Otizm Spektrum Bozukluğu
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), sosyal etkileşimde, iletişimde kalıcı zorluklar ve kısıtlı ve tekrarlayıcı davranış, ilgi veya aktivite kalıplarının varlığı ile karakterize edilen karmaşık bir nörogelişimsel durumdur.[1] Bir spektrum olarak kabul edilir; yani semptomların sunumu ve şiddeti bireyler arasında geniş ölçüde değişebilir.[2] Son araştırmalar, yaygın gelişimsel bozuklukların yüksek yaygınlığını göstermekte, bu da ASD'nin dünya genelindeki bireyler ve aileler üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.[3]
Biyolojik Temel
ASD'nin, aile ve ikiz çalışmalarından elde edilen güçlü kanıtlarla kalıtılabilirliğini gösteren önemli bir genetik temeli olduğu anlaşılmaktadır. Örneğin, çalışmalar monozigotik ikizlerde (%92) dizigotik ikizlere (%10) kıyasla ASD için anlamlı derecede daha yüksek bir konkordans oranı ve kardeş tekrarlama risk oranının 22 olduğunu göstermiştir.[4] ASD'nin genetik mimarisi, çeşitli genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içeren oldukça heterojendir.[5] ASD'ye genetik katkılar hem nadir hem de yaygın varyasyonları içerir. Nadir varyantlar, örneğin de novo kopya sayısı varyantları (CNV'ler) ve kalıtsal mutasyonlar gibi, vakaların bir kısmında rol oynamaktadır. Örneğin, nadir de novo CNV'ler, kontrol ailelerine kıyasla ASD'li ailelerin daha yüksek bir yüzdesinde bulunmuştur ve 16p11.2'dekiler gibi spesifik mikrodelesyonlar ve mikroduplikasyonlar, otizmli bireylerin bir alt kümesinde tanımlanmıştır.[5] FMR1, TSC1, TSC2, MECP2 ve PTEN gibi tek genlerdeki mutasyonlar, ayrıca NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 gibi sinaptik genler, otizm veya yüksek penetranslı ASD semptomları ile kendini gösterebilen Mendeliyen bozukluklara neden olduğu bilinmektedir.[2] Bireysel olarak nadir varyantlar ve CNV'ler genellikle büyük veya nedensel bir etkiye sahip olsa da, araştırmalar ayrıca yaygın genetik varyasyonların otizmin karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bu yaygın risk lokuslarını tanımlamada etkili olmuştur. Örneğin, kromozom 5p14.1 üzerindeki yeni bir bölge, birden fazla çalışmada otizm riski ile anlamlı bir ilişki göstermiştir; bu da yaygın varyantların duyarlılıkta rol oynadığını göstermektedir.[1] Bu ilerlemelere rağmen, genetik etiyolojinin çoğu hala bilinmemektedir ve tanımlanan genetik faktörler şu anda toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır.[2]
Klinik Önemi ve Sosyal Önemi
OSB'nin heterojen klinik sunumu, tanı ve müdahale stratejilerini zorlaştırmaktadır.[5] OSB'nin genetik temellerini anlamak; tanı araçlarını geliştirmek, kişiselleştirilmiş terapötik müdahaleler geliştirmek ve potansiyel olarak tedaviye uygun hedef gen yollarını ortaya çıkarmak için çok önemlidir.[2] OSB'nin genetik temeline yönelik devam eden araştırmalar, bozukluğun biyolojisi ve patogenezi hakkında daha net bilgiler sağlayarak otizmli bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesini artırmayı hedeflemesi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Otizm spektrum bozukluğu (ASD) için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nispeten küçük örneklem büyüklükleri tarafından önemli ölçüde kısıtlanmaktadır; bu durum, ilişkileri tespit etme istatistiksel gücünü ve bulguların kesinliğini ciddi şekilde etkilemektedir.[2] Tipik olarak 1,1 ile 1,3 arasında odds oranlarına sahip orta düzeyde etki büyüklükleri olan yaygın varyantları tespit etmek, binlerce örneği içeren çalışmalar gerektirmektedir; bu ölçek, otizm genetiği araştırmalarının mevcut erişiminin çoğu zaman ötesindedir.[2] Bu yetersiz güç, ASD riski için SNP ilişkilerine dair önceden kanıtı olan birçok genomik bölgenin neden tutarlı bir şekilde tekrarlanamadığını ve başlangıçtaki bulguların, düşündürücü sinyallere rağmen, neden sıkı genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılayamadığını sıklıkla açıklamaktadır.[2] Ayrıca, başlangıçtaki keşif aşamalarında gözlemlenen etki büyüklükleri, "kazananın laneti" ve ortalamaya küçülme gibi fenomenler nedeniyle şişirilmiş olabilir; bu da tekrarlamada daha küçük odds oranlarına yol açar.[2] Örneğin, MACROD2'deki rs4141463 için tahmini bir odds oranının daha fazla analizde 0,56'dan 0,65'e değiştiği gözlemlenmiş, bu değişkenlik vurgulanmıştır.[2] Bulguların yorumlanması, özellikle çeşitli fenotipik boyutları veya ebeveyn kökenlerini inceleyen keşif analizlerinde, umut vadeden sinyallerin uygun düzeltmeden sonra genellikle anlamlı kalmadığı yerlerde, kapsamlı çoklu testler nedeniyle de karmaşıktır.[2] Birden fazla veri setini birleştiren büyük ölçekli "mega-analizler" bile, ek anlamlı ilişki sinyalleri tutarlı bir şekilde ortaya koymamış veya başlangıçtaki keşifleri sağlam bir şekilde tekrarlamamıştır; bu da güvenilir yaygın genetik risk faktörlerini belirlemedeki sürekli zorlukların altını çizmektedir.[2]
Fenotipik Heterojenite ve Tanısal Özgüllük
Otizm spektrum bozukluğunun geniş ve heterojen yapısı, farklı fenotipik sunumların altta yatan genetik sinyalleri maskeleyebilmesi ve yaygın risk varyantlarının tanımlanmasını zorlaştırması nedeniyle genetik çalışmalar için önemli bir sınırlama teşkil etmektedir.[2] Çalışmalar genellikle Otizm Tanı Görüşmesi-Revize (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi titiz tanı araçlarını kullanarak denekleri "katı" veya "spektrum" gruplarına ayırmak veya sözel durum ya da IQ gibi özelliklere göre tabakalandırmak için çaba gösterse de, fenotipik homojenliği artırmaya yönelik bu çabalar bile genellikle genom çapında anlamlı ilişkilendirmeler sağlamaz.[2] Bu tür fenotipik tabakalandırma, gerçek duyarlılık lokuslarını tanımlama olasılığını artırmayı amaçlasa da, aynı zamanda daha küçük alt gruplara yol açarak istatistiksel gücü daha da azaltabilir ve herhangi bir bulgunun daha geniş ASD popülasyonuna genellenebilirliğini potansiyel olarak sınırlayabilir.[2] Dahası, bilinen karyotipik anormallikleri, frajil X mutasyonları veya diğer genetik bozuklukları olan bireylerin dışlanması, idiyopatik OSB'ye odaklanmak için standart bir uygulama olsa da, bu çalışmaların bozukluğun tüm genetik manzarasını yakalayamadığı anlamına gelir.[2] Belirleme kriterlerindeki farklılıklar ve çeşitli çalışmalarda incelenen spesifik fenotipik boyutlar, bulgulardaki tutarsızlıklara da katkıda bulunabilir ve replikasyonu zorlaştırabilir.[2] Örneğin, bazı önceki aday gen çalışmaları, daha sonraki genom çapında taramalarda kullanılan SNP'ler tarafından yeterince işaretlenmemiş belirteçlere dayanmış ve bu durum, farklı araştırma metodolojileri arasındaki doğrudan karşılaştırmaları ve replikasyon çabalarını daha da engellemiştir.[2]
Soy, Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Kalıtım
ASD üzerine güncel genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır; bu durum, bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlar.[2] İlişkilendirme taraması ve replikasyon için popülasyon stratifikasyonu aykırı değerleri olan bireylerin dışlanmasıyla homojen gruplar sağlanmaya çalışılsa da, bu durum genellikle tanımlanan genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlarda eşit derecede alakalı veya yaygın olmayabileceği anlamına gelir.[1] Bu önyargı, yeterince temsil edilmeyen gruplarda ASD'ye katkıda bulunan popülasyona özgü genetik mimarileri veya risk allellerinin frekanslarını gözden kaçırma riskini taşır.
