Otoantikor
Giriş
Otoantikorlar, bağışıklık sistemi tarafından üretilen, vücudun kendi proteinlerini, hücrelerini veya dokularını yanlışlıkla hedef alan ve bunlarla reaksiyona giren bir antikor sınıfıdır. Normalde, bağışıklık sistemi "kendine ait" ve "kendine ait olmayan" bileşenler arasında ayrım yapar, bakteri ve virüsler gibi yabancı istilacıları nötralize etmek için antikorlar üretir. Ancak, otoimmünite durumlarında bu öz-tolerans bozulur ve otoantikor üretimine yol açar. Antikorların hedefleriyle etkileşimi ve bu etkileşimin genetik varyasyonlardan nasıl etkilenebileceği, aktif bir araştırma alanıdır. Örneğin, bazı non-sinonim tek nükleotid polimorfizmlerinin (nsSNP'ler) antikor bağlanma afinitesini değiştirdiği gözlemlenmiştir; bu durum, protein seviyelerinin ölçümünü ve işlevini etkileyebilir.[1]
Biyolojik Temel
Bağışıklık sisteminin yabancı patojenleri tanıma ve bunlara yanıt verme yeteneği, vücudun kendi bileşenlerine tolerans gösterirken hayati öneme sahiptir. Bu öz-tolerans, başlıca T hücreleri ve B hücrelerini içeren karmaşık mekanizmalar aracılığıyla sürdürülür. Bu mekanizmalar başarısız olduğunda, B hücreleri otoantikor üretebilir. Bu tolerans kaybının spesifik tetikleyicileri çeşitlidir ve genetik yatkınlık, enfeksiyonlar gibi çevresel faktörler ve belirli kimyasallara maruz kalmayı içerebilir. Spesifik otoantikorların varlığı, sıklıkla TNF-alfa ve interlökin-6 (IL-6) gibi sitokinleri içeren çeşitli enflamatuar süreçlerle ilişkilidir.[1]
Klinik Önemi
Otoantikorlar, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, tip 1 diyabet ve otoimmün tiroid bozuklukları dahil olmak üzere çok çeşitli otoimmün hastalıkların patolojisi ve tanısında merkezi bir rol oynar. Kan örneklerinde saptanmaları, klinisyenlerin otoimmün durumları tanımlamasına ve sınıflandırmasına yardımcı olan kritik tanısal belirteçler olarak işlev görür. Örneğin, genetik varyasyonlardan etkilenebilen bazı inflamatuar belirteçlerin yüksek seviyeleri, otoimmün hastalıklarda sıklıkla gözlenir.[1] ABO kan grupları ve TNF-alfa seviyeleri ile ilişkili olanlar gibi, protein seviyelerini ve immün yanıtları etkileyen genetik faktörleri anlamak, hastalık mekanizmalarına ilişkin bilgiler sağlayabilir.[1]
Sosyal Önem
Otoantikorların varlığı ile karakterize edilen otoimmün hastalıklar, milyonlarca bireyi etkileyen ve sıklıkla kronik durumlara, engelliliğe ve yaşam kalitesinin düşmesine yol açan önemli bir küresel sağlık yükünü temsil etmektedir. Otoantikorlar ve onların genetik temelleri üzerine yapılan araştırmalar, geliştirilmiş tanı araçları, hedefe yönelik tedaviler ve nihayetinde önleyici stratejiler geliştirmek için hayati önem taşımaktadır. Genomik alanındaki gelişmeler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi, immün fonksiyon ve inflamasyonla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç özellikleri ile ilişkili genetik lokusların belirlenmesine katkıda bulunur.[1] Bu araştırmalar, hastalık mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı geliştirir ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açar.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) orta büyüklükte kohortlar kullanılarak yürütülmektedir; bu durum, küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için istatistiksel gücü doğal olarak sınırlayabilir ve başlangıçta belirlenen ilişkilendirmeler için etkilerin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.