Otizm Spektrum Bozukluğu Belirtisi
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), sosyal etkileşimde, iletişimde kalıcı zorluklar ve kısıtlı, tekrarlayıcı davranış veya ilgi kalıplarının varlığı ile karakterize karmaşık bir nörogelişimsel durumdur.[1] Bu durum, belirtilerin ve şiddetlerinin bireyler arasında geniş ölçüde değişebileceği anlamına gelen bir spektrum olarak anlaşılmaktadır.[2], [3] Asperger bozukluğu gibi durumlar, bu daha geniş spektrumun bir parçası olarak kabul edilir.[3] OSB'nin tanınması artmış olup, çalışmalar okul öncesi çocuklarda yüksek yaygınlığını doğrulamaktadır.[4]
Biyolojik Temel
ASD'ın altında yatan biyolojik mekanizmaları, yapısı karmaşık olsa da ve hem nadir hem de yaygın genetik varyasyonları içerse de büyük ölçüde genetiktir.[1], [2] Nadir de novo ve kalıtsal varyantlar tanımlanmış olsa da, toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını oluştururlar.[2] Çok sayıda gen ve kromozomal bölge ilişkilendirilmiştir. Örneğin, FMR1, TSC1, TSC2, MECP2 ve PTEN gibi tek gen bozukluklarındaki mutasyonlar ASD olarak ortaya çıkabilir.[2] 15q11–q13'ün maternal duplikasyonu gibi kromozomal yeniden düzenlemeler de gözlemlenmiştir.[2] NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 dahil olmak üzere önemli sinaptik genler ASD ile ilişkilendirilmiştir; SHANK3'teki ve çevresindeki 22q13.33 bölgesindeki nadir delesyon kopya sayısı varyantları (CNV'ler) etkilenen bireylerde bulunmuştur.[2] Genom çapında mikrodizi çalışmaları, 16p11.2, NRXN1 ve PTCHD1'in delesyonları ve duplikasyonları gibi diğer nadir submikroskopik CNV lokuslarını vurgulamıştır ve riske önemli bir etki olduğunu düşündürmektedir.[2] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıca ASD riskine katkıda bulunan yaygın genetik varyantları da tanımlamıştır. Dikkat çekici bir bulgu, 5p14.1'de ortak yeni bir risk lokusudur; burada çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) güçlü ilişki göstermiştir ve bazıları ortak analizlerde 3.24E-04'ten 3.40E-06'ya iyileşmiş p-değerleri sergilemiştir.[1], [5] CNTNAP2 ve GTF2IRD1 gibi diğer aday genler de bozukluktaki rolleri açısından araştırılmıştır.[1], [6] Bu çalışmalar, bireysel yaygın varyantlar mütevazı etkilere sahip olsa da, ASD'nin karmaşık genetik yapısına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1], [3]
Klinik Önemi
Klinik olarak, karakteristik davranışları değerlendiren Otizm Tanı Görüşmesi-Gözden Geçirilmiş (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi standartlaştırılmış araçlar aracılığıyla ASD teşhisi konulur.[2], [5] Vineland Adaptif Davranış Ölçekleri gibi adaptif davranış ölçekleri de fonksiyonel yetenekleri değerlendirmek için kullanılır.[7] OSB'nin spektrum doğası göz önüne alındığında, bireyler farklı bilişsel işlev düzeylerinden farklı iletişim tarzlarına kadar çeşitli güçlü ve zorlu yön profilleri sergiler.[2] Bu heterojeniteyi anlamak, kişiye özel destek ve müdahaleler için çok önemlidir, çünkü daha homojen alt fenotipleri ayrıştırmak araştırma ve tedavi yaklaşımlarında avantajlar sağlayabilir.[3]
Sosyal Önem
OSB semptomlarını anlamanın sosyal önemi büyüktür; bu durum halk farkındalığını, destek sistemlerini ve araştırma önceliklerini etkilemektedir. Autism Speaks gibi kuruluşlar tarafından desteklenen ve Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) gibi kaynaklar aracılığıyla yürütülen devam eden araştırmalar, durumun genetik ve nörolojik temellerini aydınlatmaya devam etmektedir.[2], [5], [6] Artan anlayış, kapsayıcı ortamların geliştirilmesine, erken teşhisin iyileştirilmesine ve etkili müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olarak, nihayetinde OSB'li bireyler ve aileleri için yaşam kalitesini artırmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Otizm spektrum bozukluğu (ASD) ile ilişkili yaygın genetik varyantları tanımlama yeteneği, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) istatistiksel gücü tarafından önemli ölçüde kısıtlanmaktadır. Birçok çalışma, yaklaşık 1369 aile içerenler gibi nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle yürütülmekte olup, bunlar genellikle karmaşık özellikler için tipik olarak beklenen mütevazı etki büyüklüklerini (odds oranları 1,1-1,3) güvenilir bir şekilde tespit etmek için yetersizdir.
Diğer varyantlar, hücre yapısı, sinyalizasyon ve serebellar fonksiyon için kritik olan genleri etkiler ve bunlar nörolojik sağlık için temeldir. PATJ (PALS1 ilişkili sıkı bağlantı proteini) genindeki rs2095092 varyantı, hücre polaritesini oluşturmaya ve kan-beyin bariyeri fonksiyonu ile organize nöronal büyüme için hayati olan sıkı bağlantıların bütünlüğünü korumaya yardımcı olan bir genle ilişkilidir. Benzer şekilde, rs377634870 varyantı, SSX2IP (SSX2 etkileşimli protein) hücre göçü ve adezyonunda rol oynayan ve LPAR3 (Lizofosfatidik asit reseptörü 3) nöronal gelişimi ve sinyal yollarını etkileyen bir G-protein bağlı reseptör olan SSX2IP - LPAR3 bölgesini kapsar. Bu genetik değişiklikler, uygun beyin gelişimi için gerekli olan hassas hücresel etkileşimleri bozabilir, potansiyel olarak ASD ve ilgili özelliklerin nörolojik temellerine katkıda bulunabilir.[6] Ayrıca, rs16946931 varyantı, CBLN1 (Serebellin 1 öncüsü)'nün sinaptik adezyon ve fonksiyon için, özellikle de otizmli bireylerde gözlemlenen motor ve sosyal iletişim eksikliklerinde sıkça rol oynayan bir beyin bölgesi olan serebellumda kritik olduğu MTND4LP25 - CBLN1 bölgesini etkiler.