Otizm spektrum bozukluklarının yüksek oranda ailesel niteliğine rağmen, genetik etiyolojinin yaklaşık %90 olduğu tahmin edilen önemli bir kısmı bilinmemektedir; bu durum "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bir olgudur.[6] Bu durum, bugüne kadar tanımlanan yaygın varyantların toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını göstermektedir; bu da nadir dizi mutasyonları, kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) veya gen-çevre etkileşimleri gibi diğer karmaşık genetik mekanizmaların, mevcut çalışma tasarımlarının tam olarak yakalayamayabileceği önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2] Kalan bu bilgi boşluklarını ele almak, genetik varyasyonun tüm spektrumundaki bulguları entegre etmek için daha büyük, daha çeşitli ve daha yüksek çözünürlüklü teknolojilerle incelenen kohortlar gerektirecektir; nihayetinde otizmin tam genetik mimarisini tanımlamayı hedeflemektedir.[2]
Varyantlar
Genetik varyantlar, otizm spektrum bozukluğunun (ASD) karmaşık etiyolojisinde hayati bir rol oynamakta, nörogelişim için temel olan çeşitli biyolojik yolları etkilemektedir. Birden fazla tek nükleotid polimorfizmi (SNP), birden fazla gen ve kodlayıcı olmayan bölge boyunca, OSB duyarlılığına potansiyel katkıda bulunanlar olarak tanımlanmış olup, genellikle gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya düzenleyici ağları etkilemektedir. Bu yaygın varyantların kümülatif etkisi, çevresel faktörlerle birlikte, OSB'nin çeşitli belirtilerinin temelini oluşturduğu düşünülmektedir.[2], [5] MikroRNA MIR2113 ve çevresindeki bölgelerle ilişkili varyantlar; EIF4EBP2P3 yakınındaki rs1906252, rs9320913 ve rs6931604 ile MMS22L yakınındaki rs9401452, rs9320747 ve rs12211582 dahil olmak üzere, kodlayıcı olmayan RNA'nın nörolojik gelişimdeki önemini vurgulamaktadır. MIR2113, mesajcı RNA'ları hedefleyerek gen ekspresyonunu düzenleyen, dolayısıyla protein üretimine etki eden küçük bir RNA molekülü olan bir mikroRNA'dır. MIR2113 veya düzenleyici elementlerindeki varyasyonlar, nöronal fonksiyon ve bağlantıda rol oynayan kritik genlerin ekspresyonunu değiştirebilir, potansiyel olarak OSB'de gözlenen nörogelişimsel farklılıklara katkıda bulunabilir. EIF4EBP2P3, translasyonun başlamasıyla ilişkili bir psödogen iken, MMS22L DNA onarımında rol alır; bu bölgelerdeki değişiklikler, hücresel stres yanıtlarını veya beyin sağlığıyla ilgili gen regülasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.[1], [7] Diğer önemli varyantlar, temel hücresel süreçlerde rol alan genlerdekileri içerir. TRAIP (TRAF etkileşimli protein) geni, rs2352974, rs13316065 ve rs59357103 gibi varyantlarla, DNA onarımı ve bağışıklık yanıtında rol oynar; her ikisi de OSB patofizyolojisiyle giderek daha fazla ilişkili olduğu kabul edilmektedir. rs7623659 ile temsil edilen RHOA (Ras homolog ailesi üyesi A), hücre hareketliliği, yapışma ve nöronal plastisitenin anahtar bir düzenleyicisidir ve uygun beyin fonksiyonu için kritik olan sinaps oluşumunu ve yeniden şekillenmesini etkiler. Benzer şekilde, rs2240329 varyantıyla RBM6 (RNA bağlayıcı motif protein 6), gen ekspresyonunda hayati bir adım olan RNA işlenmesinde rol alır; bu adım bozulduğunda nöral gelişimi derinden etkileyebilir ve OSB özelliklerine katkıda bulunabilir.[2], [6] Transkripsiyon faktörleri ve kodlayıcı olmayan RNA'lar da önemli ilgi alanları sunmaktadır. ZSCAN12 (çinko parmak ve SCAN alanı içeren 12) (rs67981811) ve ZSCAN31 (çinko parmak ve SCAN alanı içeren 31) (rs13217619) her ikisi de transkripsiyon faktörüdür, yani diğer genlerin ekspresyonunu düzenlerler; bu da beyindeki karmaşık gelişimsel programları düzenlemek için temeldir. Bu düzenleyici genlerdeki değişiklikler, nöronal farklılaşma ve bağlantının temelini oluşturan gen ağlarında yaygın değişikliklere yol açabilir. Ek olarak, rs11793831, rs10733389 ve rs17836155 varyantları, LINC01239 (uzun intergenik protein kodlamayan RNA 1239) ve SUMO2P2 (SUMO2 psödogen 2) bölgesinde yer almaktadır. LINC01239 gibi uzun kodlayıcı olmayan RNA'ların gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir ve psödogenler, protein kodlamasalar da, işlevsel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyebilir veya rekabetçi endojen RNA'lar olarak hareket edebilirler, böylece kritik nöral yolları etkileyerek ve potansiyel olarak OSB'ye katkıda bulunabilirler.