[2] Meta-analizler verileri birleştirerek gücü artırmaya yardımcı olsa da, yeni genetik lokusların keşfedilmesindeki nihai başarı, yeterince büyük örneklem boyutlarına ve kapsamlı SNP kapsayıcılığına ulaşmaya bağlı kalmaktadır.[3] Mevcut GWAS çalışmaları, genellikle mevcut SNP'lerin bir alt kümesine (örn. HapMap'ten) dayanarak, eksik genomik kapsama nedeniyle nedensel varyantları veya genleri gözden kaçırabilir ve aday gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir.[4] Ayrıca, genetik bulguların replikasyonu zorluklar sunmaktadır; bazı çalışmalar yüksek replikasyon oranları gösterirken, diğerleri tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde replikasyon eksikliğiyle karşılaşmaktadır. Bu tutarsızlık, farklı çalışmaların, aynı altta yatan nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan farklı SNP'leri tanımlaması veya bir gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın bulunması durumunda ortaya çıkabilir.[2] Test edilen çok sayıda genomik varyant arasında çoklu test için titiz istatistiksel düzeltmelerin gerekliliği, muhafazakar anlamlılık eşiklerine de yol açabilir, bu da gerçek fakat mütevazı genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir ve bazen yanlış keşif oranları gibi alternatif metriklerin uygulanmasını gerektirebilir.[1]
Genellenebilirlik ve Kohort Özgünlüğü
Belirli çalışma popülasyonlarından, örneğin ikizlerden veya kendi kendini seçen gönüllülerden oluşan kohortlardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, daha geniş genel popülasyona doğrudan uygulanamayabilir.[5] İlgili yaş gruplarında ikizler ve ikiz olmayanlar arasında incelenen özelliklere dair fenotipik farklılıklar için herhangi bir kanıt bulunamasa da, katılımın gönüllü doğası, örneğin temsil edilebilirliğini etkileyebilecek seçilim yanlılıkları ortaya çıkarabilir.[5] Benzer şekilde, kurucu popülasyonlarda yürütülen araştırmalar, belirli genetik analizler için avantajlar sunsa da, daha heterojen popülasyonlarda mevcut olan genetik çeşitliliği ve varyant frekanslarını tam olarak yansıtamayabilir, böylece tanımlanan ilişkilendirmelerin farklı soy çizgileri arasında doğrudan aktarılabilirliğini sınırlayabilir.[2]
Fenotipik Karakterizasyon ve Biyolojik Yorumlama
Doğru fenotipik karakterizasyon çok önemlidir, ancak çeşitli faktörler genetik varyantlar ile özellik düzeyleri arasındaki ilişkilendirmelerin yorumlanmasını karmaşıklaştırabilir. Örneğin, gen ekspresyonu analizi için doku seçimi, özellikle karmaşık özellikler veya inflamatuar yanıtlar gibi dinamik biyolojik süreçler içerenler için, dolaşımdaki protein düzeylerini doğru bir şekilde yansıtmak adına her zaman biyolojik olarak en alakalı olmayabilir.[1] Ek olarak, non-sinonim SNP'ler gibi bazı genetik varyantlar, protein ölçüm testlerinde kullanılan antikorların bağlanma afinitesini potansiyel olarak değiştirebilir; bu da sahte ilişkilendirmelere veya gerçek protein konsantrasyonlarının yanlış yorumlanmasına yol açabilir.[1] Bu potansiyel ölçüm yanlılıklarını gidermek ve kesin biyolojik mekanizmaları doğrulamak genellikle kapsamlı yeniden dizileme çabalarını veya ayrıntılı fonksiyonel çalışmaları gerektirir.[1]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
