıyla ilgili olanlar gibi metabolik özellikleri etkileyen genetik varyantlar, bu yaygın hastalıkların genetik temellerini vurgulamaktadır.[7] Bu genetik olarak belirlenmiş metabotipleri anlamak, bir bireyin genetik ve metabolik profiline dayalı bireye özel müdahalelere olanak tanıyarak, kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri ve beslenmeye yönelik bir adımdır.[2]
Hücresel Biyoenerjetik ve Makrobesin Akışı
Bazal metabolizma hızı, makrobesinlerin enerji üretimi ve depolanması için işlenmesini belirleyen hücresel biyoenerjetik yolların verimliliği ve düzenlenmesi tarafından temelde yönlendirilir. Örneğin, glikolizde anahtar bir oyuncu olan hekzokinaz 1 (HK1) enzimi, glikozile hemoglobin düzeyleriyle ilişkilendirilmiş olup, glikoz metabolizması ve enerji kullanımındaki rolünü göstermektedir.[11] Benzer şekilde, orta zincirli açil-CoA dehidrogenazı kodlayan ACADM gibi genlerdeki varyantlar, yağ asidi oksidasyonu için kritiktir; eksiklikleri, yağ asidi işlenmesiyle ilgili değişmiş metabolik fenotiplere yol açar.[15] FADS1-FADS2 gen kümesi de yağ asidi metabolizmasını etkileyerek, hücresel yapı ve enerji rezervleri için temel olan lipidlerin bileşimini ve işlenmesini etkiler.[17] Bu yollar sıkı bir akış kontrolü altındadır; burada enzim aktivitesi ve substrat mevcudiyeti, hücrenin acil enerji taleplerini karşılamak üzere titizlikle düzenlenir.
Glukokinaz regülatörü (GCKR) geni, glikoz ve lipid metabolizmasının kritik bir kesişim noktasındaki metabolik düzenlemeyi örneklendirir. GCKR içindeki genetik varyasyonlar, yüksek açlık serum triaçilgliserol düzeyleri ve modüle edilmiş insülinemi ile ilişkilendirilmiş olup, hem karbonhidratların hem de yağların metabolik akışını kontrol etmedeki rolünü vurgulamaktadır.[18] Bu hassas kontrol, enerji substratlarının ya hemen kullanım ya da depolama için uygun şekilde yönlendirilmesini sağlayarak metabolik homeostazı sürdürür. Metabolik yolların bu denli karmaşık düzenlenmesi, bir bireyin genel metabolik verimliliğini belirlemedeki ve bazal metabolizma hızına katkıda bulunmadaki önemlerini vurgular.
Hormonal Sinyalizasyon ve Reseptör Aracılı Metabolik Kontrol
Hormonal sinyal yolları, sistemik sinyalleri entegre ederek ve hücresel yanıtları düzenleyerek bazal metabolizma hızını modüle etmede çok önemli bir rol oynar. Örneğin, FTO geni enerji dengesinde güçlü bir şekilde rol alır; yaygın genetik varyantları adipoziteyi, insülin duyarlılığını ve leptin düzeylerini etkileyerek dinlenme metabolizma hızını nihayetinde etkiler.[1] Leptin reseptörü (LEPR) ise bu sinyal kaskadlarının kritik bir bileşenidir, zira bu loküsteki genetik değişkenlik plazma fibrinojen düzeylerini belirleyebilir ve metabolik ile inflamatuar süreçler üzerindeki daha geniş etkisini yansıtır.[19] Bu reseptörlerin aktivasyonu, değişmiş gen ifadesine ve protein aktivitesine yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır, böylece metabolik çıktıyı ayarlar.
Başka önemli bir yol ise melanokortin 4 reseptörü (MC4R) ile ilgilidir; bu genin yakınındaki yaygın genetik varyasyonlar bel çevresi, insülin direnci, yağ kütlesi ve genel obezite riski ile ilişkilidir.[4] Bu reseptörler, dış sinyalleri enerji alımını, harcamasını ve depolanmasını düzenleyen hücre içi ayarlamalara dönüştüren kritik kontrol noktaları olarak işlev görür. Dahası, PPAR-gamma polimorfizmi, tip 2 diyabet riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir; bu da nükleer reseptör sinyalizasyonu yoluyla insülin duyarlılığı ve metabolik sağlığın aracılık edilmesindeki rolünü göstermektedir.[20] Bu sistemler içindeki geri besleme döngüleri, beslenme durumu veya enerji talebindeki değişikliklere adaptif yanıtlar sağlayarak metabolik dengeyi korur.
Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Bazal metabolizma hızının düzenlenmesi, genetik mekanizmalar ve protein fonksiyonunu hassaslaştıran çeşitli post-translasyonel modifikasyonlar tarafından derinden etkilenir. Gen düzenlemesi, HNF1A gibi transkripsiyon faktörlerinin kontrolü dahil olmak üzere, çok sayıda metabolik enzim ve taşıyıcının ekspresyonunu yöneterek metabolik yolları etkiler.[18] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, alternatif splicing gibi post-translasyonel düzenleme, protein fonksiyonunu ve lokalizasyonunu önemli ölçüde değiştirebilir. Örneğin, SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir) geninin alternatif splicing'inin trafiğini değiştirdiği gösterilmiştir; bu da sırayla serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını, yani temel bir metabolik özelliği etkiler.[21] Allosterik kontrol, moleküllerin bir enzime aktif bölge dışındaki bir bölgeden bağlanarak aktivitesini düzenlediği, başka bir hızlı ve verimli düzenleyici mekanizmadır. Bağlamda belirli enzimler için açıkça detaylandırılmamış olsa da, bu mekanizma metabolik akı kontrolü için temeldir. Genetik varyantlar ayrıca protein stabilitesini, enzimatik verimliliği veya kofaktörlerle etkileşimleri etkileyerek metabolik çıktıdaki ince ama önemli değişikliklere yol açabilir. Gen ekspresyonundan protein modifikasyonuna kadar bu düzenleyici katmanların entegrasyonu, çeşitli fizyolojik taleplere yanıt verebilen dinamik ve uyarlanabilir bir metabolik sistem sağlar.
Entegre Metabolik Ağlar ve Sistemik Homeostazi
Bazal metabolizma hızı, izole yolaklarla belirlenmez; aksine, sayısız metabolik ve sinyal yolakları arasındaki karmaşık, entegre ağ etkileşimlerinden ve çapraz konuşmadan ortaya çıkar. Örneğin, enflamatuar yanıtlar ile metabolik düzenleme arasındaki etkileşim, metabolik sendrom yolaklarıyla ilişkili olan ve plazma C-reaktif proteini ile ilişkilendirilen IL6R gibi lokuslar aracılığıyla belirgindir.[18] Bu durum, enflamasyonun metabolik sağlığı etkileyebileceği sistemik bir bağlantıyı işaret eder. Ayrıca, KCNJ11 ve ABCC8 tarafından kodlanan pankreatik beta hücresi KATP kanal alt birimleri, insülin salgılanması ve glukoz homeostazı için kritik öneme sahiptir ve enerji metabolizmasının endokrin sinyallerle hiyerarşik düzenlenmesini vurgulamaktadır.[22] Ortaya çıkan özellikler kavramı, genel metabolik fenotipin bireysel parçalarının toplamından daha fazlası olduğu bu ağ etkileşimlerinden kaynaklanır. Adiponektin ve rezistin gibi genlerdeki polimorfizmler, anoreksiya nervoza ve obezite gibi durumlarda daha geniş metabolik fenotipi etkiledikleri için, sistemik enerji dengesi ve insülin duyarlılığındaki rollerini yansıtarak bunu daha da örneklemektedir.[12] Bu karmaşık yolak çapraz konuşması, bir metabolik süreçteki değişikliklerin diğerlerinde telafi edici ayarlamaları tetikleyebilmesini sağlayarak, genel organizmal fonksiyon için hayati olan sistemik homeostaziyi sürdürür.
Patofizyolojik Sonuçlar ve Hastalık Mekanizmaları
Bu karmaşık metabolik yollardaki düzensizlik, çeşitli hastalık durumlarına yol açabilir ve bazal metabolizma hızının altında yatan mekanizmalara dair bilgiler sunar. FTO genindeki yaygın genetik varyantlar, adipoziteyi ve ilişkili metabolik özellikleri etkileyerek, obezite ve artmış tip 2 diyabet riskiyle doğrudan ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olan SLC2A9 geni, düzensizleştiğinde, değişmiş serum ürik asit konsantrasyonlarına ve gut gelişimine katkıda bulunur.[23] Bu örnekler, spesifik genetik varyasyonların normal metabolik fonksiyonları nasıl bozabileceğini göstermektedir.
Ayrıca, kalpain-10 genindeki genetik varyantlar, özellikle SNP-19 genotip 22, yüksek vücut kitle indeksi ve glikozile hemoglobin seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, genetik yatkınlıkları metabolik işlev bozukluğuna bağlamaktadır.[24] GCKR polimorfizmi, açlık triaçilgliserol ve insülin seviyelerini etkileyerek, tip 2 diyabet riskine de katkıda bulunur.[18] Bu yolaklardaki düzensizlikleri anlamak, sadece metabolik hastalıkların etiyolojisini açıklamakla kalmaz, aynı zamanda müdahale için potansiyel terapötik hedefler de belirler. Bu mekanizmalar üzerine yapılan araştırmalar, metabolik dengeyi yeniden sağlamak ve hastalık ilerlemesini hafifletmek için stratejiler geliştirmeyi hedeflemektedir.
