Azinphos-metil

Giriş

Azinphos methyl, tarihsel olarak dünya çapında tarımda, çeşitli meyve, sebze ve tarla bitkilerindeki geniş bir böcek zararlısı yelpazesiyle mücadele etmek için yaygın olarak kullanılan bir organofosfatlı insektisittir. Zararlı mücadelesindeki etkinliği, ürün korumasına ve verim stabilitesine katkıda bulunmuştur. Ancak, insanlara ve yaban hayatına karşı önemli toksisitesi nedeniyle, kullanımı son on yıllarda birçok ülkede ciddi şekilde kısıtlanmış veya yasaklanmıştır.

Biyolojik Temel

Azinfos metilin etki mekanizmasının biyolojik temeli, bir asetilkolinesteraz inhibitörü olarak sınıflandırılmasında yatmaktadır. Sinir sisteminde, asetilkolinesteraz, sinir hücreleri ile kas hücreleri arasında sinyalleri ileten nörotransmiter asetilkolini parçalamak için kritik öneme sahip bir enzimdir. Azinfos metil, diğer organofosfatlar gibi, asetilkolinesteraza geri dönüşümsüz olarak bağlanarak onu inaktive eder. Bu inhibisyon, sinaptik kavşaklarda aşırı asetilkolin birikimine yol açarak sinir hücrelerinin sürekli uyarılmasına neden olur. Bu aşırı uyarım, vücut genelinde normal sinir fonksiyonunu bozarak hem merkezi hem de periferik sinir sistemlerini etkiler.

Klinik Önemi

Azinfos metile maruziyet, akut zehirlenmeye yol açabilir ve bu durum ciddi bir klinik endişe teşkil etmektedir. Zehirlenme semptomları tipik olarak hızla ortaya çıkar ve doza ile maruziyet süresine bağlı olarak hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Yaygın belirtiler arasında mide bulantısı, kusma, ishal, karın krampları, artan tükürük salgısı ve terleme, göz bebeklerinde daralma (miyozis), kas titremeleri, halsizlik ve solunum güçlüğü yer alır. Şiddetli vakalarda nöbetlere, bilinç kaybına, solunum yetmezliğine ve potansiyel olarak ölüme yol açabilir. Uzun süreli veya kronik maruziyet, daha düşük seviyelerde bile nörolojik ve gelişimsel etkilerle de ilişkili olabilir. Azinfos metil zehirlenmesinin tıbbi yönetimi, asetilkolin aşırı uyarımının etkilerine karşı koymak için genellikle atropin ve pralidoksim klorür uygulanmasını içerir.

Sosyal Önem

Azinfos metil, geçmişteki yaygın tarımsal uygulaması ve toksisitesi etrafındaki halk sağlığı ve çevresel tartışmalar nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Tarımsal üretkenliği artırmada rol oynamasına rağmen, çiftlik çalışanları için mesleki maruziyet, gıda ve su kaynaklarının potansiyel kirliliği ve tozlayıcılar ile su yaşamı dahil olmak üzere hedef olmayan organizmalar üzerindeki olumsuz etkileri hakkındaki endişeler, azinfos metilin mevzuatla aşamalı olarak kullanımdan kaldırılmasına yol açmıştır. Azinfos metil vakası, haşere kontrolünün ekonomik faydalarını insan sağlığını ve çevresel bütünlüğü koruma zorunluluğuyla dengelemenin karmaşık toplumsal zorluğunu örneklemektedir. Geçmişi, kimyasal pestisitlerin titizlikle değerlendirilmesi ve düzenlenmesi için devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Çalışmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için nispeten mütevazı örneklem büyüklükleri içeriyordu; bir analiz 150 çekirdek aileden 411 bireyi kapsarken, diğeri 459 kadın monozigot ikiz çiftine odaklanmıştı.^[1] Bu tür örneklem büyüklükleri, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları veya daha düşük allel frekanslarına sahip olanları tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir ve incelenen fenotiplere toplam genetik katkının hafife alınmasına yol açabilir. Ayrıca, aile içi ilişkilendirme testinin, popülasyon tabakalanmasına karşı sağlam olmasına rağmen, toplam ilişkilendirme testlerine kıyasla sınırlı güce sahip olduğu belirtildi ve bu durum kaçırılan ilişkilendirmelere neden olabilir.^[1] Analizler ağırlıklı olarak, risk allellerinin sayısı ile fenotipik sonuç arasında doğrusal bir ilişki varsayan katkısal bir genetik model kullandı.^[1]Yaygın olarak kullanılsa da, bu model dominant, resesif veya epistatik etkileşimler gibi daha karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir; bu da serum demir, serum transferrin, transferrin doygunluğu ve serum ferritin düzeylerindeki gözlenen varyasyona katkıda bulunabilir. Ek olarak, ortalama değerden 4 standart sapmadan daha fazla artık değere sahip bireylerin dışlandığı katı aykırı değer dışlama kriterleri, nadir ancak biyolojik olarak anlamlı genetik etkileri veya aşırı fenotipleri temsil eden veri noktalarını potansiyel olarak ortadan kaldırabilir.^[1]

