Azelaoyltavrin

Giriş

Arka Plan

Azelaoyltaurin, azelaik asit ve taurinden sentezlenen bir kimyasal bileşiktir. Azelaik asit, çeşitli tahıllarda bulunan, doğal olarak oluşan bir dikarboksilik asittir ve dermatolojideki çeşitli uygulamalarıyla tanınır. Amino sülfonik bir asit olan taurin, vücutta birçok fizyolojik fonksiyonda rol alır. Bu iki bileşenin azelaoyltaurine olarak birleştirilmesi, özellikle topikal uygulamalar için bireysel faydalı özelliklerini birleştirmeyi ve potansiyel olarak artırmayı hedefler.

Biyolojik Temel

Biyolojik sistemler içinde, azelaoyltaurin etkilerini öncelikli olarak hücresel düzeyde, özellikle cilt dokularında gösterir. Etki mekanizması, melanin sentezinde anahtar bir enzim olan tirozinazı inhibe ettiği bilinen azelaik asit bileşenine büyük ölçüde atfedilir. Bu inhibisyon, pigment üretimini düzenlemeye yardımcı olarak cilt tonunun eşitlenmesine katkıda bulunur. Ek olarak, azelaoyltaurin, ciltteki immün yanıtları modüle edebilen ve belirli mikroorganizmaların çoğalmasını kontrol etmeye yardımcı olabilen antienflamatuvar ve antimikrobiyal özelliklere sahiptir. Taurin kısmı, hücresel hidrasyona, antioksidan savunmaya ve cilt bariyerinin genel bütünlüğüne katkıda bulunabilir.

Klinik Önemi

Azelaoyltaurin, dermatoloji ve kozmetik bilimi alanlarında önemli klinik öneme sahiptir. Çeşitli cilt rahatsızlıkları için topikal tedavilerde sıklıkla formüle edilir. Bunlar arasında melazma veya post-enflamatuar hiperpigmentasyon gibi hiperpigmentasyon ile karakterize bozukluklar yer alır; bu tür durumlarda melanin inhibe edici etkileri faydalıdır. Anti-enflamatuar etkisi, rozasea ve akne gibi durumlarla ilişkili kızarıklık ve tahrişin yönetimi için onu uygun bir bileşen yapar. Ayrıca, antimikrobiyal özellikleri akne vulgaris’te rol oynayan bakteriyel yükün azaltılmasına yardımcı olabilir.