[5], [7] Epigenetik düzenleyiciler ve diğer psödogenler, OSB'nin genetik manzarasını daha da genişletmektedir. TET2 (on-on bir translokasyon metilsitozin dioksijenaz 2) geni, antisens RNA'sı TET2-AS1 ile birlikte, rs55838312 ve rs2454205 gibi varyantları barındırır. TET2, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu modifiye eden, hayati bir epigenetik süreç olan DNA demetilasyonunda anahtar bir enzimdir. Uygun epigenetik regülasyon, beyin gelişimi, öğrenme ve hafıza için hayati öneme sahiptir ve disregülasyon nörogelişimsel bozukluklarda rol oynamaktadır. Antisens RNA TET2-AS1, TET2 aktivitesini modüle edebilir ve bu bölgedeki varyantlar bu nedenle epigenetik kontrolü etkileyebilir. Benzer şekilde, rs115329265 ve rs1233578 varyantları, ribozomal proteinlerle ilişkili psödogenler olan RPSAP2 (ribozomal protein S2 psödogen 2) ve NOP56P1 (NOP56 ribonükleoprotein homolog psödogen 1) bölgesinde bulunur. OSB'deki doğrudan rolleri hala araştırılmakta olsa da, psödogenler düzenleyici işlevlere sahip olabilir veya işlevsel genlerle rekabet edebilir, potansiyel olarak protein sentezini veya nörolojik sağlık için kritik hücresel süreçleri değiştirerek ve OSB'nin karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunabilirler.[1], [6]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1906252 rs9320913 rs6931604 |
MIR2113 - EIF4EBP2P3 | self reported educational attainment social interaction measurement cognitive function measurement cognitive function measurement, self reported educational attainment household income |
| rs9401452 rs9320747 rs12211582 |
MMS22L - MIR2113 | intelligence autism spectrum disorder |
| rs2352974 rs13316065 rs59357103 |
TRAIP | waist-hip ratio verbal-numerical reasoning measurement cognitive function measurement, self reported educational attainment intelligence cognitive function measurement |
| rs7623659 | RHOA | cognitive function measurement, self reported educational attainment intelligence cognitive function measurement body mass index autism spectrum disorder |
| rs67981811 | ZSCAN12 | schizophrenia, breast carcinoma schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer coffee consumption measurement, major depressive disorder major depressive disorder autism spectrum disorder |
| rs13217619 | ZSCAN31 | autism spectrum disorder schizophrenia fatty acid amount saturated fatty acids to total fatty acids percentage |
| rs11793831 rs10733389 rs17836155 |
LINC01239 - SUMO2P2 | intelligence health study participation verbal-numerical reasoning measurement cognitive function measurement, self reported educational attainment autism spectrum disorder |
| rs2240329 | RBM6 | autism spectrum disorder |
| rs55838312 rs2454205 |
TET2, TET2-AS1 | autism spectrum disorder |
| rs115329265 rs1233578 |
RPSAP2 - NOP56P1 | schizophrenia autism spectrum disorder |
Kavramsal Çerçeve ve Gelişen Terminoloji
Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD), sosyal iletişim ve etkileşimde kalıcı zorluklar ile kısıtlı, tekrarlayıcı davranış, ilgi veya aktivite kalıplarıyla karakterize karmaşık bir nörogelişimsel durumdur. Bu kavramsallaştırma, birbirinden ayrı durumlar koleksiyonundan, bireyler arasında semptom şiddeti ve belirti farklılıklarını kabul eden bir sunum spektrumuna doğru gelişen bir anlayışı yansıtmaktadır.[8] Tarihsel olarak, Yaygın Gelişimsel Bozukluklar (PDD) genel kategorisi, otistik bozukluk, Asperger sendromu ve PDD-Başka Türlü Adlandırılamayan (PDD-NOS) gibi durumları kapsıyordu. Belirli bir klinik fenotip olan Asperger Bozukluğu (ASP), bu sosyal ve davranışsal zorluklarla ortaya çıkar; ancak özellikle 24 aylıktan önce ilk kelimelerin edinilmesiyle kanıtlanan sağlam dil edinimi ve 70'in üzerinde bir IQ eşdeğeri ile dikkat çeker.[7] Bu bozukluklar, sosyal etkileşim ve iletişimde zorlukların yanı sıra kısıtlı, tekrarlayıcı davranış, ilgi veya aktivite kalıpları olarak kendini gösterebilir.