Tanımlanan varyantların önemli bir kısmı, uzun kodlama yapmayan RNA'lar (lncRNA'lar) veya antisens RNA'lar içinde yer almakta olup, gen ekspresyonu ve nörogelişimi düzenlemedeki yeni rollerini vurgulamaktadır. LINC02929 genindeki rs2393895 varyantı ve LINC02153 - LINC03093 bölgesini kapsayan rs7824610, rs7837513 ve rs13274146 varyantları lncRNA'lar içinde yer almaktadır. Bu kodlama yapmayan elementlerin, nöronal farklılaşma ve beyin devre oluşumu dahil olmak üzere karmaşık biyolojik süreçleri etkileyerek gen transkripsiyonunu ve translasyonunu modüle ettiği bilinmektedir. Benzer şekilde, C10orf95-AS1 (Kromozom 10 açık okuma çerçevesi 95 antisens RNA 1) genindeki rs927821 varyantı, antisens RNA regülasyonunun gen ekspresyonu üzerindeki potansiyel etkisine işaret etmektedir. Bu düzenleyici elementlerdeki değişiklikler, kritik gelişimsel pencereler sırasında gen aktivitesinin dengesini hafifçe değiştirebilir, ASD ile ilişkili nörobiyolojik değişikliklere katkıda bulunabilir.[2] Son olarak, protein sentezi ve metabolizma gibi temel hücresel süreçlerde yer alan genleri etkileyen varyantlar da beyin sağlığı üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. CTU2 (Sitozolik tRNA tiyouridilasyon proteini 2) genindeki rs11641365 varyantı, verimli ve doğru protein sentezi için kritik bir adım olan tRNA modifikasyonunda rol oynayan bir genle ilişkilidir. Bu süreçteki eksiklikler, ASD'nin bazı özellikleri de dahil olmak üzere çeşitli nörogelişimsel zorluklarla ilişkilendirilen mitokondriyal bozukluk dahil olmak üzere yaygın hücresel işlev bozukluğuna yol açabilir. rs10115292 varyantı, psödogenler içeren HSPA8P17 - SLC25A6P2 bölgesinde bulunur. Genellikle işlevsel olmayan olarak kabul edilseler de, bazı psödogenler düzenleyici rollere sahip olabilir veya kodlama yapmayan RNA havuzlarına katkıda bulunabilir, potansiyel olarak mitokondriyal enerji üretimi için hayati olan SLC25A6 gibi işlevsel benzerlerinin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür varyantlar, hücresel enerji dengesini ve protein kalite kontrolünü hafifçe etkileyebilir, otizm spektrum bozukluğunun karmaşık genetik yapısına katkıda bulunabilir.[6]
Otizm Spektrum Bozukluğu'nun Tanımı ve Adlandırması
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), çeşitli sosyal, iletişimsel ve davranışsal özelliklerle karakterize edilen karmaşık bir nörogelişimsel durumdur. Tarihsel olarak, "Yaygın Gelişimsel Bozukluklar" (PDD) adı altındaki daha geniş kategori bu durumları kapsıyordu.[6] Spektrum içinde, Asperger sendromu (ASP) ve Yüksek Fonksiyonlu Otizm (HFA) gibi spesifik fenotipler ayırt edilmiştir.[6], [8] Hans Asperger tarafından "Die ‘Autistischen Psychopatien’ im Kinderalter" adlı eserinde ilk kez tanımlanan Asperger sendromu,[9] genellikle ASD'e özgü sosyal ve davranışsal bozuklukların varlığı ile tanımlanır, ancak özellikle bozulmamış dil edinimi ile dikkat çeker.[8] Asperger sendromu araştırmaları için operasyonel tanımlar genellikle 3 ila 21 yaş arasında kronolojik yaş, 70'ten büyük bir IQ eşdeğeri ve 24 aylık yaştan önce ilk kelimelerin edinimi gibi spesifik kriterleri içerir.[8] Özellikle dil gelişimi açısından bu ayrım, otizmi Asperger sendromundan ayırt etmede temel bir faktör olmuştur.[10] Benzer şekilde, Yüksek Fonksiyonlu Otizm genellikle zeka geriliği aralığının üzerinde entelektüel işlevsellikle ilişkilidir ve tipik olarak 70'ten büyük bir Tam Ölçekli, Sözel ve Performans IQ'su olarak tanımlanır.[6]
Tanısal Çerçeveler ve Klinik Kriterler
Otizm spektrum bozukluğunun sınıflandırılması, başta Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM) ve Hastalıkların Uluslararası Sınıflandırması (ICD-10) olmak üzere yerleşik nozolojik sistemlere dayanır.[6], [11] Klinik ve araştırma tanıları, Otizm Tanı Görüşmesi-Revize (ADI-R) ve Otizm Tanısal Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi standartlaştırılmış araçlar aracılığıyla sıklıkla doğrulanır.[2], [6] ADI-R, bakım verenlere uygulanan ve otizmin sınıflandırılması için tanısal algoritmalar sağlayan yarı yapılandırılmış bir görüşmedir.[1], [12] ADI-R'den türetilmiş ek bir tarama aracı olan Otizm Tarama Anketi de kullanılabilir.[6] Birincil araçlardan kapsamlı tanısal bilginin elde edilemediği durumlarda, "en iyi tahmini tanı" konulur.[8] Bu süreç, mevcut tüm klinik bilgiler, bakım veren raporları ve tıbbi kayıtlar temelinde fikir birliğine dayalı bir tanıya ulaşan, sıklıkla deneyimli psikologlar ve tıbbi genetikçilerden oluşan uzman bir klinik panel tarafından yapılan bir incelemeyi içerir.[1], [13] Tanısal kesinliği sağlamak amacıyla araştırma ortamlarında sıklıkla, Rett sendromu, ağır merkezi sinir sistemi hasarı, şiddetli duyusal veya motor bozukluklar ya da bilinen metabolik, genetik veya ilerleyici nörolojik bozukluklar gibi belirli dışlama kriterleri uygulanır.[6], [8]
Şiddet ve Alt Tiplerin Sınıflandırılması
Otizm spektrumunda, semptom şiddetinin değişen düzeyleri ve farklı alt tipler tanınmaktadır, ancak bunların kesin sınırları devam eden bir tartışma konusu olabilir.[14] Araştırma çalışmaları, bireyleri tanısal doğrulamalarının titizliğine göre genellikle "katı" veya "spektrum" tanı sınıflarına ayırır.[2] "Katı" sınıf, tipik olarak hem ADI-R hem de ADOS üzerinde otizm için tanı kriterlerini karşılamayı gerektirirken, "spektrum" sınıfı, her iki araçta ASD olarak sınıflandırılan veya diğer araç değerlendirilmediğinde birinde tanı konulan bireyleri içerir.[2] Bu durum, bir sunum sürekliliğini kabul ederken kategorik bir yaklaşımı yansıtır.
