Bazal Ganglion Büyüme Özelliği
Giriş
Bazal gangliyonlar, motor kontrolü, öğrenme, duygu ve bilişsel işlevlerde kritik bir rol oynayan, beyinde bulunan subkortikal çekirdekler grubudur. "Bazal gangliyon büyüme özelliği", gelişimlerinin ve boyutlarının özelliklerini ifade eder; bu özellikler genellikle kaudat çekirdek gibi bazal gangliyonlar içindeki belirli yapıların volumetrik ölçümleriyle nicelendirilir.[1] Bu yapıların büyümesini ve hacmini etkileyen faktörleri anlamak, normal beyin gelişimini ve çeşitli nörolojik ve psikiyatrik durumlardaki sapmalarını kavramak için kritik öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Bazal gangliyonların hacmi ve yapısı, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), beyin yapısı özellikleriyle ilişkili spesifik genetik varyantları belirlemede önemli rol oynamıştır. Örneğin, araştırmalar, kaudat hacmi üzerindeki dopaminle ilişkili gen etkilerini belirlemiş, bu da bazal gangliyon boyutundaki varyasyonlar için genetik bir temel olduğunu göstermektedir.[1] Bu çalışmalar, beyin bölgelerini ölçmek için kantitatif manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanır ve daha sonra bu ölçümleri geniş popülasyonlardan elde edilen genetik bilgilerle ilişkilendirir.[2], [3] Bu tür genetik etkilerin belirlenmesi, beyin gelişimini yöneten moleküler yolları aydınlatmaya yardımcı olur.
Klinik Önemi
Bazal gangliyon büyümesi ve hacmindeki varyasyonlar önemli klinik çıkarımlara sahip olabilir. Bu yapılardaki anormallikler, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, Tourette sendromu, obsesif-kompulsif bozukluk ve şizofreni dahil olmak üzere bir dizi nörolojik ve psikiyatrik bozuklukla ilişkilidir. Bazal gangliyon büyümesinin genetik temellerini anlamak, hastalık duyarlılığı, ilerlemesi ve potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sağlayabilir. Örneğin, bazı dopaminle ilişkili genlerin kaudat hacmini etkilediğini bilmek, dopaminerjik yolların bozulduğu durumlarla ilgili araştırmalara yön verebilir.[1] Çocukluktan ergenliğe kadar beyin gelişimini izleyenler gibi boylamsal çalışmalar, patolojik değişikliklerin değerlendirilebileceği normatif veriler sağlar.[2]
Sosyal Önem
Bazal gangliyon büyüme özelliklerinin incelenmesi, insan beyni gelişimi ve sağlığı hakkındaki anlayışımızı ilerleterek önemli sosyal öneme sahiptir. Beyin yapısını etkileyen genetik faktörleri belirleyerek, araştırmacılar bilişsel ve davranışsal özelliklerdeki bireysel farklılıkları daha iyi anlayabilir; bu da tıp ve eğitimde kişiselleştirilmiş yaklaşımlara yol açabilir. Ayrıca, beyin rahatsızlıklarının genetik temeline dair elde edilen bilgiler, bu durumların damgalanmasını azaltmaya yardımcı olabilir, daha erken tanı konulmasını teşvik edebilir ve yaşam boyu beyin sağlığını desteklemeyi amaçlayan halk sağlığı girişimlerine rehberlik edebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Titizlik
Bazal ganglion büyüme özelliğine yönelik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşır. İlk keşif aşamaları, daha fazla inceleme için ilgi çekici tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'leri) tanımlamak amacıyla, geleneksel genom çapında anlamlılık eşiği olan P < 5×10−8'i karşılamayan P < 1×10−5 gibi daha az katı istatistiksel eşikler kullanabilir.[1] Bu iki aşamalı yaklaşım, aday varyantları tanımlamak için etkili olsa da, bireysel ilişkilendirmelerin daha küçük, ayrı replikasyon kohortlarında genom çapında anlamlılığa ulaşamayabileceği ve kümülatif kanıtların dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirdiği anlamına gelir.[1] Ayrıca, etiketleyici SNP'lere güvenilmesi, tanımlanan genetik işaretleyicinin, bitişik, ölçülmemiş bir nedensel varyantın bir vekili olabileceği ve ilişkilendirmenin doğrudan biyolojik anlayışını etkilediği anlamına gelir.[4] Başka bir kritik sınırlama, büyük ölçekli genetik analizlerin içsel istatistiksel karmaşıklıklarından kaynaklanmaktadır. Genomik kontrol yöntemleri gibi çoklu test ve popülasyon stratifikasyonu düzeltmelerine rağmen, bir GWAS'ta gerçekleştirilen çok sayıda test genelinde yanlış negatiflerde bir artışı önlerken yanlış pozitifleri yeterince kontrol etmede bir zorluk devam etmektedir.[4] Çalışmalar ayrıca, geniş genetik arama alanı ile karşılaştırıldığında nispeten küçük örneklem boyutlarıyla da kısıtlanabilir; bu durum, özellikle düşük minör allel frekansına sahip SNP'ler için şişirilmiş veya yanlı ilişkilendirmelere yol açabilir.[5] Birleşik veri kümelerinde tutarlı etkiler gözlemlendiğinde bile, dış replikasyon için duyulan sürekli ihtiyaç, ilk bulguların, özellikle de katı genom çapında anlamlılığın altında olanların, gerçek biyolojik uygunluklarını doğrulamak için daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyduğunu vurgulamaktadır.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Bazal ganglion büyüme özelliği ile ilgili bulguların genellenebilirliği, genellikle kohort özellikleri ve fenotip ölçümündeki doğal değişkenlik ile sınırlıdır. Farklı çalışmalarda veya kohortlarda denek demografisi ve görüntüleme protokollerindeki farklılıklar, birleştirilmiş "mega-analizler" yerine meta-analitik yaklaşımların kullanılmasını gerektirebilir; bu durum, ince etkileri gizleyebilir veya tam olarak açıklanması zor heterojeniteyi ortaya çıkarabilir.[1] Dahası, ağırlıklı olarak beyaz katılımcılar gibi belirli soy gruplarından oluşan araştırma kohortları, bulguların daha çeşitli popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamakta ve daha geniş bir geçerliliği değerlendirmek için ek trans-etnik çalışmaların yapılmasını gerektirmektedir.[7] Soy uç değerlerinin çıkarılması, popülasyon tabakalaşmasını azaltmak için gerekli bir adım olsa da, bazal ganglion büyümesini etkileyen popülasyona özgü genetik mimarilerin potansiyelini daha da vurgulamaktadır.[5] Fenotipik tanım ve ölçüm de önemli zorluklar teşkil etmektedir. Beyin hacimlerinin veya bağlantı ölçümlerinin nasıl nicelleştirildiğindeki farklılıklar, örneğin çalışmalar arasında farklı ölçekler veya metodolojiler kullanılması, tutarsızlıklara yol açabilir ve sonuçların karşılaştırılmasını ve sentezlenmesini zorlaştırabilir.[7] Nörogörüntüleme biyobelirteçleri gibi kantitatif özelliklerin (QT'ler) kullanımı, sinyal-gürültü oranında ve genetik temellere yakınlıkta avantajlar sunsa da, beyin yapısının karmaşıklığı, genetik etkilerin tüm bölgelere veya ağ ölçümlerine eşit şekilde dağılmayabileceği anlamına gelir.[8] Bu durum, beyin organizasyonunun belirli yerel ölçümlerinin küresel metriklerden daha çok genetik keşfe uygun olabileceğini vurgulamakta, fenotip seçiminin genetik ilişkilendirme çalışmalarının başarısını önemli ölçüde etkileyebileceğini düşündürmektedir.[5]