OSB tanısı genellikle Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM) ve ICD-10'da belirtilenler gibi yerleşik kriterlere dayanır.[6] Temel değerlendirme araçları arasında Otizm Tanı Görüşmesi-Gözden Geçirilmiş (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) bulunmaktadır.[6] ADI-R'dan türetilen Otizm Tarama Anketi, ek bir tarama aracı olarak hizmet edebilir.[6] Uzman çocuk psikiyatristleri ve psikologları tarafından yapılan klinik değerlendirmeler, tanıları doğrulamak için hayati öneme sahiptir ve genellikle klinisyen özetleri, bakım veren raporları ve tıbbi kayıt incelemelerini içerir.[6]
Fenotipik Değişkenlik ve Gelişimsel Hususlar
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), çok boyutlu bozuklukların bir spektrumunu kapsayan heterojen bir durum olarak kabul edilmektedir.[7] Bu çeşitlilik, entelektüel işlevselliğin değişen düzeylerinde kendini gösterir; burada IQ, etiyolojik heterojenitenin önemli bir kaynağı olarak kabul edilir.[2] Örneğin, yüksek işlevli otizm veya Asperger Sendromu olan bireyler genellikle 70'in üzerinde bir Tam Ölçekli, Sözel ve Performans IQ'suna sahiptir.[6] Dil edinimi de önemli bir ayırt edici özellik sunar; Asperger Bozukluğu gibi bazı tablolar, normal erken dil gelişimi ile karakterizedir.[7] Otistik ve DEHB davranışları üzerindeki genetik etkiler örtüşebilir, bu da tablodaki karmaşıklığı daha da artırır.[9] Tanı süreci, özellikle dört yaşın altındaki çocuklar için küçük yaşlarda belirsiz olabilir ve semptomların ortaya çıkışının gelişimsel yönünü vurgular.[6] Temel sosyal ve davranışsal eksiklikler tutarlı olsa da, spesifik ifade ve şiddet bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir, bu da bozukluğun spektrum niteliğini yansıtır.[7] Bu fenotipik çeşitlilik, bireysel gelişimsel yörüngelerin ve klinik tabloların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Kapsamlı Değerlendirme ve Ayırıcı Tanı
ASD için kapsamlı bir değerlendirme; ADI-R gibi yapılandırılmış tanı görüşmelerini, ADOS gibi gözlemsel değerlendirmeleri ve uzman klinik yargıyı entegre eden çok modlu bir yaklaşım gerektirir.[6] Bakım veren raporlarından ve tıbbi kayıtlardan elde edilen bilgiler de kapsamlı bir tanısal tabloya katkıda bulunur.[7] Klinik tanı için rutin olarak kullanılmasa da, araştırmalar beyincikteki daha düşük Purkinje hücre sayımlarının gözlemleri ve bazı otistik bireylerde kranial sinir motor çekirdeklerinin gelişimsel anomalileri gibi potansiyel objektif ölçütleri incelemiştir.[10] Doğru bir tanı sağlamak için, ASD'yi taklit edebilecek veya ASD ile birlikte ortaya çıkabilecek diğer durumları dışlamak kritik öneme sahiptir.[6] ASD araştırma çalışmaları için dışlama kriterleri arasında şiddetli duyusal sorunlar (örn. görme bozukluğu veya işitme kaybı), önemli motor bozukluklar (örn. 12 aya kadar oturamama veya 24 aya kadar yürüyememe) ve tanımlanmış metabolik, genetik veya ilerleyici nörolojik bozukluklar yer almıştır.[7] Rett sendromu, ağır merkezi sinir sistemi yaralanması, anormal karyotipler ve dismorfik özellikler gibi durumlar da dikkatle değerlendirilir ve tipik olarak bir ASD tanısından dışlanır.[6]
Genetik Temeller
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), ikiz çalışmalarının monozigotik ikizlerde (%92) dizigotik ikizlere (%10) kıyasla önemli ölçüde daha yüksek konkordans oranları ve kardeşlerde tekrarlama risk oranının 22 olduğunu göstermesiyle, önemli bir genetik temele sahip olduğu kabul edilmektedir.[5] OSB'nin genetik mimarisi karmaşık ve heterojendir; hem yaygın hem de nadir genetik varyasyonları içermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kromozom 5p14.1 üzerindeki yeni bir lokus gibi riske katkıda bulunan yaygın varyantları[1] ve ST8SIA2 genindeki rs3784730 ile PLD5 genindeki rs2196826 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamıştır.[2] Bu bulgular, otizmin karmaşık genetik etiyolojisinin, çok sayıda nadir varyasyona ek olarak, orta düzeyde etki boyutlarına sahip yaygın varyantları içerdiğini düşündürmektedir.[1]
Yaygın varyantların ötesinde, bireysel olarak nadir genetik nedenler OSB riskine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Bunlar arasında, OSB'li ailelerin yaklaşık %7'sinde, kontrol ailelerinin ise %1'inde rol oynadığı gösterilen nadir de novo kopya sayısı varyantları (CNV'ler) bulunmaktadır.[5] Bu tür CNV'lere spesifik örnekler arasında, otizm vakalarının yaklaşık %1'inde bulunan 16p11.2'deki mikrodelesyonlar ve mikroduplikasyonlar ile NRXN1 ve PTCHD1 genlerindeki varyasyonlar yer almaktadır.[5] Ayrıca, OSB; FMR1, TSC1, TSC2, MECP2 ve PTEN gibi tek genlerdeki mutasyonlardan veya 15q11–q13'ün maternal duplikasyonu gibi kromozomal yeniden düzenlemelerden kaynaklanan çeşitli Mendelyen bozuklukların bir tezahürü olabilir.[2] NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 gibi sinaptik genlerdeki yüksek penetranslı mutasyonlar da tanımlanmıştır; bu da OSB patogenezinde spesifik nöronal yolların rolünün altını çizmektedir.[2]
Nörogelişimsel ve Beyin Farklılıkları
Beyindeki gelişimsel anomaliler ve yapısal farklılıklar, otizm spektrum bozukluğuna önemli katkıda bulunan faktörlerdir. Araştırmalar, bazı otizm formları için kraniyal sinir motor çekirdeklerinin gelişimsel anomalileriyle bağlantılı bir embriyolojik köken önermektedir.[11] Bu erken yaşam etkileri, OSB'li bireylerde gözlemlenen belirgin nörolojik profillere yol açabilir. Otopsi ve görüntüleme çalışmaları, otistik bireylerin beyinciklerinde daha düşük Purkinje hücre sayıları ve hipokampal oluşumda daha küçük bir area dentata gibi spesifik beyin değişikliklerini ortaya koymuştur.[10] Bu bulgular, OSB'de görülen karakteristik sosyal, iletişimsel ve davranışsal örüntülerin temelini oluşturabilecek beyin gelişimi ve yapısındaki farklılıkları vurgulamaktadır.
Otizm Spektrum Bozukluğunun Biyolojik Arka Planı
Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD), sosyal etkileşim ve iletişimdeki eksikliklerin yanı sıra kısıtlı, tekrarlayıcı davranış, ilgi veya aktivite kalıplarıyla karakterize karmaşık bir nörogelişimsel durumdur.[7] ASD'nin biyolojik temelleri oldukça heterojendir ve tipik beyin gelişimini ve işlevini bozan genetik, nörogelişimsel ve moleküler faktörlerin bir kombinasyonunu içerir. Araştırmalar, güçlü bir genetik temelin yanı sıra beyin yapısında ve hücresel süreçlerde tanımlanabilir değişikliklerin bulunduğunu vurgulamaktadır.