Asperger sendromu, Yüksek Fonksiyonlu Otizm ve Başka Türlü Adlandırılamayan Yaygın Gelişimsel Bozukluk (YGB-NOS) gibi alt tipler, bireyleri belirli semptom profillerine ve gelişimsel yörüngelerine göre kategorize etmek için kullanılmıştır.[6] Örneğin, YGB-BTA tipik olarak klasik otizm veya Asperger sendromu olanlardan farklı ve daha az şiddetli semptomlar gösteren bireyleri tanımlar.[6] Otizm spektrumunun farklı bileşenleri arasındaki genetik heterojenite kavramı da, gözlenen bu fenotipik farklılıklar için biyolojik bir temel önermektedir;[15] bu da otizm özelliklerinin boyutsal doğasını daha iyi anlamak amacıyla kantitatif endofenotiplerin araştırılmasını desteklemektedir.[16]
Sosyal İletişim ve Etkileşim Zorlukları
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), temel olarak çeşitli bağlamlarda sosyal etkileşim ve iletişimde kalıcı eksikliklerle karakterizedir. ASD içinde özel bir klinik fenotip olan Asperger bozukluğu (ASP) olan bireyler, genellikle sağlam dil edinimi ile birlikte bu temel sosyal ve davranışsal bozuklukları sergilerler.[8] Bu zorluklar, karşılıklı sosyal-duygusal etkileşimde, sosyal etkileşim için kullanılan sözel olmayan iletişimsel davranışlarda ve ilişkileri geliştirme, sürdürme ve anlamada güçlükler olarak kendini gösterebilir. Bu belirtilerin şiddeti geniş ölçüde değişmekle birlikte, sosyal iletişim farklılıklarının tüm spektrumunu yakalamak için kapsamlı bir değerlendirme gereklidir.
Bu zorluklara yönelik tanısal değerlendirme, Otizm Tanı Görüşmesi-Revize (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi, Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM) ve ICD-10 sınıflandırmasındaki kriterlerle uyumlu, standartlaştırılmış, uzmanlar tarafından uygulanan araçlara dayanmaktadır.[6] ADI-R, bakım verenlerden sosyal gelişim ve iletişim kalıplarına ilişkin ayrıntılı geçmiş bilgileri toplarken, ADOS çeşitli yapılandırılmış ve yapılandırılmamış ortamlarda sosyal ve iletişimsel davranışların doğrudan gözlemini içerir.[2] Bu araçlar, tanıları doğrulamak ve bireyin sosyal etkileşim ve iletişim güçlüklerine ilişkin özel profilini anlamak için kritik öneme sahiptir.
Davranışsal ve Gelişimsel Özellikler
Sosyal iletişimin ötesinde, ASD'li bireyler çeşitli davranışsal ve gelişimsel örüntüler sergilerler. Sınırlı, tekrarlayıcı davranış, ilgi veya aktivite örüntülerine ilişkin belirli ayrıntılar kapsamlı bir şekilde sıralanmamış olsa da, bunların varlığı, DSM-IV kriterleri gibi tanısal çerçevelere ve ADI-R gibi değerlendirme araçlarına dayanarak ima edilmektedir; ki bunlar bu daha geniş "davranışsal bozuklukları" yakalar.[8] ASD'nin klinik görünümü, şiddet spektrumunu ve fenotipik çeşitliliği kapsayan, oldukça heterojendir.[14] Bu değişkenlik, adaptif işlevsellikteki farklılıkları içerebilir; bu işlevsellik genellikle Vineland Adaptif Davranış Ölçekleri gibi araçlar kullanılarak ölçülür ve bir bireyin günlük yaşam becerileri ile kişisel bağımsızlığı hakkında içgörüler sağlar.[7] Yaşa bağlı değişiklikler ve atipik sunumlar bu çeşitliliğe katkıda bulunur; tanısal kesinlik bazen daha küçük çocuklarda, özellikle dört yaşın altındaki çocuklarda, daha zorlayıcı olabilir.[6] Örneğin, Asperger bozukluğu olan bireyler genellikle 70'ten yüksek bir IQ eşdeğeri ve 24 aylıktan önce ilk kelimeleri edinme ile tanımlanır; bu da onları diğer ASD sunumlarından ayırır.[8] Tıbbi kayıtların kapsamlı bir şekilde incelenmesi ve ciddi duyusal sorunların, önemli motor bozuklukların veya tanımlanmış metabolik, genetik veya ilerleyici nörolojik bozuklukların dışlanması dahil olmak üzere dikkatli klinik belirleme, doğru tanı ve prognostik göstergeler için hayati öneme sahiptir.[8]
Tanısal Değerlendirme ve Fenotipik Değişkenlik
Otizm spektrum bozukluğu için tanı süreci, karmaşık ve çeşitli klinik fenotipleri yakalamak amacıyla kapsamlı, çok yöntemli bir yaklaşım içerir. Uzman klinisyenler, tanıyı doğrulamak için DSM ve ICD-10 kriterlerini Otizm Tanı Görüşmesi-Gözden Geçirilmiş (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi kapsamlı değerlendirmelerle birlikte kullanır.[6] Bu standartlaştırılmış araçlar, Otizm Tarama Anketi gibi ek tarama araçlarıyla birlikte,[6] gözlemlenen davranışların nesnel ölçümlerini ve öznel ebeveyn/bakım veren raporlarını sağlayarak, bir bireyin sunumuna bütünsel bir bakış açısı sunar. Tıbbi kayıtlar da, ASD semptomlarını etkileyebilecek veya taklit edebilecek komorbid durumları veya diğer tıbbi faktörleri dışlamak için incelenir.[6] Bireyler arası varyasyon ve heterojenite, ASD'nin belirgin özellikleridir ve semptomların farklı yaş ve cinsiyetlerde nasıl ortaya çıktığını etkiler. "Spektrum" doğası, Asperger bozukluğunda sıkça görüldüğü gibi, 70'in üzerinde IQ eşdeğeri olan bireylerden, entelektüel engelli bireylere kadar geniş bir entelektüel işlevsellik yelpazesini vurgular.[8] Bu fenotipik çeşitlilik, bozukluğun karmaşık genetik temelini anlamak için avantajlı olabilecek homojen alt fenotipleri ayrıştırmanın önemini vurgular.[8] Tanı kriterlerinin ve değerlendirme araçlarının dikkatli uygulanması, alarm işaretlerini belirlemeye, ASD'yi diğer durumlardan ayırt etmeye ve belirti ve semptomların benzersiz birleşimine dayanarak prognostik göstergeler oluşturmaya yardımcı olur.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Otizm spektrum bozukluğunun (ASD) önemli bir genetik temeli vardır ve bu, bozukluğun güçlü genetik yapısını vurgulayan ikiz çalışmaları tarafından sürekli olarak desteklenmektedir. Bu genetik katkı, hem aileler aracılığıyla aktarılan kalıtsal varyantları hem de kendiliğinden ortaya çıkan de novo mutasyonları içermektedir. Araştırmalar, her biri küçük bir etkiye sahip birçok genin, ASD için karmaşık bir poligenik risk modeline katkıda bulunduğunu göstermektedir. PLD5, POU6F2, ST8SIA2 ve KIAA0564 gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi belirli genetik belirteçler, ASD riski ile ilişkilendirilmiş ve bazıları ebeveyn kökenli etkiler göstermiştir.