GWAS'ın genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesinde sunduğu önemli ilerlemelere rağmen, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim sıklıkla tam olarak aydınlatılamamaktadır. Tanımlanmış genetik varyantların ötesinde, sayısız başka biyolojik ve çevresel süreç, protein seviyelerini ve karmaşık fenotipleri etkileyebilir; bunlar büyük ölçüde karakterize edilmemiş potansiyel karıştırıcı faktörler olarak kalmaktadır.[1] Bu durum, "eksik kalıtım" fenomenine katkıda bulunmakta ve karmaşık özelliklerin tam etiyolojisi hakkında önemli bilgi boşlukları bırakmaktadır. İlişkili SNP'leri tanımlama ve sonraki fonksiyonel doğrulama için önceliklendirme konusunda temel bir zorluk devam etmektedir; bu da nedensel mekanizmaları belirlemek ve ek biyobelirteç fenotiplerini ve varyantlarını keşfetmek için devam eden araştırma gerektirmektedir.[6]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, sağlık ve hastalıkta, özellikle de bağışıklık sistemi ve metabolik yollar içinde bireysel farklılıklarda hayati bir rol oynamaktadır. HLA-DRA ve HLA-DRB9 genlerini kapsayan bölge, Major Histocompatibility Complex (MHC) Sınıf II genleri içinde yer alan rs9268813 varyantını içermektedir. Bu genler, işlenmiş antijenleri T hücrelerine sunan proteinleri kodlayarak hedeflenmiş bağışıklık yanıtlarını başlatan, bağışıklık sistemi için temeldir. rs9268813 dahil olmak üzere, bu oldukça polimorfik bölgedeki varyantlar, bağışıklık sisteminin hangi antijenleri tanıdığını etkileyerek çeşitli otoimmün hastalıklara yatkınlıkla sıklıkla ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, rs7528684, B lenfositlerinde eksprese edilen ve B hücresi gelişimi ve fonksiyonu için önemli olan bir immün reseptörü kodlayan FCRL3 (Fc Reseptör Benzeri 3) yakınında yer almaktadır. FCRL3'teki genetik varyasyonlar, değişmiş immün regülasyon ve otoimmün durumlar için artmış riskle ilişkilendirilmiştir; potansiyel olarak antikor üretimini veya immün hücre sinyalizasyonunu etkileyebilir. Sitokin sinyalizasyonunda rol oynayan bir adaptör proteini olan SH2B3 (SH2B Adaptör Proteini 3) içindeki rs3184504 varyantı, inflamatuar yanıtları modüle ederek birçok otoimmün hastalık için de tanınmış bir risk faktörüdür.[6] rs657152 varyantı ile temsil edilen ABO geni, glikosiltransferaz enzimleri aracılığıyla ABO kan grubu sistemini belirlemekten sorumludur. Bu enzimler, bir öncü H antijenine spesifik şeker kalıntıları ekler; A alleli bir alfa1,3 N-asetilgalaktozaminiltransferaz, B alleli ise bir alfa1,3 galaktoziltransferaz üretirken, O alleli inaktif bir enzimle sonuçlanır.[7] ABO geni içindeki rs657152 SNP'si, plazma Alkalen Fosfataz (ALP) seviyeleri ile anlamlı derecede ilişkilidir ve toplam varyansının önemli bir kısmını açıklamaktadır.[8] Bu ilişki, dolaşımdaki ALP izoenzimlerinin oranlarındaki genetik olarak belirlenmiş farklılıklardan, özellikle de bir bireyin ABO kan grubu ve salgılayıcı durumuyla değişebilen bağırsak ALP'den kaynaklanabilir.[8] Listelenen diğer genetik varyantlar, insan genomu genelinde çeşitli biyolojik fonksiyonlara katkıda bulunur. Örneğin, rs28600853, protein-protein etkileşimlerinde rol oynayan TTC34 (Tetratrikopeptit Tekrar Alanı 34) ve hücre şekli ve hareketi için kritik olan sitoskeletonun bir bileşeni olan ACTRT2 (Aktin İlişkili Protein T2) genlerini kapsayan bir bölgede yer alır. rs428595 varyantı, gen ekspresyonunu düzenleyen ve inflamasyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkileyen MIR130B (mikroRNA 130b) ve doğru protein katlanmasına yardımcı olan bir enzim olan PPIL2 (Peptidilprolil İzomeraz Benzeri 2) yakınında bulunur.