Otizm Spektrum Bozukluğunun Genetik Mimarisi
ASD, ikiz çalışmalarından elde edilen kanıtlarla monozigotik ikizlerde (%92) dizigotik ikizlere kıyasla (%10) önemli ölçüde daha yüksek bir konkordans oranı gösteren, güçlü genetik bir bozukluk olarak kabul edilmektedir.[4] Kardeş nüks risk oranı 22 olarak tahmin edilmekte olup, bu da yatkınlığa önemli genetik katkıyı ayrıca vurgulamaktadır.[5] Ancak bu yüksek kalıtım, önemli genetik heterojenite çerçevesinde varlığını sürdürmektedir; yani çeşitli genetik mekanizmalar ASD fenotipine yol açabilir.[5] ASD'nin genetik yapısı hem nadir hem de yaygın genetik varyantları içermektedir. Genetik materyalin delesyonları veya duplikasyonları olan nadir de novo kopya sayısı varyantları (KSV'ler), ASD'li ailelerin yaklaşık %7'sinde görülürken kontrol popülasyonlarında %1 oranında görüldüğü için güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[12] Spesifik örnekler arasında, otizm vakalarının yaklaşık %1'inde bulunan 16p11.2'deki mikrodelesyonlar ve mikroduplikasyonlar ile SHANK3'ü ve çevresindeki 22q13.33 bölgesini içeren nadir delesyon KSV'leri yer almaktadır.[2] Dahası, FMR1, TSC1, TSC2, MECP2 ve PTEN gibi tek gen bozukluklarındaki mutasyonların ASD ile ilişkili olduğu bilinmektedir; buna ek olarak NLGN3, NLGN4X ve SHANK3 gibi sinaptik genlerdeki yüksek penetranslı mutasyonlar ve NRXN1 ile PTCHD1 gibi diğer nadir submikroskobik KSV lokusları da mevcuttur.[2] Nadir varyantların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ASD riski ile ilişkili yaygın genetik varyantları tanımlamıştır. Dikkate değer yeni bir yaygın risk lokusu 5p14.1'de bulunmuştur.[1] Çalışmalar ayrıca, insan beyninde yüksek düzeyde eksprese edilen GFRA1, NTM (Neurotrimin), RIMS2 ve JPH4 dahil olmak üzere spesifik aday genleri de ilişkilendirmiştir.[7] Ayrıca, moleküler sitogenetik analiz ve yeniden dizileme, ASD'lerde CNTNAP2'nin (Contactin Associated Protein-like 2) rolünü vurgulamış ve bağlantı çalışmaları 11p12–p13 ve 15q23–q25'te yatkınlık lokusları önermiştir.[13] ASD'nin bir alt tipi olan Asperger Bozukluğu'nun da küçük etkiye sahip birden fazla geni içerdiği ve diğer ASD'lerle ortak genetik özellikler paylaştığı düşünülmektedir.[7]
Nörogelişimsel ve Beyin Patolojisi
Otizm spektrum bozuklukları, kökeni itibarıyla nörogelişimseldir; bu da atipik beyin gelişiminin yaşamın erken dönemlerinde başladığını ima eder.[7] OTB'de gözlemlenen patofizyolojik süreçler, kraniyal sinir motor çekirdeklerini etkileyenler gibi belirli gelişimsel anomalileri içerir.[11] Bu erken bozulmalar, OTB'li bireylerde görülen karakteristik nörolojik farklılıklara katkıda bulunur.
OTB'li bireylerde beyinde yapısal farklılıklar tutarlı bir şekilde rapor edilmektedir. Histoanatomik gözlemler, beyinde anormallikler ortaya çıkarmıştır.[14] Postmortem ve in vivo görüntüleme çalışmaları ise anormal beyin bölgelerini tanımlamıştır.[7] Temel bulgular arasında serebellumda daha düşük Purkinje hücre sayıları[10] ve hipokampal formasyon içinde daha küçük bir area dentata'ya dair MRI kanıtı yer almaktadır.[15] Bu hücresel ve bölgesel beyin farklılıkları, OTB patolojisinin kritik yönleridir.
GFRA1, NTM ve JPH4 gibi umut vadeden aday genlerin ekspresyon profilleri, bu anormallikleri gösteren beyin bölgeleriyle kısmen örtüşmektedir.[7] Bu durum, belirli genetik faktörler ile gözlemlenen nöroanatomik değişiklikler arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmekte, nöral devrelerin gelişimini ve işlevini etkilemektedir. Genetik yatkınlıklar ve gelişimsel süreçler arasındaki etkileşim, OTB ile ilişkili benzersiz beyin özelliklerini şekillendirir.
Moleküler ve Hücresel Disregülasyon
Moleküler ve hücresel düzeyde, ASD'de bir dizi süreç rol oynamaktadır. NTM (Nörotrimin) gibi genlerin, nöronal bağlantı ve devre oluşumu için kritik öneme sahip olan nöral hücre adezyon moleküllerinin yeni bir alt ailesini tanımladığı bilinmektedir.[16] Benzer şekilde, RIMS2, Rab3 ve Src homoloji 3 alanı proteinleri ile etkileşimlerde rol oynayan nöronal bir C2 alanı proteinidir ve sinaptik fonksiyon ile nörotransmiter salınımındaki rolünü vurgulamaktadır.[17] GFRA1, bir kemik morfogenetik protein ko-reseptörü olarak işlev görür ve nöronal sağkalım ve farklılaşma için kritik olan sinyal yollarında rol aldığını düşündürmektedir.[18] Bu anahtar biyomoleküllerin ve ilişkili yollarının disregülasyonu, bozulmuş nöronal iletişim ve işlemeye yol açabilir.
Hücresel fonksiyonlara ilişkin daha fazla bilgi, gen ekspresyon profilleme çalışmalarından gelmektedir. Lenfoblastoid hücre hatlarının genom çapında ekspresyon profillemesi, otizmin farklı formlarını ayırt etmede ve paylaşılan temel yolları ortaya çıkarmada etkili olmuştur.[19] Bu çalışmalar, yaygın düzenleyici varyasyonların gen ekspresyonunu hücre tipine bağlı bir şekilde etkileyebileceğini ve genel hücresel fonksiyonu etkilediğini göstermektedir.[6] Kanıtlar ayrıca, şiddetli otizmde sirkadiyen ritim disfonksiyonu olduğunu, bunun da biyolojik zamanlamayı yöneten temel hücresel düzenleyici ağlardaki bozulmaları işaret ettiğini düşündürmektedir.[20] Bu moleküler ve hücresel disregülasyonların kümülatif etkisi, ASD'nin karmaşık sunumuna katkıda bulunmaktadır.