Yaygın genetik varyasyonların ötesinde, nadir kopya sayısı varyantları (CNV'ler) otizmde güçlü bir şekilde rol oynamaktadır. Genomdaki bu yapısal değişiklikler, DNA segmentlerinin delesyonlarını veya duplikasyonlarını içerir ve ASD ile anlamlı derecede ilişkilidir. Ayrıca, frajil X sendromu, nörofibromatozis tip I, tüberoskleroz, Potocki-Lupski sendromu ve Smith-Lemli-Opitz sendromu dahil olmak üzere çeşitli Mendelian hastalıklarının otizmle ilişkili olduğu bilinmektedir; bu da ASD semptomlarıyla ortaya çıkabilen belirli genetik sendromların altını çizmektedir. Bağlantı çalışmaları ayrıca, 7q32 (UBE2H ve KLHDC10 yakınında), 9q34, 11p12–p13 ve 15q23–q25 gibi düşündürücü genomik bölgeleri, ASD etiyolojisinde rol oynayan potansiyel lokuslar olarak işaret etmiştir.
Nörogelişimsel Yollar
Otizm spektrum bozuklukları, köken itibarıyla temel olarak nörogelişimseldir; bu da nedenlerinin atipik beyin gelişimine dayandığını ima eder. Gelişimsel anormallikler, özellikle de kranial sinir motor çekirdeklerini etkileyenler, bazı ASD vakaları için embriyolojik bir köken olduğunu düşündürmektedir. Postmortem ve in vivo görüntüleme çalışmaları, ASD'li bireylerin beyinlerinde yapısal ve hücresel anormallikler olduğunu ortaya koymuştur. Bu gözlemler arasında, beyincikte daha düşük Purkinje hücresi sayıları ve hipokampal formasyon içinde daha küçük bir area dentata gibi bulgular yer almaktadır.
Histoanatomik gözlemler, erken infantil otizmde ortaya çıkan belirli beyin değişikliklerini daha da desteklemektedir. İnsan beyninde yüksek düzeyde ifade edilen genler arasında, GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 bulunmaktadır ve bunlar ASD için umut vadeden aday genler olarak kabul edilmektedir. Bu genlerin ifade profilleri, ASD hastalarında anormal olduğu gözlemlenen beyin bölgeleri ve hücresel bulgularla kısmen örtüşmektedir; bu da bozukluğun semptomlarına katkıda bulunan temel nörogelişimsel süreçlerde rol oynadıklarını düşündürmektedir.
Karmaşık Genetik Mimari ve Etkileşimler
Otizmin altında yatan genetik mimari oldukça karmaşıktır ve hem yaygın hem de nadir genetik varyasyonların birleşimini içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kromozom 5p14.1 üzerinde önemli bir bölge gibi yaygın yeni risk lokuslarını başarıyla tanımlamıştır; bu da yaygın olarak paylaşılan genetik varyasyonların, çok sayıda nadir genetik değişikliğin yanı sıra ASD riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir. ASD'nin bir bozukluk spektrumu olarak kavramsallaştırıldığı göz önüne alındığında, araştırmalar ayrıca Asperger bozukluğu gibi farklı alt fenotiplerin ortak genetik özellikleri paylaşabileceğini öne sürmekte ve tüm spektrum için geniş bir genetik manzaraya işaret etmektedir.
Genetik faktörler baskın bir etki olsa da, bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki etkileşim de kritik bir araştırma alanıdır. Çalışmalar, karmaşık kalıtım modelleri içindeki gen-çevre etkileşimlerini ve çevresel kovaryatların etkisini incelemekte, genetik savunmasızlıkların dış etkiler tarafından tetiklenebileceğini veya modüle edilebileceğini öne sürmektedir. Örneğin, "doğum yeri" ailesel bir risk faktörü olarak incelenmiş, bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek ASD riskini etkileyebilecek potansiyel çevresel katkılara işaret etmektedir.
Otizm Spektrum Bozukluğunun Genetik Temelleri
Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD), her birinin küçük bir etkisi olan birçok genin genel riske katkıda bulunduğu belirgin genetik heterojenite ile karakterize, önemli bir genetik temele sahiptir.[3] Araştırmalar, hem nadir hem de yaygın genetik varyantların rolünü vurgulamaktadır. Nadir de novo ve kalıtsal kopya sayısı varyantları (CNV'ler), genellikle nöronal gelişim ve sinaps oluşumu için kritik olan genleri etkileyerek rol oynamaktadır.[2] ASD ile ilişkili yüksek penetranslı mutasyonlara sahip spesifik genler arasında FMR1, TSC1, TSC2, MECP2, PTEN, NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 bulunmaktadır.[2] 16p11.2, NRXN1 ve PTCHD1'in hemizigot delesyonları ve duplikasyonları gibi tek gen mutasyonları ve CNV'lerin ötesinde, 15q11–q13'ün maternal duplikasyonu gibi kromozomal yeniden düzenlemeler de nedensel kabul edilmektedir.[2] Yaygın genetik varyantlar bireysel olarak genellikle daha mütevazı bir etkiye sahip olsa da, çalışmalar insan beyninde yüksek düzeyde eksprese edilen GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 dahil olmak üzere ASD'ler için umut vadeden aday genler tanımlamıştır.[3] 7q32 gibi bölgelerde bulunan KLHDC10 ve UBE2H gibi diğer genler de fetal ve yetişkin beyinlerdeki ekspresyonları ve ilişkili genetik belirteçlere yakınlıkları nedeniyle araştırılmaktadır.[3]
Nörogelişimsel ve Sinaptik Mekanizmalar
ASD, temel olarak, beynin normal oluşumu ve işlevindeki bozulmalarla karakterize edilen bir nörogelişimsel bozukluktur.[3] Hücresel çalışmalar, otizmli bireylerin beyinlerinde beyincikte daha düşük Purkinje hücre sayıları ve diğer histoanatomik gözlemler gibi spesifik nöropatolojik bulguları ortaya koymuştur.[17], [18] Ayrıca, kraniyal sinir motor çekirdeklerinin gelişimsel anomalileri, otizmin bazı yönleri için embriyolojik bir köken olarak öne sürülmüştür.[19] Bu gelişimsel bozulmaların merkezinde, sinaptik işlev ve nöronal hücre adezyonunda rol oynayan genler bulunmaktadır. NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 gibi sinaptik genlerdeki mutasyonların, nöral iletişim için hayati öneme sahip olan sinapsların oluşumunu ve stabilitesini etkilediği bilinmektedir.[2] Ek olarak, kaderin ve nöreksin genleri tarafından kodlanan proteinler de dahil olmak üzere nöronal hücre adezyon molekülleri, topluca ASD'lerle ilişkilidir; bu da onların nöronal bağlantıları yönlendirmede ve gelişen beyinde yapısal bütünlüğü sürdürmedeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[5] Oksipital lob korteksinde, nöron-spesifik MAP2'ye kıyasla önemli ölçüde daha düşük SEMA5A ekspresyonu gibi anahtar biyomoleküllerin anormal ekspresyonu, düzensiz nöral sinyalleşme ve gelişimsel süreçlere işaret etmektedir.[6]