[1] Ek olarak, rs9934817, özellikle nöral gelişimde alternatif ekleme için gerekli olan bir RNA bağlayıcı proteini olan RBFOX1 (RNA Bağlayıcı Fox-1 Homolog 1) içinde yer alır ve böylece protein çeşitliliğini ve hücresel fonksiyonu etkiler. rs3842727 varyantı, glikoz regülasyonu için anahtar bir hormon olan INS (İnsülin) ve nörotransmitter sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan TH (Tirozin Hidroksilaz) içeren bir bölgede bulunur. Bu genler, sırasıyla metabolik sağlık ve nörolojik süreçler için kritik öneme sahiptir. rs6679677 (PHTF1 ve RSBN1 yakınında) ve rs11705721 (PXK içinde) gibi diğer varyantlar, yaygın genetik varyasyonların, hücre homeostazisi için hayati öneme sahip olan membran trafiği ve protein sıralaması gibi temel hücresel mekanizmalar üzerindeki geniş kapsamlı etkisini örneklemektedir.[6]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9268813 | HLA-DRA - HLA-DRB9 | atopic asthma asthma adult onset asthma myositis autoantibody measurement |
| rs657152 | ABO | alkaline phosphatase measurement, enzyme/coenzyme activity trait interleukin-6 measurement hormone measurement, thyroid stimulating hormone amount autoantibody measurement phytosterol measurement |
| rs28600853 | TTC34 - ACTRT2 | autoantibody measurement |
| rs7528684 | FCRL3 - VDAC1P9 | autoantibody measurement Fc receptor-like protein 3 measurement |
| rs428595 | MIR130B - PPIL2 | disease free survival, type 1 diabetes mellitus autoantibody measurement |
| rs9934817 | RBFOX1 | autoantibody measurement |
| rs3842727 | INS - TH | autoantibody measurement disease free survival, type 1 diabetes mellitus type 1 diabetes mellitus |
| rs3184504 | ATXN2, SH2B3 | beta-2 microglobulin measurement hemoglobin measurement lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, squamous cell lung carcinoma, lung adenocarcinoma platelet crit coronary artery disease |
| rs6679677 | PHTF1 - RSBN1 | rheumatoid arthritis, celiac disease type 1 diabetes mellitus rheumatoid arthritis hypothyroidism keratinocyte carcinoma |
| rs11705721 | PXK | autoantibody measurement |
Nedenler
İmmün toleranstaki bir bozulmaya işaret eden ve otoimmün durumlara yol açabilen otoantikorların gelişimi, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve daha geniş biyolojik faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir süreçtir. Araştırmalar, otoantijenleri hedefleyen antikorların üretimiyle sonuçlanabilen immün disregülasyona çeşitli faktörlerin katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Homeostazi
Genetik faktörler, bir bireyin immün disregülasyona ve bunu takiben otoantikor üretimine yatkınlığını belirlemede temeldir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık hastalıkların riskine topluca katkıda bulunan ve immün fonksiyonla ilgili temel biyobelirteç özelliklerini etkileyen çok sayıda yaygın genetik varyant tanımlamıştır.[9] Bu kalıtsal varyantlar, genellikle poligenik bir şekilde hareket ederek, immün hücre gelişimi, aktivasyonu ve immün sistem içinde öz toleransı sürdüren kritik mekanizmalarda yer alan genlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu değiştirebilir.