Sosyal Önem

Azelaoyltaurin’in sosyal önemi, tüketici cilt bakım ve dermatolojik ürünlerinde yaygın olarak yer almasından kaynaklanmaktadır. Eşit olmayan cilt tonu, lekeler ve yüz kızarıklığı gibi yaygın cilt sorunlarına çözüm arayan bireyler için bir seçenek sunar. Bir içerik olarak, diğer bazı aktif bileşiklere göre genellikle daha hafif bir alternatif olarak kabul edilir ve bu da onu hassas cilde sahip bireyler için uygun kılar. Hem reçetesiz satılan hem de profesyonel formülasyonlardaki varlığı, görünür cilt rahatsızlıklarını yönetmeye katkıda bulunan etkili ancak nazik bileşenlere yönelik bir talebi yansıtır; böylece kullanıcıların özsaygısını ve yaşam kalitesini potansiyel olarak artırır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle yanlış negatif bulgulara duyarlıdır; bu durum, ılımlı etkiye sahip ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir.^[1] Öte yandan, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘ndaki doğal çoklu test problemi, yanlış pozitif bulguların olasılığını artırarak titiz bir doğrulamayı ve katı istatistiksel eşikleri gerekli kılar.^[1] Ek olarak, etki büyüklükleri, özellikle tekrarlanan gözlemlerin ortalamalarından veya monozigot ikiz çiftleri gibi belirli çalışma tasarımlarından tahmin edildiğinde, daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını doğru bir şekilde yansıtmak için dikkatli ayarlama gerektirebilir.^[2] Temel bir zorluk, başlangıç bulgularının replikasyonunda yatmaktadır; zira bildirilen ilişkilendirmelerin sadece küçük bir kısmı bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde doğrulanmaktadır, bu durum potansiyel olarak başlangıçtaki yanlış pozitifler, farklı çalışma özellikleri veya replikasyon çabalarındaki yetersiz güçten kaynaklanabilir.^[1] Ayrıca, kapsamlı genotipleme yerine mevcut SNP’lerin bir alt kümesine dayanan çalışmalar, nedensel varyantları veya genotiplenen belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan genleri gözden kaçırma riski taşır ve böylece genetik keşfin eksiksizliğini sınırlar.^[3] İmputasyon, genotiplenmemiş SNP’leri çıkarım yoluyla bu boşlukları kapatmaya yardımcı olsa da, bu süreç küçük ama ölçülebilir bir hata oranı getirir ve bu da ilişkilendirme sonuçlarını ince bir şekilde etkileyebilir.^[4] Belirli çalışma tasarımları da kısıtlamalar sunar; örneğin, aile içi ilişkilendirme testleri, popülasyon tabakalaşmasına karşı sağlam olsa da, sadece heterozigot ebeveynlerden gelen bilgiyi kullandıkları için toplam ilişkilendirme testlerine kıyasla azalmış istatistiksel güce sahiptir.^[2] Bazı araştırmalarda cinsiyete özgü analizlerin olmaması, ağırlıklı olarak erkeklerde veya kadınlarda etki gösteren genetik varyantların tespit edilemeyebileceği anlamına gelir ve bu durum önemli biyolojik farklılıkları gözden kaçırma potansiyeli taşır.^[3] Dahası, ilişkilendirme testi için gen bölgelerinin tanımı, genellikle belirli bir pencere içindeki bağlantı dengesizliği modellerine dayanarak, bir lokusun gerçek fonksiyonel sınırlarını her zaman yakalayamayabilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Genetik bulguların genellenebilirliği, sıklıkla ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşan çalışma kohortlarının demografik özellikleriyle kısıtlanır.^[6] Bu homojenlik, tanımlanan ilişkilendirmelerin farklı genetik geçmişlere, çevresel maruziyetlere veya atasal geçmişlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelir.^[1] Benzer şekilde, sıklıkla orta yaşlıdan yaşlı bireylere veya ergenlere odaklanan çalışma katılımcılarının belirli yaş aralıkları, bulguların diğer gelişimsel aşamalara veya yaş gruplarına doğrudan ekstrapolasyonunu sınırlar.^[1] Doğru fenotipik karakterizasyon çok önemlidir, ancak belirli ölçümler, gerçek genetik etkileri gizleyebilecek çevresel veya fizyolojik karıştırıcı faktörlere karşı hassastır. Örneğin, serum belirteçleri, kanın günün hangi saatinde toplandığına veya bir bireyin menopoz durumuna bağlı olarak dalgalanabilir.^[2] Toplama prosedürlerini standartlaştırmak veya bilinen kovaryatlara göre ayarlama yapmak için çabalar gösterilse de, bu tür faktörlerden kaynaklanan artık karıştırma, gözlemlenen ilişkilendirmeleri hala etkileyebilir.^[2] Ek olarak, bazı çalışmalar fenotipik değerlere bakılmaksızın denekleri işe alarak saptama yanlılığını önlemek için tasarlanmış olsa da, ince katılım yanlılıklarını tamamen dışlamak zordur ve genetik ilişkilendirmeler üzerinde öngörülemeyen etkilere neden olabilir.^[2]

Açıklanamayan Varyans ve Gelecek Yönelimler

Önemli genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için fenotipik varyansın önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu durum genellikle ‘eksik kalıtım’ olarak adlandırılan bir olgudur.^[2] Bu, mevcut genetik modellerin nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik faktörlerin veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin katkıları da dahil olmak üzere karmaşık genetik mimariyi tam olarak açıklayamayabileceğini göstermektedir.^[5]Sonuç olarak, belirli bir fenotip üzerindeki tüm genetik ilişkilendirmelerin göreceli önemi ve birleşik etkisi hala hafife alınıyor olabilir, bu da hastalık etiyolojisi anlayışımızda boşluklar bırakmaktadır.^[5] Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, bilginin hala eksik kaldığı başka bir kritik alanı temsil etmektedir. Bazı çalışmalar belirli gen-çevre etkileşimlerini keşfetmeye başlamış olsa da, çevresel maruziyetlerin genetik etkileri nasıl değiştirdiğine veya tetiklediğine dair kapsamlı bir anlayış büyük ölçüde eksiktir.^[7] Nihayetinde, genetik ilişkilendirmelerin sağlam bir şekilde doğrulanması, sadece farklı kohortlarda tekrarlanmayı değil, aynı zamanda tanımlanan varyantların etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmaları açıklamak ve istatistiksel ilişkilendirmeden nedensel anlayışa geçiş yapmak için kapsamlı fonksiyonel çalışmaları da gerektirmektedir.^[1]