Genellenebilirlik ve Kohort Özgüllüğü

Önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının özel yapısından, özellikle de birincil GWAS’lardan birinde 459 kadın monozigotik ikiz çiftinin münhasır kullanımından doğmaktadır.^[1] Bu tasarım, genetik etkilerin veya büyüklüklerinin cinsiyetler arasında veya ikiz kardeşi olmayan bireylerde farklılık gösterebileceği için, bulguların doğrudan erkek popülasyonlarına veya genel ikiz olmayan popülasyona genellenebilirliğini doğası gereği kısıtlamaktadır. Kohortlar için bildirilen atalara ait bilginin yokluğu, incelenen özellikler için popülasyona özgü genetik mimarileri veya allel frekanslarını potansiyel olarak gizleyerek, sonuçları çeşitli etnik veya ırksal gruplara ekstrapole etme yeteneğini ayrıca kısıtlamaktadır.

Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler

Araştırmalar, serum-transferrin düzeylerindeki genetik varyasyonun yaklaşık %40’ını açıklayanTF ve HFE genlerindeki varyantları başarıyla tanımlamış olsa da, genetik ve toplam fenotipik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamıştır.^[1] Bu “kayıp kalıtım”, çok küçük etkilere sahip yaygın varyantlar, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya kullanılan genotipleme dizileri ya da analitik modeller tarafından yakalanamayan epigenetik modifikasyonlar dahil olmak üzere sayısız başka genetik faktörün katılımını düşündürmektedir. Sonuç olarak, bu demirle ilişkili özellikleri etkileyen genetik manzaranın tamamı, şu anda aydınlatılandan daha karmaşık ve çok yönlü olması muhtemeldir.

Aile tabanlı ilişkilendirme modeli, aile üyeleri veya ikizler için ortak olan geniş çevresel etkileri içermesine rağmen, ayrıntılı çevresel faktörlerin spesifik rolleri ve potansiyel gen-çevre etkileşimleri açıkça araştırılmamıştır.^[1]Yaşam tarzı faktörleri, diyetsel demir alımı, spesifik maruziyetler ve diğer ölçülmemiş çevresel etkiler, serum demir, transferrin ve ferritin düzeylerini önemli ölçüde modüle edebilir, potansiyel olarak genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir veya penetranslarını değiştirebilir. Ayrıntılı çevresel veri eksikliği, genetik yatkınlık ile dış faktörler arasındaki etkileşimin büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelmekte olup, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.