Belirli genetik lokuslar, immün medyatörlerin ve proteinlerin düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiş olup, potansiyel mekanizmalara dair içgörü sağlamaktadır. Örneğin, IL2RA, RBM17, FCER1A ve CRP gibi genlerin yakınındaki varyasyonlar, her ikisi de güçlü inflamatuar belirteçler olan C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6 (IL-6) dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[6] Benzer şekilde, CHI3L1'deki genetik varyasyonlar, inflamatuar ve immün yanıtlarda rol oynayan bir biyobelirteç olan serum YKL-40 seviyelerini etkiler.[10] ABO histo-kan grubu lokusu, kan antijenlerini belirleyen glikoziltransferaz enzimlerini kodlar ve ayrıca immün hücre iletişimi ve inflamasyon için kritik moleküller olan çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM1) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) seviyelerini de etkiler.[7] Protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) üzerindeki bu genetik etkiler, farklı enzim aktivitesi, değişmiş protein işlenmesi veya reseptör bağlanma afinitesindeki değişiklikler gibi mekanizmaların immün manzarayı bozabileceğini ve otoantikor oluşumu için bir yatkınlığa katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1]
Bağışıklık Yanıtının Çevresel Modülatörleri
Çevresel faktörler, bağışıklık düzensizliğini tetikleyebilen veya şiddetlendirebilen, potansiyel olarak otoantikor oluşumuna yol açabilen kritik dış modülatörler olarak işlev görür. Yaşam tarzı seçimleri ve beslenme alışkanlıkları, vücudun metabolik durumunu ve genel inflamatuar yükünü önemli ölçüde etkileyerek, bir bireyin çeşitli bağışıklıkla ilişkili fenotiplere duyarlılığını etkiler.[11] Lipopolisakkarit gibi bakteriyel bileşenler de dahil olmak üzere belirli çevresel ajanlara maruz kalmak, bağışıklık hücrelerini güçlü bir şekilde uyarabilir, bu da inflamatuar sitokin seviyelerinin yükselmesine ve bağışıklık toleransının hassas dengesini bozmaya yol açabilir.[1] Bu ekzojen uyarıcılar, bir bireyin biyolojik sistemleriyle etkileşime girerek, bağışıklık sisteminin reaktivitesini ve otoantijenlere karşı anormal yanıtlar oluşturma eğilimini şekillendirir.
Gen-Çevre Etkileşimi
İmmün disregülasyonun ve otoantikor üretiminin ortaya çıkışı, sıklıkla bir bireyin genetik yatkınlıkları ile çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir sonucudur. Metabolik profillerdeki varyasyonları temsil eden genetik olarak belirlenmiş "metabotiplerin", beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşimde bulunduğu ve bir bireyin karmaşık, multifaktöriyel hastalıklara yatkınlığını etkilediği gösterilmiştir.[11] Bu durum, belirli genetik zayıflıkların yalnızca belirli çevresel tetikleyicilerle birleştiğinde kendini gösterebileceğini veya tam etkilerini ortaya koyabileceğini göstermektedir. Örneğin, ABO kan grubu ile TNF-alfa düzeyleri arasındaki ilişki, en yüksek TNF-alfa konsantrasyonlarına sahip bireylerde en belirgin olup, çevresel veya diğer fizyolojik faktörler tarafından modüle edilebilen, bağlama bağlı bir genetik etkiyi düşündürmektedir.[1] Bu gen-çevre etkileşimleri, kalıtsal yatkınlıkların dış uyaranlar tarafından ya ortaya çıkarıldığı ya da yoğunlaştırıldığı dinamik bir süreci vurgulamakta ve nihayetinde immün toleransın bozulmasına katkıda bulunmaktadır.
Sistemik Faktörler ve İmmün Disregülasyon
Daha geniş sistemik fizyolojik koşullar ve diğer biyolojik faktörler, immün disregülasyonun karmaşık etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Otoantikorlara doğrudan neden olan spesifik komorbiditeler veya ilaç etkileri ayrıntılı olarak ele alınmasa da, yüksek C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6 (IL-6) düzeyleri ile karakterize olan genel inflamatuar durumlar, çeşitli sağlık durumlarıyla yaygın olarak ilişkilidir ve genel immün aktiviteyi derinden etkileyebilir.[6] Ek olarak, immün sistemdeki yaşa bağlı değişiklikler, sıklıkla immünosenesans olarak adlandırılan, immün hücre fonksiyonunu ve düzenleyici mekanizmaları değiştirebilir, potansiyel olarak otoimmün fenomenlerin gelişme riskini artırabilir. Bu sistemik faktörlerin kümülatif etkisi, oto-toleransın kaybına ve otoantikorların sonraki oluşumuna elverişli bir iç ortam yaratabilir.