Beyin Mimarisi ve Fonksiyonel Bağlantı
ASD'ın sosyal etkileşimdeki eksiklikler gibi davranışsal özellikleri, atipik beyin yapısı ve işleviyle doğrudan ilişkilidir.[3] Nöroanatomi çalışmaları, yüksek düzey bilişsel işlevler için hayati öneme sahip olan frontal loblar başta olmak üzere anormal beyin gelişimini vurgulamıştır.[5] Görüntüleme çalışmaları ayrıca, hipokampal formasyon içinde daha küçük bir area dentata dahil olmak üzere belirli beyin bölgelerinde anormallikler göstermiştir.[20] Fonksiyonel nörogörüntüleme, ASD'li bireylerin oksipital lob korteksi gibi bölgelerde farklılıklar sergilediğini ve sıklıkla kortikal alt bağlantısallık gösterdiğini ayrıca öne sürmektedir.[5], [6] Genetik bulgulardan, anatomik gözlemlerden ve fonksiyonel görüntüleme çalışmalarından elde edilen bu yakınlaşan kanıtlar, ASD'lerin bir "nöronal bağlantısızlık sendromu"nu temsil edebileceğini düşündürmektedir. Bu kavram, semptomların karmaşık çağrışımlardan sorumlu beyin bölgeleri arasındaki yapısal ve fonksiyonel bağlantısızlıklardan kaynaklandığını ve böylece entegre beyin işlevini bozduğunu öne sürmektedir.[5]
Moleküler ve Hücresel Disregülasyon
Yapısal değişikliklerin ötesinde, moleküler ve hücresel disregülasyon, ASD semptomlarının ortaya çıkmasına katkıda bulunur. Gen ekspresyonu profilleme çalışmaları, otizmin çeşitli formlarını ayırt etmede ve bozulmuş ortak biyolojik yolları belirlemede araç olmuştur.[21] Bu analizler, şiddetli otizmdeki sirkadiyen ritim disfonksiyonu dahil olmak üzere homeostatik bozukluklara dair kanıt sağlamıştır; bu bozukluklar, geniş bir fizyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir.[22] İnsan beyninde yüksek oranda eksprese edilen aday genler, GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 gibi, çeşitli hücresel işlevlerde ve düzenleyici ağlarda rol oynadığına inanılmaktadır. Bunların ekspresyon profilleri, ASD hastalarında anormallikler sergileyen beyin bölgeleriyle örtüşmektedir ve altyapıdaki patofizyolojideki rollerini düşündürmektedir.[3] Benzer şekilde, KLHDC10 proteininin hem fetal hem de yetişkin beyinlerdeki ekspresyonu, temel gelişimsel ve olgun nöronal süreçlerdeki potansiyel rolünü göstermektedir ve ASD'deki moleküler mekanizmaların karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[3]
Nöronal Gelişim ve Sinaptik Fonksiyon
Otizm spektrum bozukluğu (ASD) semptomları, nöronal gelişim ve sinaptik bütünlük için kritik olan yollardaki disregülasyonla mekanik olarak bağlantılıdır. GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 gibi genler insan beyninde yüksek oranda ifade edilir ve ASD ile Asperger bozukluğu (ASP) gibi alt fenotipleri için umut vadeden adaylar olarak kabul edilir.[8] Örneğin, GFRA1, uygun kortikal devrelerin oluşturulması için temel süreçler olan kortikal GABAerjik nöronların farklılaşmasını ve teğetsel göçünü teşvik etmede rol oynar.[23] Benzer şekilde, RIMS2, Rab3 ve bir Src homoloji 3 alan proteinleri sınıfı ile etkileşime giren bir nöronal C2 alan proteinidir ve sinaptik vezikül trafiği ile nörotransmiter salınımında rol oynadığını düşündürmektedir.[5] JPH4 gibi junctophilinlerdeki işlev bozukluğu, hipokampal nöronlarda Ca2+ salınımı ve art hiperpolarizasyon arasında fonksiyonel ayrışmaya yol açabilir; bu durum nöronal eksitabilite ve plastisite için kritiktir.[24] Nöronal devre anomalilerine daha fazla katkıda bulunan semaforin aksonal rehberlik proteini ailesi, SEMA5A dahil olmak üzere, ASD patogenezinde rol oynamaktadır.[6] SEMA5A, hem gelişmekte olan nöronları çeken hem de inhibe eden bifonksiyonel bir rehberlik molekülü olarak görev yapar ve böylece kesin aksonal bağlantıları düzenler. SEMA5A'nın aşağı regüle edilmiş ekspresyonu, otizmli bireylerin transforme B lenfositlerinde ve beyin dokusunda gözlemlenmiştir; bu da bozukluğun nörogelişimsel yönleriyle doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[6] SEMA5A reseptörü olan pleksin B3, bir otizm duyarlılık geni olarak da tanımlanmış olan tirozin kinaz MET aracılığıyla sinyal verir; bu durum, uygun nöronal bağlantı için kritik olan karmaşık bir sinyal kaskadını ve potansiyel bir terapötik hedefi vurgulamaktadır.[6] Ek olarak, nöronal hücre adezyon molekülleri, özellikle kadherin ve nöreksin genleri, ASD'lerle toplu bir ilişki göstermektedir; bu da sinaptik bağlantıların oluşumu ve sürdürülmesindeki kritik rollerini ve potansiyel bir nöronal ayrışma sendromuna katkılarını vurgulamaktadır.[5]
Beyin Gelişiminin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Gen ekspresyonunun hassas düzenlenmesi beyin gelişimi için temeldir ve yaygın düzenleyici varyasyonlar, hücre tipine bağlı bir şekilde gen ekspresyonunu önemli ölçüde etkileyebilir.[25] ASD içinde, UBE2H ve KLHDC10 gibi genler, otizm duyarlılığı ile ilişkili bölgelerde yer almaktadır.[8] KLHDC10'un işlevi büyük ölçüde bilinmemekle birlikte, proteini hem fetal hem de yetişkin beyinlerinde ifade edilir ve bu da nörogelişimde ve devam eden beyin fonksiyonunda potansiyel bir role işaret etmektedir.[26] Bir ubikitin-konjuge edici enzim olan UBE2H, protein stabilitesini, lokalizasyonunu ve aktivitesini düzenleyen kritik bir translasyon sonrası modifikasyon olan protein ubikitinasyonunda rol oynadığını düşündürmektedir; böylece nöronal sağlık ve fonksiyon için hayati olan çok sayıda hücresel süreci etkiler.[27] Doğrudan gen dizisinin ötesinde, uzun menzilli aşağı akım güçlendiricileri gibi düzenleyici mekanizmalar, göz ve beyin gelişimi için kritik öneme sahip olan Pax6 gibi anahtar gelişim genlerinin ekspresyonu için gereklidir.[28] Bu tür güçlendiricilerin veya transkripsiyon faktörü bağlanmasının düzensizliği, beynin kritik gelişim dönemlerinde değişmiş zamansal-uzamsal gen ekspresyonu paternlerine yol açarak, ASD'de gözlenen nörolojik fenotiplere katkıda bulunabilir. Genetik duyarlılık ile bu düzenleyici katmanlar arasındaki etkileşim, nihai protein tablosunu belirler ve bu yollardaki değişiklikler, ASD gibi karmaşık nörogelişimsel bozukluklar olarak ortaya çıkabilir.