Varyantlar

VNN1 geni veya Vanin-1, enzimatik aktivitesi aracılığıyla hücresel oksidatif stresi ve inflamasyonu düzenlemede çok önemli bir rol oynar. VNN1, panteteini pantotenik aside (B5 vitamini) ve sisteamine hidrolize etmekten sorumlu bir enzim olan panteteinazı kodlar. Sisteamin, güçlü bir antioksidan görevi görür ve birçok metabolik yolda hayati bir molekül olan koenzim A için bir öncüdür. VNN1 geni içindeki varyasyonlar, bu enzimin verimliliğini etkileyebilir, böylece bu anahtar metabolitlerin dengesini değiştirebilir ve hücrelerin strese ve inflamasyona karşı yanıtlarını etkileyebilir.^[8] VNN1 aktivitesindeki bu tür değişiklikler, inflamatuar ve oksidatif yolları hedefleyen azelaoyltaurin dahil olmak üzere çeşitli bileşiklere karşı bir bireyin biyolojik yanıtını modüle edebilir.^[9]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs2840826 , VNN1 geni içinde yer alır ve genin ekspresyonunu veya Vanin-1 enziminin fonksiyonel özelliklerini etkileyebilir. rs2840826 tarafından indüklenen değişiklikler, sisteamin veya pantotenik asit seviyelerinin değişmesine yol açabilir, böylece vücudun oksidatif stresi veya inflamatuar sinyalleri yönetme kapasitesini etkileyebilir. Örneğin, bu varyant enzim aktivitesinde azalmaya neden olursa, antioksidan sisteamin üretimini azaltabilir ve potansiyel olarak oksidatif hasara karşı duyarlılığı artırabilir.^[8] Bu değişmiş hücresel ortam, anti-inflamatuar ve antioksidan özellikleriyle bilinen bir bileşik olan azelaoyltaurin’in etkinliğini, düzenlemeyi amaçladığı temel biyolojik yolları etkileyerek değiştirebilir.

VNN1 genindeki bir diğer önemli varyant rs146101841 ’dir. Bu SNP, VNN1 gen fonksiyonundaki varyasyonlara da katkıda bulunabilir, muhtemelen mRNA’nın stabilitesini veya Vanin-1’in genel protein yapısını ve aktivitesini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, özellikle cildin de dahil olduğu, VNN1’in yüksek oranda eksprese edildiği dokularda metabolik düzenleme ve inflamatuar yanıtlarda bireysel farklılıklara yol açabilir.^[9] Azelaoyltaurin’in sıklıkla inflamasyon ve kızarıklık gibi dermatolojik faydaları için kullanıldığı göz önüne alındığında, rs146101841 gibi varyantlarla tanımlanan genetik arka plan, yerel hücresel ortamı etkileyerek bir bireyin bu tür tedavilere ne kadar etkili yanıt verdiğinde rol oynayabilir.^[8] Toplu olarak, VNN1 genindeki rs2840826 ve rs146101841 gibi varyantlar, bir bireyin oksidatif stresi ve inflamasyonu yönetme konusundaki doğuştan gelen yeteneğini modüle edebilecek genetik faktörleri temsil eder. Bu genetik yatkınlıklar, bu biyolojik süreçleri hafifletmek üzere tasarlanmış azelaoyltaurin gibi dış etkenlerle etkileşime girebilir. Bu VNN1 varyantlarının vücudun oksidatif ve inflamatuar zorluklara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini anlamak, azelaoyltaurin gibi bileşiklerden fayda gören durumları yönetmek için kişiselleştirilmiş yaklaşımlara dair içgörü sağlar ve potansiyel olarak daha hedefli ve etkili müdahalelere yol açabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2840826 rs146101841	VNN1	azelaoyltaurine measurement