Bağışıklık Yanıtlarının Hücresel ve Moleküler Temelleri
Bağışıklık sistemi, vücudu savunmak için karmaşık hücresel ve moleküler yolları yönetir ve bu süreçte sıklıkla mast hücreleri ve makrofajlar gibi özelleşmiş hücreleri içerir. Alerjik yanıtlarda önemli bir aktör, mast hücreleri ve diğer immün hücreler üzerindeki yüksek afiniteli reseptörlere bağlandığında bir hücre içi sinyal olayları zincirini başlatan bir antikor olan immünoglobulin E (IgE)'dir. Bu aktivasyon, diğer immün hücreleri toplayan ve immün yanıtı güçlendiren kemokinler ve sitokinler dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar medyatörlerin hızlı salınımına yol açar. Örneğin, monomerik IgE, insan mast hücresi kemokin üretimini artırabilir; bu süreç, IL-4 tarafından daha da güçlendirilir ve deksametazon tarafından baskılanır.[12] Akciğerlerde bulunan hayati immün hücreler olan insan alveoler makrofajları da IgE reseptörleri tarafından aktive olarak hem proenflamatuar hem de anti-enflamatuar sitokinlerin yanı sıra kemokinlerin üretimine yol açar.[13] Hücresel işlevlerin ve düzenleyici ağların bu karmaşık etkileşimi, ince ayarlı bir immün yanıtı sağlarken, disregülasyon astım gibi durumlara katkıda bulunabilir. Mast hücreleri üzerindeki yüksek afiniteli IgE reseptörü, zayıf bir şekilde uyarıldığında, tercihen alerjiyi teşvik eden lenfokinler için sinyal verir ve bunları indükler.[14] bu moleküler yolların hassasiyetini ve spesifik sonuçlarını vurgular.
İmmün Biyomoleküllerin Genetik Regülasyonu
Genetik mekanizmalar, bireysel immün yanıtların ve kritik immün biyomoleküllerin seviyelerinin şekillendirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Önemli bir örnek, 9q34.2 kromozomundaki ABO lokusundaki varyantlar tarafından belirlenen ABO histo-kan grubu antijenidir.[7] ABO geni, belirli şeker kalıntılarını bir öncü H antijenine aktaran glikoziltransferaz enzimlerini kodlar; A, B ve O gibi alleller, farklı özgüllüklere ve aktivitelere sahip enzimleri kodlamaktadır.[7] Örneğin, A alleli A antijenini oluşturan alfa1R3 N-asetilgalaktozaminil-transferazı kodlarken, O alleli aktif bir enzim üretmez.[7] ABO lokusundaki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi varyasyonlar, önemli inflamatuar proteinlerin değişmiş seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, ABO kan grubu TNF-alpha seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] ve B grubunu ve A allelini belirleyen yaygın bir nonsinonim polimorfizm (örn., lösinin metiyonine dönüşmesine neden olan rs8176746), ABO geninde TNF-alpha seviyeleriyle ilişkili bağımsız sinyallerden biridir.[1] Ayrıca, ABO histo-kan grubu antijeni, çözünür ICAM-1 seviyeleriyle yeni bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu da immün hücre trafiği için hayati olan hücre adezyon molekülleri üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir.[7] 19p13.2'deki ICAM1 lokusunun kendisi de çözünür ICAM-1 ile güçlü bir ilişki göstermektedir.[7]
Enflamatuar Mediyatörler ve Sistemik Etkileri
Anahtar biyomoleküller olan Monosit Kemotaktik Protein-1 (MCP1), Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF-alfa) ve İnterlökin-6 (IL6), enflamasyon ve homeostatik bozukluklar dahil olmak üzere patofizyolojik süreçlerin merkezindedir. Bir kemokin olan MCP1, IgE için yüksek afiniteli reseptör tarafından uyarılır ve monositlerin enflamasyon bölgelerine toplanmasında rol oynar.[15] Sentezi, mesleki astımda diizosiyanat antijenleri tarafından aktive edilebilir ve bu da hastalığın belirlenmesi için bir biyobelirteç olarak faydasını düşündürmektedir.[16] Benzer şekilde, TNF-alfa ve IL6, sistemik enflamasyona katkıda bulunan ve çeşitli hastalık mekanizmalarında rol oynayan güçlü proenflamatuar sitokinlerdir.