Varyantlar

PDE4D (Fosfodiesteraz 4D) ve FGF12 (Fibroblast Büyüme Faktörü 12) hücresel iletişim ve gelişimde kritik roller oynar. PDE4D, enflamasyon, immün yanıt ve nörolojik fonksiyonlar dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alan kritik bir ikincil haberci olan siklik AMP’yi (cAMP) parçalayan bir enzimdir. PDE4D’deki rs10491442 gibi varyantlar, cAMP sinyal yollarını değiştirebilir ve potansiyel olarak hücrelerin çevresel stresörlere veya toksinlere nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. FGF12, özellikle sinir sisteminde hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalması için önemli olan sinyal proteinleri olan fibroblast büyüme faktörü ailesine aittir. FGF12’deki rs72607877 gibi genetik varyasyonlar, nöronal gelişimi veya dayanıklılığı etkileyebilir ve bu durum azinfos metil gibi nörotoksik ajanlar bağlamında önemli olabilir. Tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) incelenmesi, DNA varyasyonlarının insan hastalıklarını ve özelliklerini nasıl etkileyebileceğini ortaya çıkarmaya yardımcı olur.^{[2], [3]} CDC14A (Hücre Bölünme Döngüsü 14A), COMMD1 (COMM Alanı İçeren 1) ve PLPPR1 (Fosfolipid Fosfataz İlişkili 1), bir bireyin çevresel kimyasallara yanıtını etkileyebilecek temel hücresel süreçlerde rol oynar. CDC14A, genomik stabiliteyi ve doğru hücre bölünmesini sürdürmek için kritik olan hücre döngüsü ilerlemesinde yer alan bir fosfatazdır. rs17122597 gibi varyantlar, hücre döngüsü düzenlemesini ince bir şekilde değiştirebilir ve potansiyel olarak hücresel hasardan sonraki onarım mekanizmalarını etkileyebilir. COMMD1, bakır homeostazı, protein yıkımı ve vücudun stres ve toksinlere yanıtının merkezi olan NF-κB enflamatuvar yolunun düzenlenmesinde rol oynar. rs7607266 gibi bir varyant, enflamatuvar yanıtları veya detoksifikasyon kapasitelerini etkileyebilir. PLPPR1, lipid metabolizması ve hücre göçünde yer alarak hücre zarı bileşimini ve sinyalizasyonunu etkiler. rs7867688 ’ün neden olduğu değişiklikler, hücresel bütünlüğü veya maddelerin zarlar arası taşınımını etkileyebilir; bu da azinfos metil gibi bileşiklerin alımı ve metabolizması için önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli fizyolojik özellikler ve hastalık yatkınlıklarıyla bağlantılı bu tür genetik varyasyonları rutin olarak tanımlar ;.^[4] USH2A (Usher Sendromu Tip 2A), COX16 (Sitokrom C Oksidaz Montaj Faktörü 16) ve TSHZ2 (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 2) çeşitli biyolojik fonksiyonları yönetir. USH2A, iç kulak ve retina hücrelerinin gelişimi ve bakımı için gerekli bir proteini kodlayarak onu duyusal fonksiyonlara bağlar. Başlıca kalıtsal işitme ve görme kaybıyla ilişkili olsa da, rs114726772 gibi varyantlar, nörosensöryel dokularda hücresel yapısal bütünlük veya stres yanıtında daha geniş rollere işaret edebilir. COX16, sıklıkla SYNJ2BP (SYNJ2BP-COX16) ile bir gen kümesinde bulunan, mitokondriyal elektron taşıma zincirinde anahtar bir enzim olan sitokrom c oksidazın montajı için kritiktir. rs8021014 gibi varyantlar, mitokondriyal fonksiyonu etkileyerek hücresel enerji üretimini etkileyebilir ve organofosfat toksisitesinin bilinen bir mekanizması olan oksidatif strese yatkınlığı artırabilir. TSHZ2, bir transkripsiyon faktörüdür, yani gelişim sırasında ve olgun dokularda diğer genlerin ifadesini düzenler. rs6022454 gibi bir varyant, gen ekspresyonu paternlerini değiştirebilir, toksik maruziyetlere veya onarım mekanizmalarına hücresel yanıtları etkileyebilir. Genetik faktörlerin, protein seviyeleri ve metabolik profiller dahil olmak üzere çeşitli karmaşık fenotipleri etkilediği bilinmektedir.^{[2], [5]} LINC00607 ve LINC02462 gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ile EEF1A1P35 (Ökaryotik Translasyon Uzama Faktörü 1 Alfa 1 Psödogen 35) gibi psödogenler, genomun önemli düzenleyici potansiyele sahip unsurlarını temsil eder. Proteinleri kodlamamalarına rağmen, rs72942461 (LINC00607’de) ve rs115347967 (LINC02462’de) tarafından etkilenenler gibi lncRNA’lar, kromatin yeniden modellenmesi, transkripsiyonel girişim veya post-transkripsiyonel düzenleme dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu etkileyebilir. Bu düzenleyici roller, lncRNA’lardaki varyantların hücresel yolları ince bir şekilde değiştirebileceği, potansiyel olarak detoksifikasyon veya stres yanıtında yer alan genlerin ekspresyonunu modüle ederek bir bireyin çevresel toksinlere duyarlılığını veya dayanıklılığını etkileyebileceği anlamına gelir. EEF1A1P35gibi psödogenler, genellikle protein kodlayan genlerin işlevsel olmayan kopyaları olarak kabul edilir, ancak bazen işlevsel karşılıkları veya diğer genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilirler. Tek nükleotid polimorfizmleri dahil olmak üzere genetik varyasyon, bireylerin biyolojik yanıtlarındaki farklılıkları anlamada temel bir odak noktasıdır.^{[3], [6]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10491442	PDE4D	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs17122597	CDC14A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs114726772	USH2A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs72607877	FGF12	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs7607266	COMMD1	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs72942461	LINC00607	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs7867688	PLPPR1	lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs115347967	LINC02462 - EEF1A1P35	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement

Metabolik Homeostazi ve Düzenleme

İnsan vücudu, temel lipidler, karbonhidratlar ve amino asitleri içeren ve homeostazisi fizyolojik işlev için kritik öneme sahip olan karmaşık bir metabolik yolaklar ağı sürdürür.^[5] Genetik varyantlar, bu metabolik özellikleri önemli ölçüde etkileyerek serumdaki çeşitli endojen metabolitlerin konsantrasyonlarını değiştirebilir.^[5]Örneğin, çalışmalar genetik belirteçler ile 18 amino asit, dokuz indirgeyici mono-, di- ve oligosakkarit (heksozlar, deoksiheksozlar, üronik asitler ve N-asetilglukozamin gibi) ve çeşitli biyojenik amin profilleri arasında ilişkilendirmeler tanımlamış, bu da geniş metabolik süreçler üzerindeki karmaşık genetik kontrolü ortaya koymuştur.^[5] Bu yolaklar, enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmanın dengeli olmasını sağlamak için akı kontrolü gibi mekanizmalar ve enzimlerin koordineli aktivitesi dahil olmak üzere sıkı bir düzenleme altındadır.

Lipid ve Ürat Metabolizması

Lipid ve ürik asit metabolizmasının düzenlenmesinde kritik roller oynayan spesifik genetik lokuslar tanımlanmıştır. Örneğin,FADS1 ve FADS2 gen kümesi, fosfolipitler içindeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir ve lipid biyosentezi ile modifikasyonundaki rolünü vurgulamaktadır.^[7] Benzer şekilde, SLC2A9genindeki varyantların serum ürat konsantrasyonunu ve idrar ürat ekskresyonunu etkilediği bilinmektedir; bu durum, ürat metabolizmasını doğrudan etkileyerek bireyleri gut gibi durumlara yatkın hale getirir.^[3] Ayrıca, LIPCgibi genler, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü ve trigliserit düzeyleri dahil olmak üzere lipid profilleri üzerindeki daha geniş düzenleyici etkilerini göstererek çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir.^[8] Bu yollar, uygun lipid transportu ve depolanmasını, ayrıca verimli atık ürün ekskresyonunu sağlayan düzenleyici mekanizmalara tabidir.

Enzimatik Aktivite ve Protein Modifikasyonu

Enzimler, metabolik ve düzenleyici yolların merkezinde yer alır ve aktiviteleri genellikle genetik faktörler ve post-translasyonel modifikasyonlar tarafından modüle edilir. Örneğin, çeşitli metabolik süreçlerde yer alan bir enzim olan alkalen fosfatazın aktivitesi, Akp2 genini içeren bir kromozomal bölge tarafından düzenlenir.^[9]Basit gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu kritik bir rol oynar; örneğin, glikosilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D’nin alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlarda rol oynadığı düşünülmüştür; bu durum, enzimatik etkisinin ve potansiyel post-translasyonel düzenlemesinin hastalık patolojisinde önemli olduğunu düşündürmektedir.^[9] Ek olarak, glutatyon S-transferaz omega 1 ve omega 2 (GST omega 1, GST omega 2) farmakogenomiği, bu enzimlerin ilaç metabolizması ve detoksifikasyonundaki önemini vurgulayarak, genetik varyasyonların protein fonksiyonunu ve metabolik süreçleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[10]

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon

Metabolik yollar izole değildir; aksine, önemli çapraz etkileşimler ve hiyerarşik düzenlemeler sergileyen, ortaya çıkan fizyolojik özelliklere yol açan birbirine bağlı bir ağ oluştururlar. Farklı yollar arasındaki etkileşim, PLEK, ANKRD30A ve PARK2 ile ilişkili olanlar gibi, aynı anda birden fazla metabolik özelliği etkileyen genetik varyantların tanımlanmasında açıkça görülmektedir.^[5]Bu genler, amino asit, karbonhidrat ve lipid profillerini etkileyerek daha geniş metabolik homeostazı etkileyebilir, bu da metabolik kontrolün sistemik bir entegrasyonunu düşündürmektedir.^[5] Bu entegre yolların fonksiyonel çıktısı, fizyolojik durum hakkında kapsamlı bir anlayış sunar; burada bir yoldaki disregülasyon, telafi edici mekanizmaları tetikleyebilir veya daha geniş metabolik bozukluklara yol açarak genel sağlığı etkileyebilir.^[5]

References

[1] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 805-810.

[2] Melzer, David et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000073.

[3] Vitart, Veronique et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-437.

[4] Chambers, John C et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 718-720.

[5] Gieger, Christian et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[6] Yang, Qiong et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[7] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.

[8] Kathiresan, Sekar, et al. “Six New Loci Associated with Blood Low-Density Lipoprotein Cholesterol, High-Density Lipoprotein Cholesterol or Triglycerides in Humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.

[9] Yuan, Xin, et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.

[10] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study Genome-Wide Association: Results for Pulmonary Function Measures.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S8.