Hesaba Katılmayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık
Bazal gangliyon büyümesinin altında yatan genetik mimari, mevcut çalışma tasarımları tarafından çoğu zaman tam olarak kapsanamayan çok sayıda etkileşimli faktör içerdiğinden muhtemelen karmaşıktır. İlişkili SNP'ler, özelliklerdeki değişkenliğin genellikle yalnızca mütevazı bir oranını açıklamakta olup, ölçülmemiş genetik varyantlara (örn. nadir varyantlar), karmaşık gen-gen etkileşimlerine veya hesaba katılmayan gen-çevre etkileşimlerine atfedilebilecek önemli "eksik kalıtım"ı işaret etmektedir.[9] Standart tek-belirteç analizleri, ana etkilere sahip yaygın varyantları tanımlamak için güçlü olsa da, özellikle bu etkileşimli varyantlar güçlü bireysel etkiler göstermiyorsa, SNP'ler arasındaki önemli etkileşimleri gözden kaçırabilir.[8] Bu sınırlama, yollar veya ağlar hakkındaki mevcut biyolojik bilgiyi entegre etmeden tamamen veriye dayalı bir yaklaşımın, bazal gangliyon gelişiminin altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmalar tam olarak değerlendirilmediği için istatistiksel gücü ve bulguların yorumlanabilirliğini azaltabileceğini düşündürmektedir.[8] Çevresel faktörlerin etkisi, genetik çalışmalarda her zaman açıkça nicelendirilmemiş olsa da, mütevazı genetik açıklanabilirlik ve beyin gelişimi ve yaşlanmasının dinamik doğası göz önüne alındığında örtük olarak önemlidir; bu durum, bazal gangliyon büyümesinin tam olarak anlaşılmasını karmaşıklaştıran kalıcı bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bazal gangliyonlar gibi beyin bölgelerinin gelişimi ve yapısı dahil olmak üzere karmaşık biyolojik özelliklerin şekillenmesinde çok önemli bir rol oynar. Bunlar arasında, _RBMS3_, _PGBD5_ gibi genlerdeki ve uzun intergenik kodlamayan RNA _LINC01737_'deki varyantlar, nörogelişim için kritik olan hücresel süreçlerdeki temel rolleri nedeniyle ilgi çekicidir. *rs7633961* ve *rs853444* için bazal gangliyon büyüme özelliği ile spesifik doğrudan ilişkiler daha fazla özel araştırma gerektirse de, ilişkili genlerinin işlevlerini anlamak, potansiyel etkileri hakkında fikir vermektedir. Genomik alanındaki çalışmalar genellikle çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) beynin karmaşık mimarisine ve gelişimine nasıl katkıda bulunduğunu araştırır.[1], [10] _RBMS3_ geni, ekleme (splicing), kararlılık ve translasyon dahil olmak üzere RNA metabolizmasını düzenlemede rol oynadığı bilinen bir RNA bağlayıcı motif tek sarmallı etkileşimli proteini kodlar. Bu süreçler hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalımı için temel olup, sinir sisteminin hızla gelişen hücrelerinde özellikle önemlidir. *rs7633961* gibi bir varyant, eğer bir düzenleyici bölgede veya genin kendisinde yer alıyorsa, _RBMS3_ proteininin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel özelliklerini potansiyel olarak değiştirebilir. Bu tür değişiklikler, motor kontrolü ve öğrenme için hayati öneme sahip olan bazal gangliyonlar dahil olmak üzere beyin yapılarının doğru oluşumu ve büyümesi için gerekli olan gen ekspresyonunun hassas düzenlemesini etkileyebilir.[11] Bir diğer gen olan _PGBD5_ (PiggyBac Transpozas Kaynaklı 5), bir DNA transpozonundan türetilmiş genin büyüleyici bir örneğidir ve özellikle erken gelişim sırasında genom plastisitesi ve yeniden düzenlenmesinde potansiyel bir rol önermektedir. Gelişmekte olan dokularda genomik kararlılığı ve gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilecek bir DNA rekombinazı olarak hareket ettiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, _LINC01737_ uzun intergenik kodlamayan bir RNA'yı temsil eder; bu, protein kodlamayan ancak kromatin yeniden şekillenmesi ve transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlemede kritik roller oynayan bir RNA molekülleri sınıfıdır. _PGBD5_ veya _LINC01737_ içinde veya yakınında yer alan *rs853444* gibi bir varyant, bunların aktivitesini veya ekspresyonunu modüle edebilir, böylece bazal gangliyonların boyutu ve bağlantısallığına katkıda bulunan gelişimsel yolları etkileyebilir. Bu tür genetik elementler ve onların ince varyasyonları arasındaki etkileşim, karmaşık nörolojik özellikleri toplu olarak etkileyebilir.[1], [12]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7633961 | RBMS3 | basal ganglion growth attribute |
| rs853444 | PGBD5 - LINC01737 | basal ganglion growth attribute |
Kavramsallaştırma ve Bazal Gangliya Büyümesi Terminolojisi
Bazal gangliya büyüme özelliği, motor kontrol, öğrenme ve yürütücü işlevler için kritik öneme sahip, beyindeki bir grup subkortikal çekirdek olan bazal gangliya içindeki yapıların boyut, hacim veya gelişimsel yörüngesinin ölçülebilir özelliklerini ifade eder. Bu özellik, beyin gelişimi, yaşlanma ve nörolojik durumlar bağlamında, birincil olarak hacimsel değerlendirmelere odaklanılarak sıklıkla incelenir. Sıklıkla dikkate alınan temel yapılar kaudat çekirdek, putamen, globus pallidus ve subtalamik çekirdeği içerirken, belirli araştırmalar temsili bir ölçüt olarak kaudat hacmi gibi bireysel bileşenlere odaklanabilir.[1] Bu özelliklerin normal aralığını ve varyasyonlarını anlamak, tanısal kıyaslama noktaları oluşturmak ve hastalıkla ilişkili sapmaları belirlemek için temeldir.