Kritik bir yapısal bileşen ve reseptör olan Hücrelerarası Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1), Mac-1 (CD11b/CD18) integriği gibi immün hücrelerin bağlanmasını kolaylaştırır ve enflamatuar yanıtları aracılık eden efektör hücrelerin üretimi için çok önemlidir.[7], [17] Sinyal aktivitesi, fare astrositlerinde gözlendiği gibi, siyalile edilmiş kompleks tip N-glikanlar tarafından artırılabilir[18], bu da translasyon sonrası modifikasyonların önemini vurgulamaktadır. Bu enflamatuar mediyatörlerin düzenlenmesindeki bozukluklar, ABO kan grubu varyasyonlarının da rol oynadığı kaydedilen vasküler hastalık riskinin artması gibi sistemik sonuçlara yol açabilir.[19], [20]
İmmün Hücre Aktivasyonu ve Enflamatuvar Sinyalleşme
Mast hücreleri ve alveoler makrofajlar üzerindeki IgE reseptör aktivasyonu, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi kemokinlerin ve çeşitli pro-enflamatuvar ve anti-enflamatuvar sitokinlerin üretimine yol açarak hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.[13] Bu süreç, uyarılması alerjiyi teşvik eden lenfokinleri indükleyebilen yüksek afiniteli IgE reseptörünü (FcεRI) içerir.[14] c-kit ligandı, kök hücre faktörü ve anti-IgE antikorları, insan akciğer mast hücrelerinde MCP-1 ekspresyonunu daha da teşvik edebilir.[21] Ayrıca, monomerik IgE mast hücresi kemokin üretimini artırır; bu yanıt IL-4 tarafından güçlendirilebilir ve deksametazon tarafından baskılanabilir, bu da bu enflamatuvar yollar içindeki karmaşık geri besleme döngülerini ve düzenleyici etkileşimleri göstermektedir.[12]
Genetik ve Translasyon Sonrası Düzenleyici Mekanizmalar
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, gen ekspresyonunu ve protein seviyelerini düzenlemede kritik bir rol oynar ve genellikle ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) ile protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL'ler) genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanır.[22] Bu düzenleyici mekanizmalar, protein fonksiyonunu derinden değiştirebilen alternatif pre-mRNA splicing'i dahil olmak üzere translasyon sonrası modifikasyonları kapsar. Örneğin, HMGCR'deki yaygın SNP'lerin, ekson 13'ün alternatif splicing'ini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[23] Gen ve protein yapısı üzerindeki bu denli hassas kontrol, hücresel homeostazın sürdürülmesi için temeldir ve düzensizleştiğinde, değişmiş immün yanıtlara katkıda bulunabilir.
Metabolik Yolakların İmmün Düzenleme ile Etkileşimi
Metabolomik, endojen metabolitlere kapsamlı bir bakış sunarak, vücudun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir çıktısını sağlar ve genetik varyantların anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını nasıl etkilediğini ortaya koyar.[11] Bu metabolik profiller, metabolik değişimlerin immün hücre aktivasyonunu ve inflamatuar süreçleri etkileyebilmesi nedeniyle immün fonksiyon ile içsel olarak bağlantılıdır. Örneğin, Glutatyon S-transferaz omega 1 ve omega 2 (GSTO1 ve GSTO2), ksenobiyotik ve oksidatif stres metabolizmasında rol oynar ve farmakogenomikleri, metabolizma ile hücresel yanıtlar arasındaki karmaşık bağlantıyı vurgular.[24] Ek olarak, Karboksipeptidaz N, inflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak kabul edilir ve belirli metabolik enzimlerin immün-inflamatuar yolakları doğrudan nasıl modüle edebileceğini gösterir.[25]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve moleküler yolaklar arasındaki etkileşim, sıklıkla önemli yolaksal çapraz etkileşimler ve ağ etkileşimleri içeren karmaşık fenotipler ve hastalık yatkınlığı ile sonuçlanır.[11] Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) gibi durumlarda gözlemlenen sistemik inflamasyon, birden fazla entegre yolaktaki disregülasyonun hastalık patogenezine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[26] Otoantikorlar bağlamında, tip IV kollajene karşı immün yanıtlarla karakterize Goodpasture sendromu gibi hastalıklar, spesifik moleküler hedeflerin ve bunlarla ilişkili yolakların nasıl disregüle hale geldiğini ve şiddetli doku hasarına yol açtığını örneklemektedir.[27] Birbirine bağlı biyolojik ağlardan ortaya çıkan bu özellikleri anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve immün aracılı bozukluklar için müdahaleler geliştirmek açısından çok önemlidir.