Hücresel Metabolizma ve Sirkadiyen Ritim
Metabolik yollar ve bunların düzenlenmesi, OSB semptomatolojisine katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Gen ekspresyon profilleme çalışmaları, otizmin şiddetli formlarında sirkadiyen ritim disfonksiyonuna dair kanıtlar sunmuştur.[22] Metabolizma, uyku-uyanıklık döngüleri ve nörotransmiter sentezi gibi çok çeşitli fizyolojik süreçleri düzenleyen sirkadiyen saat mekanizması, gen ekspresyonu ve protein modifikasyonunun karmaşık geri bildirim döngülerine dayanır. Bu ritimlerin bozulması, nöronal fonksiyonu, enerji homeostazını ve genel beyin sağlığını derinden etkileyebilir, potansiyel olarak OSB semptomlarını şiddetlendirebilir veya bunlara katkıda bulunabilir.
Dahası, hücrelerin enerji mevcudiyetine yanıtları gibi metabolik düzenleme, gen ekspresyonunu etkileyebilir. Örneğin, şizofreni hastalarından alınan lenfoblastoid hücre hatlarındaki ekson ekspresyonunu inceleyen çalışmalar, glikoz yoksunluğundan sonra değişiklikler göstermiştir.[29] Bu spesifik bulgu şizofreni ile ilişkili olsa da, bu ilke metabolik akı kontrolünün ve enerji metabolizmasının nöral ilişkili hücre tiplerinde gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir; bu mekanizma OSB patofizyolojisi bağlamında da ilgili olabilir. Biyosentez veya katabolizma yollarındaki değişiklikler, hayati nörokimyasallarda veya enerji substratlarında dengesizliklere yol açarak nöronal sinyalizasyonu ve genel beyin fonksiyonunu etkileyebilir.
Sistem Düzeyi Ağ Bağlantısızlığı
Çeşitli moleküler yollar arasındaki karmaşık etkileşim, sistem düzeyi ağ etkileşimleriyle sonuçlanır ve bu düzeydeki disregülasyon, ASD'ye özgü ortaya çıkan özelliklere yol açabilir. Fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları, ASD'li bireylerde kortikal hipobağlantının varlığını tutarlı bir şekilde göstermekte, bu da farklı beyin bölgeleri arasında azalmış bir entegrasyonu işaret etmektedir.[5] Bu hipobağlantı, üst düzey bilişsel işlevler için kritik öneme sahip olan frontal loblar başta olmak üzere, anormal beyin gelişimini işaret eden nöroanatomi çalışmalarıyla ayrıca desteklenmektedir.[5] Bu bulgular toplu olarak, ASD'lerin, karmaşık ilişkilerde rol alan beyin bölgelerindeki yapısal ve fonksiyonel bağlantısızlıkların çeşitli semptom yelpazesine katkıda bulunduğu bir nöronal bağlantısızlık sendromunu temsil edebileceğini düşündürmektedir.[5] Farklı sinyal ve metabolik yolların birbirini etkilediği yol çapraz konuşması, bu sistem düzeyi entegrasyonun kritik bir yönüdür. Örneğin, MET aracılığıyla sinyal iletimi yapan SEMA5A reseptörü, pleksin B3, aksonal rehberlik yollarının tirozin kinaz sinyalleşmesiyle nasıl kesiştiğini ve nöronal bağlantıyı nasıl etkilediğini örneklemektedir.[6] Kadherinler ve nöreksinler gibi nöronal hücre adezyon moleküllerinin ASD'lerle olan kolektif ilişkisi, bu karmaşık beyin ağlarını oluşturan ve sürdüren moleküler mekanizmadaki temel bir kusuru vurgulamaktadır.[5] Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve ağ etkileşimlerini anlamak, ASD'nin çok yönlü doğasını ele alabilecek kapsamlı tedavi hedefleri belirlemek için kritik öneme sahiptir.
Genetik Araştırma ve Tanıda Etik Hususlar
Otizm spektrum bozukluğu semptomlarına yönelik genetik araştırmalar, bilgilendirilmiş onam ve katılımcı gizliliği hakkında temel etik soruları gündeme getirir. Genetik materyal içeren çalışmalar, özellikle ASD olan küçükler gibi hassas popülasyonlardan alınanlar, Kurumsal İnceleme Kurulu onayının gerekliliği ve ebeveynlerden veya vasilerden yazılı bilgilendirilmiş onam alınması, mümkün olduğunda küçüklerden rıza alınmasıyla kanıtlandığı üzere titiz protokollere ihtiyaç duyar.[8] Genetik verilerin güvenli bir şekilde işlenmesini ve anonimleştirilmesini sağlamak, bireyleri hassas sağlık bilgilerinin olası kötüye kullanımından korumak için büyük önem taşır.
Otizm spektrum bozukluğu semptomlarına yönelik genetik testlerin ilerlemesi, genetik ayrımcılık ve üreme tercihleriyle ilgili karmaşık etik ikilemler ortaya çıkarır. Araştırmalar ASD'in biyolojik temellerini anlamayı hedeflerken, genetik bulguların sigorta, istihdam veya sosyal bağlamlar gibi alanlarda ayrımcı bir şekilde kullanılması potansiyeli ciddi bir endişe kaynağıdır. Dahası, ASD ile ilişkili genetik belirteçlerin tanımlanması, üreme kararlarını etkileyebilir; prenatal genetik test ve seçici üremenin etiği hakkında tartışmaları tetikleyerek dikkatli toplumsal ve bireysel müzakere gerektirir.