Bu özellikleri tanımlamak için kullanılan terminoloji kesindir; bu beyin bölgelerinin ölçülen boyutunu belirtmek için "kaudat hacmi" veya "bazal gangliya hacmi" gibi terimler kullanılır. Tarihsel olarak, bu tür değerlendirmeler daha niteliksel olabilirdi, ancak modern yaklaşımlar objektif ve tekrarlanabilir ölçümler için "kantitatif manyetik rezonans görüntüleme"yi vurgular.[2] "Normatif veri" kavramı, bu ölçümleri yorumlamak için merkezidir ve bireysel veya grup farklılıklarının karşılaştırılabileceği bir temel sağlar.[3] Bu, belirli yaş gruplarında veya popülasyonlarda tipik büyüme veya atrofinin ne olduğuna dair operasyonel bir tanım yapılmasına olanak tanır.
Kantitatif Ölçüm ve Değerlendirme
Bazal gangliyon büyüme özelliklerini değerlendirmek için birincil yöntem, ileri nörogörüntüleme teknikleri kullanılarak yapılan "MR volümetrik analizidir". Bu yaklaşım, detaylı anatomik taramalar oluşturmak için manyetik rezonans görüntülemeyi (MRI) kullanır; bu taramalardan belirli bazal gangliyon yapılarının hacmi hesaplanabilir.[3] Bu "kantitatif manyetik rezonans görüntüleme" yöntemleri, araştırmacıların ve klinisyenlerin beyin bölgesi hacimleri için kesin sayısal değerler elde etmelerini sağlayarak, sübjektif görsel incelemenin ötesine geçer.[2] Bu ölçümlerin operasyonel tanımı genellikle görüntü edinimi, belirli beyin bölgelerinin segmentasyonu ve özel yazılımlar kullanılarak volümetrik hesaplama için standartlaştırılmış protokolleri içerir.
Tanısal ve araştırma kriterleri için, bu kantitatif ölçümler genellikle yaş, cinsiyet ve toplam intrakraniyal hacim gibi faktörler dikkate alınarak sağlıklı popülasyonlardan oluşturulan "normatif verilerle" karşılaştırılır.[3] Anormal bazal gangliyon büyümesini sınıflandırmak için belirli "eşikler" veya "kesme değerleri" bağlama bağlı olup çalışmalar veya klinik uygulamalar arasında farklılık gösterebilse de, volümetrik verilerin sürekli doğası, katı kategorik sınıflandırmalardan ziyade genellikle "boyutsal yaklaşımlara" daha yatkındır. Genetik faktörlerle ilişkili biyobelirteçler, örneğin "kaudat hacmi üzerindeki dopaminle ilişkili gen etkileri" gibi, bu büyüme özelliklerinin altında yatan biyolojik etkileri anlamak için de incelenmektedir.[1]
Genetik ve Çevresel Etkiler
Bazal ganglion büyüme özelliği, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Genetik çalışmalar, özellikle "genom çapında ilişkilendirme çalışmaları" (GWAS), spesifik genetik varyantlar (örneğin, tek nükleotid polimorfizmleri veya SNP'ler) ile bazal ganglion hacmindeki varyasyonlar arasındaki ilişkiyi araştırmaktadır.[1] Örneğin, araştırmalar "dopaminle ilişkili genlerin kaudat hacmi üzerindeki etkilerini" tanımlamış, bu da bu bazal ganglion yapısının boyutundaki farklılıklara genetik bir yatkınlığı işaret etmektedir.[1] Bu çalışmalar, bazal ganglion hacmini "sürekli bir özellik" olarak ele almakta, bu da popülasyonlar arasında değişkenliğine katkıda bulunan genetik lokusların tanımlanmasına olanak sağlamaktadır.
Sağlanan bağlam öncelikle genetik etkileri vurgulasa da, kavramsal çerçeve yaş ve beyin gelişimi gibi faktörlerin bu özellikleri önemli ölçüde şekillendirdiğini kabul etmektedir.[2] Bu tür genetik ilişkilendirmeleri tanımlama arayışı, beyin gelişimini ve morfolojisini yöneten altta yatan biyolojik yolları sınıflandırmaya yardımcı olur. Bu etkileri anlamak, genetik yatkınlığı bazal ganglion hacmindeki gözlenen fenotipik varyasyonlarla bütünleştiren "kavramsal çerçeveler" geliştirmek için kritiktir; böylece hem normal beyin gelişiminin hem de nörogelişimsel veya nörodejeneratif bozuklukların patogenezinin anlaşılmasını artırır.
Bazal Gangliyon Büyüme Özelliğinin Biyolojik Arka Planı
Beyindeki bir grup subkortikal çekirdek olan bazal gangliyonlar, motor kontrol, öğrenme, duygu ve bilişte kritik roller oynar. Bunların uygun gelişimi ve büyümesi, sağlıklı beyin fonksiyonu için elzemdir. "Bazal gangliyon büyüme özelliği", yaşam boyunca bu yapıların boyutunu, şeklini ve bağlantısallığını yöneten genetik, moleküler, hücresel ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimine atıfta bulunur. Bu özellikteki varyasyonlar, nörolojik sağlık ve hastalık için önemli etkilere sahip olabilir.