Sağlanan bağlamda 'otoantikor'un klinik önemi hakkında bilgi bulunmamaktadır.
References
[1] Melzer D, Perry JR, Hernandez D, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[2] Sabatti, Chiara et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1392–1398. PMID: 19060910.
[3] Kathiresan, Sekar et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1421–1426. PMID: 19060906.
[4] Yang, Qiong et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 76. PMID: 17903294.
[5] Benyamin, Beben et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65. PMID: 19084217.
[6] Benjamin EJ, Dupuis J, Larson MG, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[7] Pare G, Chasman DI, Parker AN, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[8] Yuan, Xin et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–528. PMID: 18940312.
[9] Lohmueller, Katherine E., et al. "Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease." Nature Genetics, vol. 33, no. 2, 2003, pp. 177-182.
[10] Ober, Carole, et al. "Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function." New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 16, 2008, pp. 1682-1691.
[11] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[12] Matsuda, K., et al. "Monomeric IgE enhances human mast cell chemokine production: IL-4 augments and dexamethasone suppresses the response." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 116, 2005, pp. 1357-1363.
[13] Gosset, P., et al. "Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 103, 1999, pp. 289-297.
[14] Gonzalez-Espinosa, C., et al. "Preferential signaling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells." Journal of Experimental Medicine, vol. 197, 2003, pp. 1453-1465.
[15] Eglite, S., et al. "Synthesis and Secretion of Monocyte Chemotactic Protein-1 Stimulated by the High Affinity Receptor for IgE." Journal of Immunology, vol. 170, no. 5, 2003, pp. 2680-2687.
[16] Bernstein, D. I., et al. "Diisocyanate antigen-stimulated monocyte chemoattractant protein-1 synthesis has greater test efficiency than specific antibodies for identification of diisocyanate asthma." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 166, 2002, pp. 445-450.
[17] Diamond, M. S., et al. "Binding of the Integrin Mac-1 (CD11b/CD18) to the Third Immunoglobulin-Like Domain of ICAM-1 (CD54) and Its Regulation by Glycosylation." Cell, vol. 65, no. 6, 1991, pp. 961-971.
[18] Otto, V. I., et al. "Sialylated Complex-Type N-Glycans Enhance the Signaling Activity of Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 in Mouse Astrocytes." Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 34, 2004, pp. 35201-35209.
[19] Platt, D., et al. "ABO Blood Group System, Age, Sex, Risk Factors and Cardiac Infarction." Archiv für Gerontologie und Geriatrie, vol. 4, no. 4, 1985, pp. 309-322.
[20] Medalie, J. H., et al. "Blood Groups, Myocardial Infarction and Angina Pectoris Among 10,000 Adult Males." New England Journal of Medicine, vol. 285, no. 24, 1971, pp. 1348-1353.
[21] Baghestanian, M., et al. "The c-kit ligand stem cell factor and anti-IgE promote expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human lung mast cells." Blood, vol. 90, 1997, pp. 4438-4449.
[22] Goring, H. H., et al. "Discovery of expression QTLs using large-scale transcriptional profiling in human lymphocytes." Nature Genetics, vol. 10, 2007, pp. 1208–1216.
[23] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, 2008, pp. 2076-2081.
[24] Mukherjee, B., et al. "Glutathione S-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics." Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 34, no. 7, 2006, pp. 1237-1246.
[25] Matthews, K. W., Mueller-Ortiz, S. L., and Wetsel, R. A. "Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation." Molecular Immunology, vol. 40, 2004, pp. 785–793.
[26] Walter, R. E., et al. "Systemic inflammation and COPD: The Framingham Heart Study." Chest, in press.
[27] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S12.