Metabolik Sağlık ve Hastalık Riski
Bazal metabolizma hızı (BMR), bir bireyin genel metabolik sağlığının temel bir belirleyicisidir; dinlenme sırasındaki enerji harcamasını ve dolayısıyla çeşitli metabolik özelliklerin düzenlenmesini etkiler. Genetik çalışmalar, belirli varyantlar ile vücut kitle indeksi (BMI), açlık glikozu (GLU), insülin (INS), trigliseritler (TG), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve C-reaktif protein (CRP) gibi temel metabolik göstergeler arasında ilişkiler tanımlamıştır.[7] BMR tarafından etkilenen bu özelliklerdeki düzensizlik, tanısal fayda ve risk değerlendirmesi için kritik öneme sahiptir, zira sıklıkla metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların gelişimiyle ilişkilidir.[7] Örneğin, FTO ve MC4R gibi genlerdeki yaygın varyantlar, metabolik talebi ve potansiyel olarak BMR'yi doğrudan etkileyen durumlar olan BMI, yağ kütlesi ve obezite ile ilişkilendirilmiştir.[7] Ayrıca, BMR'den etkilenenler de dahil olmak üzere bazal metabolik özelliklerdeki varyasyonlar, kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin yaygın olduğu kronik böbrek hastalığı gibi durumlarda gözlemlenen örtüşen fenotiplerin karmaşıklığına katkıda bulunur.[25] Çalışmalar ayrıca, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili genetik lokusların, metabolik disfonksiyonda sıklıkla yükselen bir inflamatuar belirteç olan plazma CRP seviyeleriyle ilişkili olduğunu göstermiştir.[18] Bu bulgular, metabolik özelliklerin birbirine bağlılığını ve hasta bakımında kapsamlı bir metabolik değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır; zira bu değerlendirme, metabolik durumu doğru bir şekilde saptamak için genellikle yaş, cinsiyet, sigara, BMI ve hormon tedavisi gibi faktörlere yönelik ayarlamalar gerektirir.[18]
Prognostik Göstergeler ve Hastalık Progresyonu
Temel metabolizma hızı ve enerji kullanımındaki altta yatan farklılıkları yansıtan metabolik özelliklerdeki varyasyonlar, hastalık sonuçlarını ve progresyonunu öngörmede önemli prognostik değere sahiptir. Örneğin, insülin direncinin basit ölçümlerinin tip 2 diyabeti öngördüğü gösterilmiştir ve metabolik risk faktörlerinin diyabetik olmayan glukoz toleransı spektrumunda sürekli kötüleştiği bilinmektedir.[8] Glisemi ve mikroalbüminürinin uzunlamasına ilişkisi, özellikle diyabetle ilişkili komplikasyonlar bağlamında, uzun vadeli etkiler hakkında da bilgi sunar.[8] Benzer şekilde, metabolik yollardan etkilenen bir belirteç olan yüksek C-reaktif protein (CRP), akut faz yanıtını işaret edebilir ve çeşitli metabolik ve inflamatuar durumlarla ilişkilidir.[18] Bu metabolik göstergeler için izleme stratejileri, hastalık progresyonunu ve tedavi yanıtını değerlendirmek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, statin maruziyetinin CRP seviyeleri üzerindeki etkisi, bu biyobelirteçlerin dinamik yapısını ve terapötik müdahalelere karşı duyarlılıklarını vurgulamaktadır.[26] Lipid ilişkili lokusları içeren genetik risk skorları, yaş, cinsiyet ve BMI gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin bile ötesinde, dislipidemi ve koroner kalp hastalığı riskini öngörmede artırılmış ayırıcı doğruluk göstermiştir.[27] Bu durum, bir bireyin metabolik profilinin, kısmen BMR tarafından yönlendirilen daha derinlemesine anlaşılmasının, gelecekteki sağlık olaylarının tahminini artırabileceğini ve daha etkili uzun vadeli yönetim stratejilerine rehberlik edebileceğini düşündürmektedir.