Bazal Gangliyon Yapısının Genetik ve Epigenetik Düzenlemesi
Bazal gangliyonların mimarisi ve hacmi, gelişimsel yörüngelerine katkıda bulunan belirli genlerle önemli genetik etki altındadır. Örneğin, dopaminle ilişkili genlerin, hem genç hem de yaşlı popülasyonlarda bazal gangliyonların önemli bir bileşeni olan kaudat hacmini önemli ölçüde etkilediği belirlenmiştir.[13] Bu durum, bazal gangliyon morfolojisi ile doğrudan bir genetik bağlantıyı vurgulamaktadır. Belirli genlerin ötesinde, genel beyin yapısı üzerindeki daha geniş genetik etkiler tanınmaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık özelliklere katkıda bulunan varyantları ortaya koymuştur.[10] Bu genetik lokusların fonksiyonel karakterizasyonu, genellikle genetik varyantların yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini nasıl etkilediğini araştıran ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizini ve etkilenen biyolojik yolları tanımlamak için yol analizini içerir.[11] Bu tür analizler, beyin bölgelerini şekillendiren düzenleyici elementleri ve gen ekspresyon kalıplarını ortaya koymaktadır.
Bazal gangliyon büyümesiyle doğrudan bağlantılı spesifik epigenetik modifikasyonlar mevcut araştırmalarda tam olarak detaylandırılmamış olsa da, eQTL'ler gibi mekanizmalar aracılığıyla gen düzenlemesinin daha geniş kavramı, gen ekspresyonunun dinamik kontrolünün kritik olduğunu düşündürmektedir. CABLES1, ADAMTSL3 ve GNA12 gibi genel büyüme potansiyelini etkileyen genlerin, çeşitli büyüme evrelerinde boyu etkilediği gösterilmiştir; bu da beyin yapılarına kadar uzanabilecek genel gelişimsel süreçlerde bir rol oynadıklarını düşündürmektedir.[11] Bu genetik ve düzenleyici mekanizmalar, bazal gangliyonların oluşumunu ve olgunlaşmasını destekleyen hücre proliferasyonu, farklılaşması ve hayatta kalması gibi karmaşık süreçleri topluca yönetmektedir.
Nöronal Büyümenin Moleküler Sinyalleşmesi ve Hücresel Mekanizmaları
Bazal ganglionların hassas büyümesi, nöronal gelişimi ve bağlantıyı yönlendiren karmaşık bir moleküler sinyalleşme yolları ve hücresel işlevler ağına dayanır. Kritik bir biyomolekül olan Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), kortikal eksplantlar ve primer kortikal nöronlar üzerinde nörotrofik etkiler göstererek, iyi bilinen anjiyojenik işlevlerinin ötesinde nöronal sağlığı ve büyümeyi desteklemedeki doğrudan rolünü işaret etmektedir.[14] VEGF'i içeren sinyalleşme kaskadı, fosforile STAT3'ün nükleer translokasyonunu ve Src kinaz aktivitesi gereksinimini içerebilir, bu da karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.[15] Dahası, nitrik oksidin siklik guanozin monofosfat (cGMP) ve GUCY1A3 ile GUCY1B3 gibi çözünür guanilat siklaz enzimleri aracılığıyla aracılık ettiği vasküler ve trombosit eylemleri, metabolik olarak aktif beyin dokusu için gerekli vasküler desteği sürdürmek için esastır.[16] Nöronal gelişim için hayati olan spesifik hücresel süreçler arasında hücre-hücre adezyonu, hücre uzantısı oluşumu ve hücre proliferasyonunun pozitif düzenlenmesi yer alır.[8] Örneğin, FARP1 proteini, transmembran Semaphorin6A ve PlexinA4 sinyalleşmesi aracılığıyla spinal motor nöron alt tiplerinin dendritik büyümesini teşvik ettiği bilinmektedir, bu da nöronal uzantıların uzaması ve dallanması için spesifik bir moleküler yolu göstermektedir.[17] Ekstraselüler matris (ECM) de kritik bir rol oynamaktadır; LGI1 gibi moleküller, postsynaptik iskele proteinleri ve presynaptik potasyum kanalları ile kompleksler oluşturarak nöronal bağlantıyı ve işlevi etkilemektedir.[8] Bu birbiriyle bağlantılı moleküler ve hücresel mekanizmalar, bazal ganglion nöronlarının ve onların karmaşık bağlantılarının hassas gelişimini ve büyümesini topluca sağlar.
Bazal Gangliyonların Gelişimsel Yörüngeleri ve Homeostatik Bakımı
Bazal gangliyonlar, insan beyni gelişimi boyunca önemli hacimsel değişikliklere uğrar; kantitatif manyetik rezonans görüntüleme çalışmaları, özellikle 4 ila 18 yaşları arasında bu yapılar için normatif veri sağlamıştır.[2] Bu gelişimsel yörünge, hem genel büyüme potansiyelini hem de spesifik pubertal zamanlama etkilerini yansıtan genetik faktörlerden etkilenir.[11] Beyin gelişiminin dinamik yapısı, embriyonik motor nöronlar için temas-itici bir molekül görevi gören ve sinir öncüsü farklılaşmasını teşvik eden, SPON1 geninin ürünü olan F-spondin gibi anahtar biyomoleküller tarafından da şekillendirilir.[18] F-spondin'in bu ikili işlevi, nöronal göç ve farklılaşmayı yönlendirmedeki rolünü vurgular ve böylece beyin devrelerinin hassas organizasyonuna katkıda bulunur.
İlk gelişimin ötesinde, homeostatik mekanizmalar bazal gangliyonların bütünlüğünü ve işlevini sürdürmek için kritik öneme sahiptir. F-spondin'in amiloid-beta öncü protein (APP) ile etkileşimi ve burada APP parçalanmasını modüle etmesi, nörodejenerasyon ve nöronal sağlığın uzun vadeli bakımıyla ilgili süreçlerdeki potansiyel rolünü göstermektedir.[19] Kortikal yüzey alanı dahil olmak üzere beyin yapılarının genel genetik organizasyonu, beyin gelişimi ve bakımının sistemik ve birbirine bağlı doğasını daha da vurgulamaktadır.[20] Bu süreçler, bazal gangliyonların yalnızca doğru bir şekilde gelişmesini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda bir bireyin yaşam süresi boyunca uyum sağlamasını ve işlevsel kalmasını da garanti eder.