Nöronal Gelişim ve Sinaptik Bağlantı Regülasyon Bozukluğu
Otizm spektrum bozukluğu (ASD), uygun nöronal gelişim ve sinaptik bağlantı için kritik olan yolların regülasyon bozukluğunu içerir. Semaforin aksonal yönlendirme protein ailesi, özellikle SEMA5A, ilişkilendirilmiş olup, otizm örneklerinden alınan B lenfositlerinde aşağı regüle edilmiş ifade ve otizm beyin dokusunda sürekli olarak azalmış gen ifadesi göstermektedir.[6] Bifonksiyonel bir yönlendirme molekülü olarak SEMA5A, gelişmekte olan nöronları hem çekebilir hem de engelleyebilir; onun reseptörü pleksin B3 ise, daha önce bir otizm duyarlılık faktörü olarak tanımlanmış bir gen olan tirozin kinaz MET aracılığıyla sinyal verir.[6] Ek olarak, insan beyninde yüksek oranda ifade edilen GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 gibi genler, ifade profilleri ASD hastalarında anormallikler gösteren beyin bölgeleriyle örtüştüğü için ASD'e katkıda bulunmak üzere umut vadeden adaylardır.[7] Kadherinler ve nörekksinler dahil olmak üzere nöronal hücre adezyon moleküllerinin birlikteki ilişkisi, önemlerini daha da vurgulamakta ve onların regülasyon bozukluğunun ASD'lerin patogenezine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[5]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Kalsiyum Homeostazı
Hücre içi sinyal kaskadları ve hücresel homeostazın düzenlenmesi, ASD'de etkilenen kritik yollardır. Bilinen bir otizm yatkınlık geni olan tirozin kinaz MET, hücre içi sinyal iletiminde önemli bir rol oynar ve nöronal fonksiyon için temel olan aşağı akış yollarını etkiler.[6] Ayrıca, nöronal bir C2 alan proteini olan RIMS2, sinaptik vezikül trafiğinin ve nörotransmiter salınımının düzenlenmesinde rol oynayan küçük bir GTPaz olan Rab3 ile etkileşime girer ve sinaptik iletişimdeki potansiyel bozukluklara dikkat çeker.[7] Diğer bir anahtar bileşen olan JPH4, hipokampal nöronlarda Ca2+ salınımı ile ardıl hiperpolarizasyon arasındaki fonksiyonel bağlantıda rol oynar; bu durum, nöronal uyarılabilirlik ve plastisite için hayati olan değişmiş kalsiyum dinamiklerinin bozukluğun patofizyolojisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[7]
Değişmiş Gen İfadesi ve Transkripsiyonel Düzenleme
Gen ifadesini yöneten düzenleyici mekanizmalar, ASD'da derinden değişmiş olup, çok çeşitli biyolojik yolları etkilemektedir. Genom çapında ifade profilleme çalışmaları, gen ifadesini hücre tipine bağlı bir şekilde etkileyen, otizm vaka-kontrollerini ayıran ve paylaşılan düzensizleşmiş yolları tanımlayan ortak düzenleyici varyasyonlar ortaya koymuştur.[20] Bu profilleme çalışmaları ayrıca şiddetli otizmde sirkadiyen ritim disfonksiyonu için kanıt sunmuş, günlük biyolojik döngüler üzerindeki transkripsiyonel kontrolün bozulduğunu düşündürmüştür.[20] Otizm beyin dokusunda gözlemlenen SEMA5A gen ifadesinin aşağı regülasyonu, kritik bir aksonal yönlendirme molekülünü etkileyen bu tür transkripsiyonel düzensizliğin spesifik bir örneğidir.[6]
Sistem Düzeyinde Beyin Bağlantısallığı ve Ortaya Çıkan Özellikler
ASD'deki moleküler ve hücresel yolak düzensizlikleri, sistem düzeyinde beyin bağlantısallığını etkilemek üzere birleşerek, bozukluğa özgü ortaya çıkan özelliklere yol açar. Genetik bulgular, özellikle cadherinler ve neurexinler gibi nöronal hücre adezyon molekülleriyle ilişkili olanlar, ASD'li bireylerde kortikal hipobağlantısallığı düşündüren fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmalarıyla örtüşmektedir.[5] Beyin bölgelerindeki, özellikle frontal loblardaki bu yapısal ve fonksiyonel bağlantısızlık, temel moleküler patolojinin ortaya çıkan bir özelliğini temsil ederek, ASD'de gözlenen karmaşık davranışsal ve bilişsel fenotiplere katkıda bulunmaktadır.[5] Düzensiz sinyalizasyon, değişmiş gen ifadesi ve bozulmuş hücresel adezyon arasındaki etkileşim, farklı biyolojik ölçeklerdeki hiyerarşik düzenlemenin bozulduğu, nöronal bir bağlantısızlık sendromu olarak ASD'ye işaret etmektedir.[5]
Genetik Araştırmalar ve Etik Hususlar
Otizm spektrum bozukluğuna yönelik genetik çalışmalar (ASD), özellikle bilgilendirilmiş onam ve katılımcı gizliliği konularında titiz bir etik denetimi gerektirmektedir. Otizm için yeni lokusları tanımlayanlar gibi genom çapında taramalar için araştırma protokolleri, tipik olarak Kurumsal İnceleme Kurulu (IRB) onayı gerektirir; bu onay, küçükler veya onam veremeyen bireyler için ebeveynlerden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmasına ve mümkün olduğunda rıza alınmasına yönelik özel şartlar içerir.[7] Kapsamlı genetik verilerin toplanması ve analizi, bireyler ve aileler hakkındaki hassas bilgileri korumak için güçlü veri koruma önlemleri gerektiren önemli gizlilik endişelerini beraberinde getirmektedir. Bu etik yönergelere bağlılık, genetik araştırmalara katılan hassas popülasyonları korumak için hayati önem taşımaktadır.
Otizm spektrum bozukluğu için genetik risk varyantlarının tanımlanması, genetik ayrımcılık ve üreme tercihleri konusunda potansiyel etik çıkarımları beraberinde getirmektedir. Araştırmalar "otizmin genetik mimarisini" anlama yolunda ilerledikçe.[2] genetik bilginin istihdam veya sigorta gibi bağlamlarda kötüye kullanılmasını önlemek için toplumsal bir sorumluluk bulunmaktadır. Ayrıca, ASD için genetik testlerin mevcudiyeti, müstakbel ebeveynler için karmaşık kararlar doğurabilir; bu da bireysel özerkliği gözeten ve öjenik baskılardan kaçınan kapsamlı genetik danışmanlık ihtiyacını vurgulamaktadır. Bu tartışmalar, genetik keşiflerin bilimsel ilerlemenin ötesindeki daha geniş toplumsal etkisinin altını çizmektedir.