Sosyal Etki ve Bakımda Eşitlik
Otizm spektrum bozukluğu semptomlarının genetik temelini anlamak, mevcut damgalamayı ağırlaştırma veya hafifletme potansiyeli de dahil olmak üzere önemli sosyal çıkarımlar taşımaktadır. Genetik içgörüler ASD hakkında daha biyolojik bir anlayışı teşvik edebilecekken, aynı zamanda yeni etiketleme biçimlerine veya toplumsal baskıya da yol açabilir. Sağlıkta ve uzmanlaşmış tanı ve destek hizmetlerine erişimde eşitsizlikler belirgindir, zira çalışmalar genellikle katılımcıları uzmanlaşmış kliniklerden ve merkezlerden almaktadır; bu da bu tür kaynakların evrensel olarak mevcut olmayabileceğini düşündürmektedir.[6] Sosyoekonomik faktörler ve kültürel etkenler, otizm spektrum bozukluğu semptomları olan bireylerin tanınmasını, teşhisini ve desteklenmesini derinden etkilemektedir. Ekonomik zorluklarla karşılaşan aileler, sıklıkla ASD ile ilişkilendirilen kapsamlı değerlendirme ve müdahalelere erişmekte zorlanabilir; bu da sağlıkta eşitlik ve kaynak tahsisi sorunlarını vurgulamaktadır. Kültürel inançlar ve nöroçeşitliliğin farklı anlayışları, ASD semptomlarının nasıl algılandığını ve ele alındığını da şekillendirebilir; bu da küresel olarak hassas popülasyonlar için klinik rehberler ve destek sistemleri geliştirilirken çeşitli bakış açılarının dikkate alınmasını kritik hale getirmektedir.
Politika, Düzenleme ve Veri Yönetişimi
Otizm spektrum bozukluğu semptomlarına yönelik genetik araştırmaların sürekli değişen alanı, sağlam politika ve düzenleyici çerçeveleri gerektirmektedir. Bu çerçeveler, genetik testleri yönetmek, veri korumasını sağlamak ve başlangıçtaki Kurumsal İnceleme Kurulu onaylarının ötesinde titiz araştırma etiğini sürdürmek için kritik öneme sahiptir.[8] Hassas genetik bilgilerin yetkisiz paylaşımını önlemek ve bilimsel çalışmalara olan kamu güvenini sürdürmek için net yönergeler oluşturmak esastır.
Etkili politika ve düzenleme, aynı zamanda genetik bulgularla desteklenen otizm spektrum bozukluğu semptomlarının tanısı ve yönetimi için klinik yönergelerin geliştirilmesi ve uygulanmasını da kapsamalıdır. Bu, genetik bilginin klinik uygulamaya nasıl entegre olduğunun dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini ve müdahaleler ile destek hizmetleri için adil kaynak tahsisinin sağlanmasını gerektirir. Çeşitli araştırma girişimlerinde görüldüğü gibi uluslararası işbirlikleri ve fonlama,[2] ASD'yi kapsamlı bir şekilde ele almak için uyumlaştırılmış küresel sağlık perspektifleri ve politikalarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs11947645 | DCLK2 | autism spectrum disorder symptom |
| rs11641365 | CTU2 | autism spectrum disorder symptom |
| rs2393895 | LINC02929 | autism spectrum disorder symptom |
| rs7824610 rs7837513 rs13274146 |
LINC02153 - LINC03093 | autism spectrum disorder symptom |
| rs34459814 | CLIP2 | autism spectrum disorder symptom |
| rs10115292 | HSPA8P17 - SLC25A6P2 | autism spectrum disorder symptom |
| rs2095092 | PATJ | autism spectrum disorder symptom |
| rs377634870 | SSX2IP - LPAR3 | autism spectrum disorder symptom |
| rs16946931 | MTND4LP25 - CBLN1 | autism spectrum disorder symptom |
| rs927821 | C10orf95-AS1 | autism spectrum disorder symptom |
Otizm Spektrum Bozukluğu Semptomu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otizm spektrum bozukluğu semptomunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocuğumda neden otizm var ama kardeşinde yok, aynı ebeveynler olmamıza rağmen?
Otizmin genetik temeli karmaşıktır; hem kendiliğinden (de novo) ortaya çıkabilen nadir genetik değişiklikleri hem de kalıtsal varyantları içerir. Aynı ebeveynlere sahip olsalar bile, her çocuk benzersiz bir gen kombinasyonu miras alır ve yeni mutasyonlar ortaya çıkabilir, bu da aynı aile içinde farklı sonuçlara yol açar. Bu her zaman basit bir doğrudan kalıtım değildir.
2. Otizmin ailelerde görüldüğü doğru mu?
Evet, genetik otizm spektrum bozukluğunda önemli bir rol oynamaktadır. Birçok gen ve kromozomal bölgeyi içeren karmaşık bir genetik mimari vardır ve hem nadir hem de yaygın genetik varyasyonlar riske katkıda bulunur, bu da hastalığın gerçekten ailevi bir bileşeni olabileceği anlamına gelir.
3. Otizmli bir çocuğum varsa, bir sonraki çocuğum için şanslar nelerdir?
Genetik, otizmde önemli bir faktör olmasına rağmen, birçok gen ve genetik değişiklik türü işin içinde olduğundan, bu düz bir kalıtım paterni değildir. Kesin şanslar, ailenizde etkili olan belirli genetik faktörlere bağlı olarak büyük ölçüde değişir ve bu faktörleri tam olarak belirlemek karmaşık olabilir.
4. Çocuğumun otizmi tanıdığım diğer çocuklardan neden bu kadar farklı?
Otizm bir spektrumdur, yani semptomlar ve şiddetleri bireyler arasında büyük ölçüde farklılık gösterir. Bu heterojenlik kısmen, FMR1 veya SHANK3 gibi genlerdeki mutasyonlar gibi birçok farklı genetik değişikliğin, güçlü ve zayıf yönlerden oluşan çeşitli profillere yol açabildiği karmaşık genetik yapıdan kaynaklanmaktadır.
5. Genetik bir test bebeğimin otizmli olup olmayacağını söyleyebilir mi?
Araştırmalar otizmle ilişkili çok sayıda gen ve kromozomal bölge tanımlamış olsa da, mevcut genetik testler bir bebeğin durumu geliştirip geliştirmeyeceğini kesin olarak tahmin edemez. Bu tür testler, MECP2'deki mutasyonlar veya belirli kromozomal yeniden düzenlemeler gibi bazı nadir genetik nedenleri belirleyebilir, ancak tüm karmaşık genetik riskleri kapsamazlar.