Bazal Ganglion Yapısal Varyasyonunun Patofizyolojik Bağlamı
Bazal ganglion büyümesi ve yapısındaki varyasyonlar, çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların etiyolojisine ve ilerlemesine katkıda bulunarak önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Dopaminle ilişkili genlerin kaudat hacmini etkilediği gözlemi, genetik yatkınlıkları bazal ganglion içindeki belirli yapısal farklılıklara doğrudan bağlamaktadır; bu durum, değişmiş dopamin sinyalizasyonu ile karakterize bozukluklarla ilgili olabilir.[13] Dahası, SPON1 geni gibi genetik varyantların beyin yapısını etkilediği ve demans gibi durumlarla ilişkili olduğu bulunmuştur; bu da ince yapısal sapmaların bilişsel işlevi ve hastalık şiddetini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[5] Kritik moleküler ve hücresel bileşenlerdeki bozukluklar da hastalık mekanizmalarına katkıda bulunur. Örneğin, iskele proteinleri ve potasyum kanalları ile etkileşime giren ekstraselüler matris molekülü LGI1'in epilepside önemli olduğu bilinmektedir; bu da yapısal destek ve iyon kanalı işlevindeki sorunlardan değişmiş nöronal bağlantı ve uyarılabilirliğin nasıl ortaya çıkabileceğini göstermektedir.[8] Benzer şekilde, gelişmiş öğrenme ve hafıza ile ilişkili GRIN2B glutamat reseptör geni, glutamat reseptör yollarının nöronal işlevdeki önemini vurgulamaktadır ve bu sistemler bozulduğunda nörodejenerasyon için çıkarımları vardır.[21] Bu örnekler, bazal ganglion büyüme özelliklerindeki varyasyonların, genetik veya moleküler olsun, homeostatik bozulmalara nasıl yol açabileceğini ve çeşitli nörolojik patolojiler olarak nasıl ortaya çıkabileceğini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Bazal ganglionların, özellikle kaudat gibi yapıların büyüme özellikleri, sinyal yolları, genetik düzenleme ve metabolik süreçlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bu mekanizmalar, yaşam boyu nöronal gelişimi, hücre proliferasyonunu ve yapısal plastisiteyi topluca belirler. Genetik varyantlar, özellikle dopaminle ilişkili yolları etkileyenler, kaudat hacmindeki varyasyonlara katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmış, entegre moleküler ağların beyin yapısını şekillendirmedeki önemini vurgulamıştır.[1]
Nöronal Sinyalleşme ve Morfogenez
Bazal gangliyon büyümesi, nöronal göçü, farklılaşmayı ve nöral bağlantıların hassas oluşumunu yöneten sinyal yolları ile yakından ilişkilidir. Örneğin, FARP1 geni, transmembran Semaphorin6A ve PlexinA4 sinyalleşimi ile etkileşimler yoluyla motor nöron alt tiplerinin dendritik büyümesini teşvik etmede rol oynar; bu, nöronal mimarinin oluşturulması için kritik bir mekanizmadır.[17] Benzer şekilde, SH2-Bbeta'nın RET reseptörü ile etkileşimi, nörit büyümesi ve nöronal süreçlerin uzaması için hayati öneme sahip olan GDNF (Glial hücre hattından türetilmiş nörotrofik faktör) tarafından başlatılan sinyalleşme kaskadı için esastır.[22] Ayrıca, SPON1 tarafından kodlanan F-spondin, embriyonik motor nöronları yönlendiren bir temas-itici molekül olarak işlev görürken, aynı zamanda sinir öncü hücre farklılaşmasını teşvik ederek nöral dokuların uzaysal organizasyonunu ve olgunlaşmasını etkiler.[18] Nöronal sinyalleşmenin bir diğer kritik bileşeni, sinaptik plastisite, öğrenme ve bellek için hayati öneme sahip olan NMDA reseptör yolları gibi glutamat reseptörlerini içerir.[23] GRIN2B glutamat reseptör geninin aşırı ekspresyonu, bu bilişsel işlevleri artırabilir; bu da nöronal devre iyileştirmesindeki rolünü ve bazal gangliyon gibi beyin bölgelerinin yapısal özelliklerini potansiyel olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.[21] Bu reseptör aktivasyonları ve sonraki hücre içi sinyal kaskadları, bazal gangliyon gelişimi ve fonksiyonel entegrasyonunun altında yatan dinamik süreçler için esastır.
Genetik ve Transkripsiyonel Düzenleyici Ağlar
Bazal gangliyon büyümesinin düzenlenmesinde gen ifadesinin hassas kontrolü, bir transkripsiyon faktörleri ve post-translasyonel modifikasyonlar ağı aracılığıyla büyük önem taşır. Sox4 ve Sox11 gibi transkripsiyon faktörleri, serebral kortikogenezi yöneten moleküler ağların bir parçasıdır ve bunların antisens transkriptler gibi mekanizmalarla uzaysal-zamansal düzenlenmesi beyin gelişimi için kritik öneme sahiptir.[24] CDK2 (Siklin-bağımlı kinaz 2) gibi hücre döngüsü düzenleyicileri de hücre proliferasyonunda doğrudan yer almaktadır; CAC1 gibi proteinler yeni CDK2 ile ilişkili kullinler olarak tanımlanmış olup, bu durum doku büyümesi için gerekli olan sıkıca kontrol edilen hücre bölünmesinin önemini vurgulamaktadır.[25] Gen transkripsiyonunun ötesinde, protein modifikasyonu hücresel yanıtları ve kaderi şekillendirmede çok önemli bir rol oynar. Örneğin, Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (PGP9.5) ifadesi nöronal farklılaşma sırasında indüklenir; bu durum, ubikitin aracılı protein dinamiklerinin nöronların olgunlaşması ve yapısal değişikliklerindeki rolünü göstermektedir.[26] GnRH gibi hormonlar tarafından MAPK (Mitojen-Aktif Protein Kinaz) sinyal yolunun, özellikle ERK1/2'nin aktivasyonu, c-fos transkripsiyon faktörünün ve aşağı akım protein ifadesinin indüksiyonuna yol açar; bu durum, dış sinyallerin büyüme dahil olmak üzere gen düzenlemesi ve hücresel fonksiyondaki değişikliklere nasıl dönüştürüldüğünü göstermektedir.[11]
Metabolik Destek ve Anjiyogenez
Bazal gangliyonların, herhangi bir karmaşık doku gibi sürekli büyümesi, biyosentez için enerji ve yapı taşları sağlamak üzere sağlam metabolik yollara büyük ölçüde bağlıdır. Sunulan bağlamda bazal gangliyon büyümesi için spesifik metabolik yollar detaylandırılmamış olsa da, enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmanın genel prensipleri temeldir. Bu süreçler, hücre proliferasyonunu, nörit uzamasını ve yapısal genişleme için gerekli olan proteinlerin, lipidlerin ve nükleik asitlerin sentezini destekler.