Sosyal Etki ve Tanısal Eşitlik
Otizm spektrum bozukluğunun sosyal etkileri derindir; sıklıkla damgalanma ve uygun bakıma ve desteğe erişimde zorlukları içerir. Tanı süreçleri, Otizm Tanı Görüşmesi-Gözden Geçirilmiş (ADI-R) ve Otizm Tanı Gözlem Çizelgesi (ADOS) gibi standartlaştırılmış araçlara dayanmaktadır.[1], [2], [6] ancak ADI-R'nin mevcut olmadığı durumlarda "en iyi tahmini tanı" gibi uygulamadaki farklılıklar[1], [7] tanısal tutarlılığı ve hizmetlere sonraki erişimi etkileyebilir. Çalışmalara katılan aileler sıklıkla uzmanlaşmış kliniklerden, rehabilitasyon merkezlerinden ve okullardan toplanmaktadır.[6] bu da uzman tanı ve bakıma erişimin evrensel olarak mevcut olmadığını göstermektedir. Araştırmalarda "ASD'nin heterojenitesini" ele almak,[2] tanısal yaklaşımları iyileştirmeye ve damgalanmayı azaltmaya yardımcı olabilir.
Önemli sağlık eşitsizlikleri ve sosyoekonomik faktörler, otizm spektrum bozukluğu deneyimini etkileyerek tanı, müdahale ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Araştırma kohortları, çeşitli temsil için çabalasa da, bazen "69% beyaz, 12% Hispanik/Latin, 10% bilinmeyen, 5% karışık, 2.5%’er Asyalı ve Afro-Amerikalı" gibi belirli demografik grupların baskınlığını göstermektedir.[6] bu durum, ASD'nin küresel yaygınlığını veya kültürel nüanslarını tam olarak yansıtmayabilir. Kültürel değerlendirmeler, semptomların nasıl algılandığını, ailelerin nasıl yardım aradığını ve müdahalelerin farklı topluluklarda nasıl karşılandığını anlamak için hayati öneme sahiptir. Kaynaklara eşit erişim ve kültürel olarak duyarlı bakımın sağlanması, kritik bir sosyal zorluk olmaya devam etmektedir.
Politika, Düzenleme ve Kaynak Tahsisi
Sağlam politika ve düzenleyici çerçeveler, otizm spektrum bozukluğu araştırmalarını yönetmek ve etik klinik uygulamaları sağlamak için esastır. Araştırma etiği, Kurumsal İnceleme Kurulu (IRB) onayları ve tüm katılımcılar, özellikle de reşit olmayanlar için bilgilendirilmiş onam protokollerine sıkı sıkıya bağlılık aracılığıyla korunur.[7] DSM-IV gibi tanı kriterlerine dayanan klinik kılavuzlar.[1], [6], [7] tutarlı tanı ve müdahale için çok önemlidir, ancak "daha küçük yaşlarda tanıda olası belirsizlik".[6] erken teşhiste devam eden zorlukları vurgulamaktadır. Ayrıca, bu çalışmalarda toplanan kapsamlı genetik ve klinik bilgileri güvence altına almak için veri koruma politikaları hayati öneme sahiptir.
Otizm spektrum bozukluğu olan bireyler için sağlıkta eşitliği sağlamak, düşünceli kaynak tahsisi ve küresel bir sağlık perspektifi gerektirir. Araştırma çabaları, Autism Speaks, Sağlık Araştırma Kurulu, Tıbbi Araştırma Konseyi ve Ulusal Sağlık Enstitüleri gibi çeşitli uluslararası ve ulusal kuruluşlar tarafından desteklenmektedir.[2] bu da ASD'i anlamaya yönelik önemli bir yatırımı işaret etmektedir. Ancak, bu kaynakların tanı, müdahale ve destek için farklı popülasyonlar arasında eşit dağılımı, özellikle savunmasız gruplar veya sınırlı altyapıya sahip bölgelerde bir zorluk olmaya devam etmektedir. Politikalar, araştırma bulgularını erişilebilir "iyileştirici fırsatlara".[2] dönüştürmeyi hedeflemeli, gelişmelerin sosyoekonomik durumları veya coğrafi konumları ne olursa olsun ASD'den etkilenen tüm bireylere fayda sağlamasını temin etmelidir.
Otizm Spektrum Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak otizm spektrum bozukluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocuğumda ASD var. Bir sonraki çocuğum için şanslar nelerdir?
Halihazırda ASD'li bir çocuğunuz varsa, bir sonraki çocuğunuzun da bu duruma sahip olma olasılığı, genel popülasyona göre önemli ölçüde daha yüksektir. Araştırmalar, 22'lik bir kardeş tekrar riski oranı olduğunu göstermektedir; bu da bir sonraki çocuğunuzun, aile öyküsü olmayan birine kıyasla ASD'ye sahip olma olasılığının yaklaşık 22 kat daha fazla olduğu anlamına gelir. Bu durum, kesin genler her zaman bilinmese bile, güçlü genetik bileşeni vurgulamaktadır.
2. Tek yumurta ikizimde ASD var; bu bende kesinlikle olduğu anlamına mı gelir?
Çok yüksek bir olasılık olsa da, mutlak bir kesinlik değildir. Araştırmalar göstermektedir ki, eğer tek yumurta ikizinizde ASD varsa, sizin de ASD'ye sahip olma olasılığınız %92'dir. Neredeyse özdeş DNA'yı paylaşan tek yumurta ikizlerindeki bu güçlü konkordans, ASD'nin önemli genetik temeli için güçlü kanıtlar sunmaktadır.
3. Ailemde hiç kimsede OSD yok. Çocuğumda nasıl ortaya çıktı?
Aile öyküsü olmasa bile, çocuğunuzda de novo varyantlar olarak adlandırılan yeni genetik değişiklikler nedeniyle yine de OSD gelişebilir. Bunlar, çocuğunuzda ilk kez meydana gelen ve ebeveynlerin hiçbirinden kalıtsal olmayan spontan genetik mutasyonlardır. Örneğin, nadir de novo kopya sayısı varyantları (CNV'ler), önceden aile öyküsü bulunmayan vakaların bir kısmında ilişkilendirilmektedir.
4. Bir DNA testi çocuğumun otizm belirtilerini açıklayabilir mi?
Bazı bireyler için bir DNA testi önemli yanıtlar sağlayabilir. 16p11.2 gibi bölgelerdeki mikrodelesyonlar veya mikroduplikasyonlar ya da FMR1 veya SHANK3 gibi tek genlerdeki mutasyonlar gibi özel nadir genetik varyasyonların, ASD belirtileriyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğu veya bunlara neden olduğu bilinmektedir. Ancak, mevcut genetik testler tüm ASD vakalarının yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır, bu da çoğu kişi için kesin genetik nedenin bilinmediği anlamına gelmektedir.
5. Çocuğumun otizmi tanıdığım diğerlerinden neden bu kadar farklı?