Kişiselleştirilmiş Müdahalelere Rehberlik Etmek
Bazal metabolizma hızından etkilenenler de dahil olmak üzere metabolik özelliklerin genetik ve fizyolojik belirleyicilerini anlamak, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Metabolik bozukluklar açısından yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesiyle, erken önleme stratejileri uygulanabilir.[27] Örneğin, genetik profiller, lipit değerleri, yaş ve BMI gibi geleneksel klinik risk faktörlerine eklendiğinde koroner kalp hastalığı riskinin sınıflandırılmasını iyileştirmede fayda sağlamış, böylece dislipidemiler ve ilişkili kardiyovasküler riskler için daha erken önleyici stratejilerin uygulanmasını sağlamıştır.[27] Genetik ilişkilendirme çalışmalarında yaş, cinsiyet, BMI, diyabet durumu ve ilaç kullanımı (örn. kan basıncı ilacı, hormon replasman tedavisi, lipit düşürücü ajanlar) gibi spesifik kovaryatların dikkate alınması, metabolik regülasyonun çok faktörlü doğasının altını çizmekte ve bireyselleştirilmiş değerlendirmelere duyulan ihtiyacı ortaya koymaktadır.[7] Tedavi seçimi ve yaşam tarzı müdahalelerini, hem çevresel faktörler hem de BMR ile bağlantılı genetik yatkınlıkların ışığında bir bireyin benzersiz metabolik profiline dayalı olarak kişiselleştirmek, hasta bakımını optimize edebilir. Bu hassas yaklaşım, genelleştirilmiş kılavuzların ötesine geçerek her hastanın spesifik metabolik zayıflıklarını ele almak için hedeflenmiş müdahalelere olanak tanır.
References
[1] Do R, et al. "Genetic variants of FTO influence adiposity, insulin sensitivity, leptin levels, and resting metabolic rate in the Quebec Family Study." Diabetes, vol. 57, no. 5, 2008, pp. 1147-1150.
[2] Gieger, C, et al. "Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum." PLoS Genet, 2008, PMID: 19043545.
[3] Fornage, M. et al. "Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium." Ann Neurol.
[4] Yuan, X., et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 716–718.
[5] Frayling, T.M., et al. "A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity." Science, vol. 316, 2007, pp. 889–894.
[6] Loos, R.J., et al. "Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 768–775.
[7] Sabatti, C, et al. "Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population." Nat Genet, 2008, PMID: 19060910.
[8] Meigs, James B., et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S13.
[9] Murakami, K., and Piomelli, S. "Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme." Blood, vol. 89, 1997, pp. 762–766.
[10] van Wijk, R., and van Solinge, W.W. "The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis." Blood, vol. 106, 2005, pp. 4034–4042.
[11] Pare, G, et al. "Novel Association of HK1 with Glycated Hemoglobin in a Non-Diabetic Population: A Genome-Wide Evaluation of 14,618 Participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genet, 2008, PMID: 19096518.
[12] Krizova, J., et al. "Adiponectin and resistin gene polymorphisms in patients with anorexia nervosa and obesity and its influence on metabolic phenotype." Physiol Res, 2007.
[13] Döring, A., et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[14] Heid, I. M., et al. "Genome-Wide Association Analysis of High-Density Lipoprotein Cholesterol in the Population-Based KORA Study Sheds New Light on Intergenic Regions." Circulation: Cardiovascular Genetics, vol. 1, no. 1, 2008, pp. 10–20.
[15] Maier, E. M., et al. "Population Spectrum of ACADM Genotypes Correlated to Biochemical Phenotypes in Newborn Screening for Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency." Human Mutation, vol. 25, no. 5, 2005, pp. 443–452.
[16] Alberti, K. G., P. Zimmet, and J. Shaw. "Metabolic Syndrome—a New World-Wide Definition." Lancet, vol. 363, no. 9423, 2004, pp. 1923–1925.
[17] Caspi, A., et al. "Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, 2007, pp. 18860–18865.
[18] Ridker, P.M., et al. "GCKR polymorphism is associated with elevated fasting serum triacylglycerol, reduced fasting and OGTT-related insulinaemia, and reduced risk of type 2 diabetes." Diabetologia, vol. 51, 2008, pp. 70–75.
[19] Zhang, Y.Y., et al. "Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen." Am J Hum Genet, vol. 80, no. 5, 2007, pp. 917-24.
[20] Altshuler, D., et al. "The common PPAR-gamma polymorphism associated decreased risk of type 2 diabetes." Nat Genet, vol. 26, no. 1, 2000, pp. 76-80.
[21] Augustin, R., et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[22] Gloyn, A.L., et al. "Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic b-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes." Diabetes, vol. 52, no. 2, 2003, pp. 568-572.
[23] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-6.
[24] Shima, Y., et al. "Association of the SNP-19 genotype 22 in the calpain-10 gene with elevated body mass index and hemoglobin A1c levels in Japanese." Clin Chim Acta, vol. 336, 2003, pp. 89–96.
[25] Hwang, Shih-Jen, et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S15.
[26] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[27] Aulchenko, Yurii S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1412-1420.