Ayrıca, beyin dokusunun büyümesi, yeterli oksijen ve besin tedarikini sağlayan anjiyogenez, yani yeni kan damarlarının oluşumu tarafından kritik bir şekilde desteklenir. ERK5 sinyal yolu, tümörle ilişkili anjiyogenez için esastır ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonunun hipoksiye duyarlı bir baskılayıcısı olarak işlev görür.[27] Bu durum, ERK5'in kan damarları için önemli bir büyüme faktörü olan VEGF'nin mevcudiyetini etkilediği, böylece nöral yapıların metabolik gereksinimlerini ve genel büyümesini dolaylı olarak desteklediği bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Dopaminerjik Modülasyon
Bazal gangliyonların büyüme özellikleri izole yollar tarafından belirlenmez; aksine, çeşitli moleküler ağlar arasındaki karmaşık sistem düzeyinde entegrasyon ve çapraz konuşmadan ortaya çıkar. Örneğin, dopaminle ilişkili genler kaudat hacmini önemli ölçüde etkileyerek, nörotransmiter sistemleri ile beyin yapısal gelişimi arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu durum, dopamin sentezi, taşınması veya reseptör fonksiyonunu etkileyen genetik varyantların, bazal gangliyon bileşenlerinin büyümesini ve plastisitesini modüle edebileceğini ima eder. Bu tür ağ etkileşimleri, ana düzenleyici genlerin veya sinyal merkezlerinin birden fazla aşağı akış sürecini koordine ettiği hiyerarşik bir düzenlemeyi içerir.
Çeşitli sinyal yolları arasındaki etkileşim, MAPK kaskatları, büyüme faktörü reseptörleri ve transkripsiyon faktörü ağları gibi, gelişimsel ipuçlarına koordineli bir yanıt sağlar. Örneğin, spesifik sinyallerle MAPK3 (ERK1/2) aktivasyonu, c-fos gibi transkripsiyon faktörlerinin indüksiyonuna yol açabilir; bu da, hücre dışı uyaranların büyümeyi etkileyen gen ekspresyonundaki değişikliklere dönüştürüldüğü bir geri besleme döngüsünü göstermektedir.[11] Bu entegre ağlar, motor kontrolü, öğrenme ve bilişsel fonksiyonlar için kritik öneme sahip olan bazal gangliyonların genel boyutu ve bağlantısallığı gibi ortaya çıkan özelliklere yol açar.
Gelişimsel Plastisite ve Klinik Çıkarımlar
Bazal gangliyon büyümesinin altında yatan yolları ve mekanizmaları anlamak, hem normal beyin gelişimini hem de nörogelişimsel ve nörodejeneratif bozuklukların kökenlerini kavramak için esastır. Bu yollardaki düzensizlik, değişmiş beyin morfolojisine ve işlevine yol açabilir. Örneğin, aşırı ifade edildiğinde öğrenmeyi ve hafızayı geliştiren GRIN2B glutamat reseptör geni ve NMDA reseptör yolları ilaç hedefleri olarak kabul edilmektedir.[23] Bu durum, bu sinyal bileşenlerini hedef alan müdahalelerin, nöronal plastisiteyi ve yapısal bütünlüğü potansiyel olarak modüle edebileceğini, bazal gangliyon disfonksiyonunu içeren durumlar için terapötik yollar sunabileceğini göstermektedir.
Dopaminle ilişkili yolları etkileyen genetik varyasyonlar, kaudat hacmiyle doğrudan ilişkilendirilmiştir; bu da ince genetik farklılıkların bazal gangliyon içindeki yapısal varyasyonlar olarak nasıl ortaya çıkabileceğini vurgulamaktadır.[1] Bu tür düzensizliğe yanıt olarak dengeyi yeniden sağlamaya çalışan başka yolların olduğu telafi mekanizmaları ortaya çıkabilir, ancak bunlar sağlanan bağlamda açıkça detaylandırılmamıştır. GDNF-indükli nörit büyümesindeki SH2-Bbeta'nın RET ile olan spesifik moleküler etkileşimlerinin tanımlanması, nöronal onarımı teşvik etmeyi veya bazal gangliyonu etkileyen gelişimsel bozukluklarda büyümeyi modüle etmeyi amaçlayan terapötik stratejiler için potansiyel hedefler sunmaktadır.[22]
Genetik Belirleyiciler ve Risk Sınıflandırması
Araştırmalar, genetik faktörlerin kaudat çekirdek gibi bazal ganglion yapılarının hacmini önemli ölçüde etkilediğini göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dopaminle ilişkili genlerin hem genç hem de yaşlı popülasyonlarda kaudat hacmi üzerindeki belirli etkilerini tanımlamıştır.[1] Bu genetik belirleyicileri anlamak, atipik bazal ganglion büyüme paternlerine yatkınlığı olan bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıbba katkıda bulunabilir ve böylece nörolojik sağlığa daha özel bir yaklaşım sağlayabilir.
Bu tür genetik bilgiler, değişmiş bazal ganglion morfolojisi ile ilişkili durumları geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri belirleyerek risk sınıflandırmasını kolaylaştırabilir. İlişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tarafından açıklanan varyasyon, bazı biyobelirteçler için mütevazı olsa da, genellikle %0,9 ila %2,6 arasında değişmekle birlikte,[9] küçük genetik etkileri bile belirlemek, bazal ganglion büyüme niteliğiyle ilgili belirli nörolojik fenotiplere genetik olarak yatkın olanlar için erken müdahale veya hedefe yönelik önleme stratejilerine bilgi sağlayabilir.