Otizm, belirtileri ve şiddeti bireyler arasında büyük farklılıklar gösterdiği için tam olarak bir "spektrum" bozukluğu olarak bilinir. Bu durum, oldukça heterojen genetik mimariden kaynaklanır; bu da farklı genetik faktörlerin veya faktör kombinasyonlarının farklı semptom profillerine yol açabileceği anlamına gelir. Çocuğunuzun kendine özgü genetik yapısı ve diğer etkiler, onun belirli zorluklarını ve güçlü yönlerini şekillendirir.
6. Çocuğumun genlerini bilmek, günlük tedavilerine yardımcı olabilir mi?
Evet, çocuğunuzun spesifik genetik temellerini anlamak, kişiselleştirilmiş bakım için giderek daha önemli hale gelmektedir. Bu genetik bilgi, tanı araçlarını geliştirmeye ve daha hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Nihayetinde, desteği çocuğunuzun biyolojik yollarına göre uyarlayarak yaşam kalitesini artırmayı hedefler.
7. Çocuğumun otizmi büyük bir genetik değişiklikten mi, yoksa birçok küçük değişiklikten mi kaynaklanıyor?
Her ikisi de olabilir veya bir kombinasyonu şeklinde ortaya çıkabilir. Bazı durumlarda, ASD; de novo kopya sayısı varyantı veya MECP2 gibi tek bir gendeki mutasyon gibi nadir varyantlarla ilişkilidir ve bunlar büyük bir etkiye sahip olabilir. Diğer durumlarda ise, her biri genel riske küçük bir miktar katkıda bulunan birçok yaygın genetik varyasyonun karmaşık bir etkileşimini içerdiği düşünülmektedir.
8. Doktorlar otizmin nedenlerini neden hala tam olarak anlayamıyor?
Otizmin genetik mimarisi, birçok farklı genetik faktörü içeren, inanılmaz derecede karmaşık ve heterojendir. Önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, tanımlanan genetik faktörler şu anda toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Araştırmalar ayrıca, elde edilmesi zor olan ince etkilere sahip yaygın genetik varyasyonları tespit etmek için çok büyük çalışma boyutlarına duyulan ihtiyaç nedeniyle de zorlanmaktadır.
9. Otizmli bazı çocuklar neden konuşmada diğerlerinden daha fazla zorlanır?
İletişim güçlüklerindeki geniş çeşitlilik, otizmin bir spektrum bozukluğu olarak kabul edilmesinin nedenlerinden biridir. Bu çeşitlilik, farklı temel genetik faktörlerin sözel yetenekler dahil olmak üzere belirli gelişimsel alanları değişen derecelerde etkileyebildiği ASD'ın oldukça heterojen yapısını yansıtır. Her çocuğun kendine özgü genetik ve nörogelişimsel profili, kendi spesifik iletişim güçlü yönlerine ve zorluklarına katkıda bulunur.
10. Otizmli bazı kişiler neden tekrarlayıcı davranışlar sergiler? Bu genetik midir?
Evet, kısıtlı ve tekrarlayıcı davranış kalıplarının varlığı ASD'ın temel bir özelliğidir ve bu özelliklerin güçlü bir genetik temeli vardır. Otizmin karmaşık genetik mimarisi, nörogelişimin çeşitli yönlerini etkiler ve bu da bozukluğu olan bireylerde bu belirgin davranış kalıpları olarak ortaya çıkabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Ma D. A genome-wide association study of autism reveals a common novel risk locus at 5p14.1. Ann Hum Genet. 2009;73(4):371-378.
[2] Anney R. A genome-wide scan for common alleles affecting risk for autism. Hum Mol Genet. 2010;19(18):3835-42.
[3] Chakrabarti, S., and E. Fombonne. "Pervasive developmental disorders in preschool children: confirmation of high prevalence." The American Journal of Psychiatry, vol. 162, 2005, pp. 1133–1141.
[4] Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, Yuzda E, Rutter M. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med. 1995;25(1):63-77.
[5] Wang K. Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders. Nature. 2009;461(7265):802-808.
[6] Weiss LA. A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature. 2009;461(7265):802-808.
[7] Salyakina, D., et al. "Variants in several genomic regions associated with asperger disorder." Autism Res, vol. 4, no. 1, 2011, pp. 1-10.
[8] Witwer, A. N., and L. Lecavalier. "Examining the validity of autism spectrum disorder subtypes." Journal of Autism and Developmental Disorders, vol. 38, 2008, pp. 1611–1624.
[9] Ronald, A., et al. "Genetic heterogeneity between the three components of the autism spectrum: A twin study." Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, vol. 45, no. 6, 2006, pp. 691-699.
[10] Ritvo ER, Freeman BJ, Scheibel AB, Duong T, Robinson H, et al. Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: Initial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report. Am J Psychiatry. 1986;143(7):862-866.
[11] Rodier PM, Ingram JL, Tisdale B, Nelson S, Romano J. Embryological origin for autism: Developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei. J Comp Neurol. 1996;370(2):247-261.
[12] Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, Troge J, Lese-Martin C, et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 2007;316(5823):445-449.
[13] Bakkaloglu, B. et al. "Molecular cytogenetic analysis and resequencing of contactin associated protein-like 2 in autism spectrum disorders." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 165–173.
[14] Bauman, M., and T. L. Kemper. "Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism." Neurology, vol. 35, 1985, pp. 866–874.
[15] Saitoh O, Karns CM, Courchesne E. Development of the hippocampal formation from 2 to 42 years: MRI evidence of smaller area dentata in autism. Brain. 2001;124(Pt 7):1317-1324.
[16] Struyk, Annelies F., et al. "Cloning of neurotrimin defines a new subfamily of differentially expressed neural cell adhesion molecules." Journal of Neuroscience, vol. 15, no. 3, 1995, pp. 2141–2156.
[17] Wang, Y., et al. "The RIM/NIM family of neuronal C2 domain proteins: Interactions with Rab3 and a new class of Src homology 3 domain proteins." The Journal of Biological Chemistry, vol. 275, no. 26, 2000, pp. 20033–20044.
[18] Samad, T. A., et al. "DRAGON, a bone morphogenetic protein co-receptor." The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 16, 2005, pp. 14122–14129.
[19] Nishimura, Y., et al. "Genome-wide expression profiling of lymphoblastoid cell lines distinguishes different forms of autism and reveals shared pathways." Human Molecular Genetics, vol. 16, 2007, pp. 1682–98.
[20] Hu, V. W., et al. "Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism." Autism Research, vol. 2, 2009, pp. 78–97.