Metabolik Homeostazın Genetik Düzenlenmesi

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede ve vücuttaki çeşitli biyomoleküllerin seviyelerini etkilemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), trigliseritler ve LDL-kolesterol dahil olmak üzere plazma lipid konsantrasyonları ile ilişkili sayısız tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.^[10] Örneğin, kolesterol sentezi için kritik bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktazı kodlayan HMGCR genindeki yaygın SNP’ler, LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve ekson 13’ünün alternatif splaysingini etkileyebilir.^[11]Benzer şekilde, apolipoprotein C-III’ı kodlayanAPOC3 genindeki varyantlar, olumlu bir plazma lipid profili ile ilişkilidir.^[12] Lipidlerin ötesinde, genetik faktörler fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimini de yönetir ve FADS1 FADS2 gen kümesi içinde ilişkiler bulunmuştur.^[13] Bu genetik etkiler, kalıtsal varyasyonların metabolik yolları nasıl hassas bir şekilde ayarlayabildiğini ve sağlık sonuçlarını nasıl etkilediğini vurgular.

Gen ekspresyonunun, alternatif splaysing dahil olmak üzere, genetik bilginin çeşitli protein fonksiyonlarına ve metabolik adaptasyonlara dönüştüğü temel bir mekanizmadır. Alternatif splaysing, tek bir genden birden fazla protein izoformunun üretilmesine olanak tanır ve protein aktivitesini, lokalizasyonunu ve stabilitesini etkiler.^[11] Bu tür düzenleyici süreçler, HMGCR gibi enzimler üzerindeki etkileriyle kanıtlandığı üzere metabolik homeostazın korunması için hayati öneme sahiptir^[11] ve BCL11Atranskripsiyon faktörü tarafından etkilenen fetal hemoglobin üretimi gibi gelişimsel süreçler için de önemlidir.^[14] Bu genetik düzenleyici ağlardaki bozulmalar, metabolik yollarda dengesizliklere yol açarak çeşitli durumların patofizyolojisine katkıda bulunabilir.

Moleküler Taşıma ve Hücresel İşlev

Hücresel işlev ve genel fizyolojik denge, moleküllerin zarlar arası hassas taşınmasına ve çeşitli hücresel bileşenlerin karmaşık aktivitelerine büyük ölçüde bağlıdır. SLC2A9 geni, aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir, böbrek ürat anyon değiştiricisi olarak işlev gören ve serum ürik asit seviyelerini ve ürat atılımını kritik derecede düzenleyen kolaylaştırılmış bir glikoz taşıyıcı benzeri protein kodlar.^[15] SLC2A9’daki varyasyonlar, serum ürik asit konsantrasyonları ve bir bireyin gut hastalığına yatkınlığı ile önemli ölçüde ilişkilidir.^[16] Bu durum, vücut içinde homeostatik dengeyi sürdürmede belirli taşıyıcı proteinlerin önemini vurgulamaktadır.

Taşıyıcıların ötesinde, hücre içi yapılar ve onlarla ilişkili proteinler, metabolik süreçlerde ve hücresel bütünlükte hayati roller oynar. Örneğin, ERLIN1, endoplazmik retikulum içinde lipid-raft benzeri alanları tanımlayan ve çeşitli hücresel işlevler için temel olan, prohibitin ailesinin bir üyesi bir protein kodlar.^[17] Benzer şekilde, SAMM50, proteinlerin mitokondriye ithalatı ve mitokondriyal biyogenez için hayati olan mitokondriyal SAM translokaz kompleksinin bir alt birimidir.^[17] Bu hücresel bileşenlerdeki işlev bozuklukları, mitokondriyal protein ithalatındaki bozukluklar gibi, mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açabilir ve hücre büyümesini etkileyebilir.^[17] Bu durum, yaşam süreçlerini sürdürmede hücresel mekanizmaların birbirine bağlılığını göstermektedir.