Prognostik ve Tanısal Kullanım
İnsan bazal gangliyonlarının manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yoluyla gerçekleştirilebilen volumetrik analizi, bireysel hasta ölçümleriyle karşılaştırma için kullanılabilecek normatif veriler sağlar.[3] Bu belirlenmiş normlardan sapmalar, çeşitli nörolojik bozukluklar için tanısal göstergeler veya hastalık ilerlemesini izlemek için objektif belirteçler olarak işlev görebilir. Örneğin, kaudat hacmindeki değişiklikler, özellikle tanımlanmış genetik faktörlerden etkilendiğinde, nörogelişimsel veya nörodejeneratif süreçlere dair erken bilgiler sağlayabilir.[1] Bu büyüme nitelikleri, potansiyel olarak hastalık sonuçlarını göstererek veya terapötik müdahalelere verilen yanıtları etkileyerek prognostik değer taşır. Bu tür yapısal metrikleri kullanmak, izleme stratejilerini geliştirebilir ve klinisyenlerin bazal gangliyonları etkileyen durumların seyrini izlemesine olanak tanır. Bazal gangliyon hacmi için normatif veri oluşturma yeteneği,[3] bu ölçümlerin uzun vadeli nörolojik etkileri tahmin etmeye ve hasta bakımına rehberlik etmeye katkıda bulunma potansiyelinin temelini oluşturur.
Nörolojik Durumlarla İlişkiler
Bazal ganglion büyüme özelliğindeki varyasyonlar, özellikle hacimleri, bir dizi nörolojik ve psikiyatrik durumla ilgili altta yatan biyolojik mekanizmalarla ilişkilidir. Araştırmalar, kaudat hacmini etkileyen genetik faktörleri, özellikle dopaminle ilişkili genleri vurgulamıştır.[1] Bu genetik ilişkiler, bazal ganglion fonksiyonunun rol oynadığı karmaşık nörolojik bozukluklarda gözlemlenen etiyolojiyi ve potansiyel örtüşen fenotipleri anlamaya katkıda bulunur.
Bazal ganglion yapılarının bütünlüğü ve gelişimi, motor kontrol, biliş ve duygusal düzenleme gibi fonksiyonlar için kritiktir. Bu nedenle, büyüme özelliklerindeki değişiklikler, çeşitli klinik belirtilerin temelini oluşturabilir. Bazal ganglion hacimsel çalışmalarından elde edilen bilgileri genetik verilerle entegre etmek, çeşitli nörolojik hastalıklardaki sendromik sunumlar ve potansiyel komplikasyonlar hakkında daha kapsamlı bir anlayış sağlar.
Bazal Gangliyon Gelişim Özelliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak bazal gangliyon gelişim özelliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile geçmişim beynimin gelişimini etkileyebilir mi?
Evet, ailenizden miras aldığınız genetik yapınız, beyninizin nasıl geliştiğinde önemli bir rol oynar. Dopamin ile ilişkili bazıları gibi belirli genetik varyantların, bazal gangliyonlar içindeki kaudat çekirdeği gibi beyin bölgelerinin hacmini etkilediği bilinmektedir. Bu genetik etkiler, beyninizin büyüme özelliklerini etkileyebilir.
2. Bazı insanlar neden yeni şeyler öğrenmede daha iyi görünüyor?
Öğrenme yeteneğindeki bireysel farklılıklar, öğrenme ve bilişsel işlevler için kritik öneme sahip olan bazal ganglionlar da dahil olmak üzere, beyninizin yapısındaki varyasyonlarla kısmen ilişkilendirilebilir. Bu yapısal farklılıklar, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir karışımından etkilenmekte olup, bireyler arasında çeşitli bilişsel güçlü yönlerin oluşmasına katkıda bulunmaktadır.
3. Yaşlandıkça beynimin boyutu çok değişir mi?
Evet, bazal gangliyonlar dahil olmak üzere beyniniz, çocukluktan ergenliğe ve yetişkinliğe kadar önemli gelişimler ve hacim değişiklikleri geçirir. Boylamsal çalışmalar, bu değişiklikleri zaman içinde takip ederek, bu yapıların nasıl evrildiğini ve olgunlaştığını gösterir ve hayatınız boyunca çeşitli işlevleri etkiler.
4. Yediğim veya yaptığım şeyler beynimin yapısını etkileyebilir mi?
Kesinlikle, çevresel faktörler genetiğinizle etkileşime girerek beyninizin gelişimini ve yapısını etkiler. Beslenme şeklinin bazal ganglion hacmi üzerindeki belirli etkileri tam olarak detaylandırılmamış olsa da, genel yaşam tarzı seçimleri, deneyimler ve çevreniz, beyninizin büyümesini şekillendiren karmaşık etkileşime katkıda bulunur.
5. Ebeveynlerimde varsa bir beyin rahatsızlığına yakalanma ihtimalim daha mı yüksek?
Genetik yapınız, belirli nörolojik ve psikiyatrik rahatsızlıklara karşı yatkınlığınızda önemli bir rol oynar. Kalıtsal genlerden etkilenen bazal ganglion büyümesindeki varyasyonlar, Parkinson hastalığı, Tourette sendromu, obsesif-kompulsif bozukluk ve şizofreni gibi rahatsızlıklarla ilişkilidir ve aile öyküsü varsa riskinizi artırır.
6. Bazen hareketlerimi kontrol etmekte neden zorlanıyorum?
Bazal gangliyonlar motor kontrol için kritik öneme sahiptir, bu nedenle yapılarındaki veya işlevlerindeki varyasyonlar hareketleri nasıl koordine ettiğinizi etkileyebilir. Hem genetik hem de çevresel faktörler, bu beyin bölgelerinin gelişimini ve hacmini etkileyebilir, potansiyel olarak motor yeteneklerinizi ve kontrolünüzü etkileyerek.
7. Bir beyin taraması bana gelecekteki sağlık risklerim hakkında bilgi verebilir mi?
Kantitatif MR taramaları, bazal gangliyonlar gibi beyin yapılarının hacmini ölçebilir. Bu ölçümler, genetik bilgiyle birleştirildiğinde, belirli nörolojik veya psikiyatrik rahatsızlıklara karşı potansiyel yatkınlığınıza dair içgörüler sunabilir. Ancak, bu risk değerlendirmesiyle ilgilidir, gelecekteki bir hastalığın kesin tanısı değildir.
8. Kardeşimle ben çok farklıyız; beyin yapımız bunu açıklıyor mu?
Kardeşler bile genetik materyallerinin sadece bir kısmını paylaşır ve bireysel genetik varyasyonlar, benzersiz çevresel deneyimlerle birleştiğinde, bazal ganglion hacmi gibi beyin yapısında farklılıklara yol açabilir. Bu varyasyonlar, aynı aile içinde bile farklı bilişsel ve davranışsal özelliklere katkıda bulunur.