6. Ailemin geçmişi çocuğumun otizm riskini etkiler mi?
Evet, araştırmalar soy geçmişinin bir rol oynayabileceğini göstermektedir, çünkü birçok genetik çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Farklı popülasyonların kendine özgü genetik risk faktörleri olabilir ve belirli genetik varyantların sıklığı etnik kökenler arasında farklılık gösterebilir.
7. Bazı insanlar otizmin şimdi neden daha yaygın olduğunu söylüyor?
Artan prevalans algısı, büyük ölçüde otizm spektrum bozukluğu için geliştirilmiş tanıma ve tanı yöntemlerinden kaynaklanmaktadır. Çalışmalar, özellikle okul öncesi çocuklarda yüksek prevalansını doğrulamış olup, bu durum gerçek vakalarda zorunlu olarak ani bir artıştan ziyade, daha iyi farkındalık ve tanımlamayı yansıtmaktadır.
8. Çocuğumun iletişim sorunları genleriyle ilişkili olabilir mi?
Evet, sosyal etkileşim ve iletişimdeki zorluklar otizmin temel özellikleridir ve genetik faktörlerle güçlü bir şekilde ilişkilidirler. Beyin gelişimi ve sinaptik fonksiyon için kritik olan NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 gibi genler, otizmle ve iletişimi üzerindeki etkisiyle doğrudan ilişkilendirilmiştir.
9. Çocuğumun tekrarlayıcı davranışının genetik bir nedeni var mı?
Kesinlikle. Kısıtlı, tekrarlayıcı davranış veya ilgi kalıplarının varlığı, otizm spektrum bozukluğunun ayırt edici bir semptomudur ve bu yön, durumun genetik temellerinde derinlemesine kök salmıştır. Birçok gen ve varyantı içeren karmaşık genetik mimari, bu karakteristik davranışlara katkıda bulunur.
10. Otizmli bazı çocuklar neden diğerlerinden daha fazla desteğe ihtiyaç duyar?
Otizm bir spektrumdur; yani bireyler, işlevsel yeteneklerini ve destek ihtiyaçlarını etkileyen geniş bir semptom yelpazesi ve değişen şiddet dereceleri deneyimler. Bu çeşitlilik, farklı genetik varyasyonların çeşitli bilişsel işlevlere ve iletişim tarzlarına yol açabildiği, bozukluğun karmaşık genetik temelinden kaynaklanmaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
[1] Ma, D. "A genome-wide association study of autism reveals a common novel risk locus at 5p14.1." Annals of Human Genetics, vol. 73, no. 5, 2009, pp. 549-558.
[2] Anney R, et al. "A genome-wide scan for common alleles affecting risk for autism." Hum Mol Genet. 2010. PMID: 20663923.
[3] Salyakina D. "Variants in several genomic regions associated with asperger disorder." Autism Res. 2010. PMID: 21182207.
[4] Chakrabarti, S., and E. Fombonne. "Pervasive developmental disorders in preschool children: confirmation of high prevalence." The American Journal of Psychiatry, vol. 162, 2005, pp. 1133–1141.
[5] Wang K, et al. "Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders." Nature. 2009; 459:528–533. PMID: 19404256.
[6] Weiss LA, et al. "A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism." Nature. 2009. PMID: 19812673.
[7] Sparrow SS, Balla D, Cicchetti D. Vineland Adaptive Behavior Scales, Interview Edition. Circle Pines, MN: AGS Publishing; 1984.
[8] Salyakina, D. et al. "Variants in several genomic regions associated with asperger disorder." Autism Res, 2011.
[9] Asperger, H. "Die “Autistischen Psychopatien” im Kinderalter." Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten, vol. 117, 1944, pp. 73–136.
[10] Bennett, T. et al. "Differentiating autism and Asperger syndrome on the basis of language delay or impairment." Journal of Autism and Developmental Disorders, vol. 38, 2008, pp. 616–625.
[11] World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. World Health Organization, 1992.
[12] Lord C, Rutter M, Le Couteur A. Autism diagnostic interview-revised: a revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord. 1994;24(5):659-685.
[13] Mick, E. et al. "Family-based genome-wide association scan of attention-deficit/hyperactivity disorder." J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2010.
[14] Witwer AN, Lecavalier L. Examining the validity of autism spectrum disorder subtypes. J Autism Dev Disord. 2008;38(9):1611-1624.
[15] Ronald, A. et al. "Evidence for overlapping genetic influences on autistic and ADHD behaviors in a community twin sample." Journal of Child Psychology Psychiatry, vol. 49, no. 5, 2008, p. 535-542.
[16] Alarcón, M. et al. "Quantitative genome scan and Ordered-Subsets Analysis of autism endophenotypes support language QTLs." Molecular Psychiatry, vol. 10, 2005, pp. 747–757.
[17] Ritvo ER, et al. "Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: Initial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report." American Journal of Psychiatry. 1986; 143:862–866. PMID: 3717426.
[18] Bauman M, Kemper TL. "Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism." Neurology. 1985; 35:866–874. PMID: 4000488.
[19] Rodier PM, et al. "Embryological origin for autism: Developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei." The Journal of Comparitive Neurology. 1996; 370:247–261.
[20] Saitoh O, Karns CM, Courchesne E. "Development of the hippocampal formation from 2 to 42 years: MRI evidence of smaller area dentata in autism." Brain. 2001; 124:1317–1324.
[21] Nishimura Y, et al. "Genome-wide expression profiling of lymphoblastoid cell lines distinguishes different forms of autism and reveals shared pathways." Hum Mol Genet. 2007; 16:1682–98. PMID: 17519220.
[22] Hu VW, et al. "Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism." Autism Res. 2009; 2:78–97. PMID: 19418574.
[23] Pozas, E et al. "GDNF and GFRalpha1 promote differentiation and tangential migration of cortical GABAergic." Neurons, 2005.
[24] Moriguchi, S et al. "Functional uncoupling between Ca2+ release and afterhyperpolarization in mutant hippocampal neurons lacking junctophilins." PNAS, 2006.
[25] Anttila, V et al. "Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1." Nat Genet, 2009.
[26] Su, AI et al. "Large-scale analysis of the human and mouse transcriptomes." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002.
[27] Vourc’h, P et al. "Mutation screening and association study of the UBE2H gene on chromosome 7q32 in autistic disorder." Psychiatric Genetics, 2003.
[28] Kleinjan, DA et al. "Long-range downstream enhancers are essential for Pax6 expression." Development Biology, 2006.
[29] Martin, MV et al. "Exon expression in lymphoblastoid cell lines from subjects with schizophrenia before and after glucose deprivation." BMC Med Genomics, 2009.