Biyomoleküler Yollar ve Hastalık Mekanizmaları

Enzimler, reseptörler ve yapısal bileşenler dahil olmak üzere anahtar biyomoleküllerin karmaşık etkileşimi, temel biyolojik yolları yönlendirir ve bunların düzensizliği hastalığa yol açabilir. Örneğin, CPN1, vücudu güçlü vazoaktif ve inflamatuar peptitlerden koruyan, karaciğerde eksprese edilen bir plazma metaloproteazı olan arjinin karboksipeptidaz-1’i kodlar.^[17] Başka bir önemli enzim olan PNPLA3, belirli fizyolojik durumlarda önemli ölçüde yukarı regüle edildiği gösterilen, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran proteindir.^[17]Glikosilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D gibi enzimlerin aktivitesi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi patofizyolojik süreçlerde de rol oynamaktadır.^[17] Hormonal sinyal yolları da belirli biyomolekülleri içeren kritik düzenleyici ağları temsil eder. Örneğin, tiroid hormonu reseptörü, gen ekspresyonunu ve metabolik süreçleri düzenlemek için, tiroid hormonunun varlığında veya yokluğunda farklı protein sınıflarıyla etkileşime girer.^[17]Bu tür moleküler etkileşimler, sistemik homeostazı sürdürmek için temeldir ve bozulduğunda sıklıkla hastalık gelişiminde rol oynar. GWAS aracılığıyla tanımlanan, bu biyomolekülleri etkileyen genetik varyasyonlar, yaygın hastalıkların ve kompleks özelliklerin moleküler temeline dair içgörüler sunar.

Dokuya Özgü Etkiler ve Sistemik Fizyoloji

Biyolojik süreçler sıklıkla dokuya özgü tezahürler sergileyerek, genel sistemik fizyolojiye katkıda bulunur ve organizma genelindeki sağlık sonuçlarını etkiler. Örneğin karaciğer, alanin aminotransferaz (ALT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi çeşitli enzimlerin üretildiği merkezi bir metabolik organdır ve bunların plazma seviyeleri karaciğer sağlığının göstergeleridir.^[17] Bu karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, genetik faktörlerin metabolik fonksiyonlar üzerindeki organa özgü etkisini vurgulamaktadır.^[17] Benzer şekilde, böbrek sıvı ve elektrolit dengesini korumada kritik bir rol oynar; SLC2A9taşıyıcısı, kan ürik asit seviyelerini düzenlemek için spesifik olarak renal ürat transportunda işlev görür.^[15] Bu doku düzeyindeki aktivitelerin sistemik sonuçları geniş kapsamlıdır. Örneğin, HMGCR ve APOC3gibi genlerden etkilenen plazma lipid seviyelerinin düzenlenmesi, kardiyovasküler sağlık üzerinde sistemik etkilere sahiptir.^[11]Renal taşıyıcılardaki varyasyonlar nedeniyle anormal ürik asit seviyeleri, gut gibi sistemik durumlara yol açabilir.^[16] Dahası, BCL11A’dan etkilenen fetal hemoglobin üretiminin genetik düzenlenmesi, beta-talasemi gibi durumların iyileştirilmesinde sistemik öneme sahiptir.^[14] Bu örnekler, belirli organlar içindeki son derece lokalize moleküler ve hücresel olayların vücudun karmaşık sistemik fizyolojisine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.

References

[1] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 28 Sept. 2007, p. S11.

[2] Benyamin B et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 9 Jan. 2009, pp. 60-65.

[3] Yang Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 28 Sept. 2007, p. S10.

[4] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 161-169.

[5] Sabatti C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1423-1427.

[6] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 9 May 2008, p. e1000072.

[7] Dehghan A et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 372, no. 9648, 18 Oct. 2008, pp. 1418-1426.

[8] Igl W et al. Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels. PLoS Genet. 20066028.

[9] Reiner AP et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 18439552.

[10] Kooner, J. S., et al. “Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.

[11] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2086.

[12] Pollin, T. I., et al. “A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection.” Science, vol. 326, no. 5951, 2009, pp. 320-324.

[13] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[14] Uda, M., et al. “Genome-Wide Association Study Shows BCL11AAssociated with Persistent Fetal Hemoglobin and Amelioration of the Phenotype of Beta-Thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625.

[15] Li, S., et al. “The GLUT9Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.

[16] Vitart, V., et al. “SLC2A9Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-437.

[17] Yuan, X., et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.