9. Stresin beynimi değiştirebileceği doğru mu?
Evet, beyninizin yapısı ve işlevi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Stres ve bazal ganglion hacmi üzerine yapılan spesifik çalışmalar karmaşık olsa da, çevresel etkiler genellikle beyin gelişimini şekillendirmede rol oynar; bu da kronik stres faktörlerine verilen yanıtları ve bunların beyin bölgeleri üzerindeki etkilerini içerebilir.
10. Etnik kökenim beynimin gelişimini etkiler mi?
Araştırmalar, beyin yapısını etkileyen genetik faktörlerin farklı atasal gruplar arasında değişebileceğini göstermektedir. Birçok çalışma ağırlıklı olarak belirli popülasyonlara odaklanmış olup, genetik mimarilerin bazal gangliyon büyümesini ve genel beyin gelişimini küresel olarak nasıl etkilediğini tam olarak anlamak için daha çeşitli araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Stein JL, et al. "Discovery and replication of dopamine-related gene effects on caudate volume in young and elderly populations (N=1198) using genome-wide search." Mol Psychiatry. 2011.
[2] Giedd, J. N., et al. "Quantitative magnetic resonance imaging of human brain development: ages 4-18." Cereb Cortex, 1996.
[3] Ifthikharuddin, S. F. et al. "MR volumetric analysis of the human basal ganglia: normative data." Academic Radiology, 2000.
[4] Potkin, S. G., et al. "A genome-wide association study of schizophrenia using brain activation as a quantitative phenotype." Schizophrenia Bulletin, vol. 35, no. 5, 2009, pp. 995-1004.
[5] Jahanshad, N., et al. "Genome-wide scan of healthy human connectome discovers SPON1 gene variant influencing dementia severity." Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 110, no. 12, 2013, pp. 4768-4773.
[6] Hohman, T. J., et al. "Genetic variation modifies risk for neurodegeneration based on biomarker status." Frontiers in Aging Neuroscience, vol. 6, 2014, p. 183.
[7] Fornage, M., et al. "Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium." Annals of Neurology, vol. 70, no. 4, 2011, pp. 600-610.
[8] Li, J., et al. "Genetic Interactions Explain Variance in Cingulate Amyloid Burden: An AV-45 PET Genome-Wide Association and Interaction Study in the ADNI Cohort." BioMed Research International, vol. 2015, 2015, p. 798481.
[9] Larson, N. B. et al. "Trans-ethnic meta-analysis identifies common and rare variants associated with hepatocyte growth factor levels in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)." Annals of Human Genetics, 2015.
[10] Stein JL, et al. "Voxelwise genome-wide association study (vGWAS)." Neuroimage. 2010.
[11] Cousminer DL, et al. "Genome-wide association and longitudinal analyses reveal genetic loci linking pubertal height growth, pubertal timing and childhood adiposity." Hum Mol Genet. 2013.
[12] Stacey SN, et al. "Germline sequence variants in TGM3 and RGS22 confer risk of basal cell carcinoma." Hum Mol Genet. 2014.
[13] Stein, Jeffrey L., et al. "Discovery and replication of dopamine-related gene effects on caudate volume in young and elderly populations (N=1198) using genome-wide search." Molecular Psychiatry, vol. 17, no. 1, 2012, pp. 10–18.
[14] Rosenstein, Joel M., and JoAnn M. Krum. "New roles for VEGF in nervous tissue—beyond blood vessels." Experimental Neurology, vol. 187, no. 2, 2004, pp. 233–235.
[15] Choi, Sung Hwan, et al. "Six Novel Loci Associated with Circulating VEGF Levels Identified by a Meta-analysis of Genome-Wide Association Studies." PLoS Genetics, vol. 12, no. 2, 2016, e1005821.
[16] Moro, M. A., et al. "cGMP mediates the vascular and platelet actions of nitric oxide: confirmation using an inhibitor of the soluble guanylyl cyclase." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 4, 1996, pp. 1480–1485.
[17] Zhuang, Baohua, et al. "FARP1 promotes the dendritic growth of spinal motor neuron subtypes through transmembrane Semaphorin6A and PlexinA4 signaling." Neuron, vol. 61, no. 3, 2009, pp. 359-72.
[18] Tzarfati-Majar, Vered, et al. "F-spondin is a contact-repellent molecule for embryonic motor neurons." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 98, no. 8, 2001, pp. 4722–4727.
[19] Ho, Alex, and Thomas C. Südhof. "Binding of F-spondin to amyloid-beta precursor protein: A candidate amyloid-beta precursor protein ligand that modulates amyloid-beta precursor protein cleavage." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 8, 2004, pp. 2548–2553.
[20] Chen, Chia-Hung, et al. "Hierarchical genetic organization of human cortical surface area." Science, vol. 335, no. 6076, 2012, pp. 1634–1636.
[21] Tang, Y. P., et al. "Genetic enhancement of learning and memory in mice." Nature, vol. 401, no. 6748, 1999, pp. 63-69.
[22] Zhang, Yan, et al. "Interaction of SH2-Bbeta with RET is involved in signaling of GDNF-induced neurite outgrowth." Journal of Cell Science, vol. 119, no. Pt 8, 2006, pp. 1666-76.
[23] Kemp, John A., and Regina M. McKernan. "NMDA receptor pathways as drug targets." Nature Neuroscience, vol. 5, suppl., 2002, pp. 1039–1042.
[24] Ling, K. H., et al. "Molecular networks involved in mouse cerebral corticogenesis and spatio-temporal regulation of Sox4 and Sox11 novel antisense transcripts revealed by transcriptome profiling." Genome Biology, vol. 10, no. 10, 2009, p. R104.
[25] Kong, Yan, et al. "Identification and characterization of CAC1 as a novel CDK2-associated cullin." Cell Cycle, vol. 8, no. 21, 2009, pp. 3544-53.
[26] Satoh, J. I., and Y. Kuroda. "Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (PGP9.5) expression in human neural cell lines following induction of neuronal differentiation and exposure to cytokines, neurotrophic factors, and growth factors." Journal of Neuroscience Research, vol. 65, no. 2, 2001, pp. 143-52.
[27] Hayashi, Masato, et al. "Big mitogen-activated protein kinase 1/extracellular signal-regulated kinase 5 signaling pathway is essential for tumor-associated angiogenesis." Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 12, 2005, pp. 11624-34.