İşitme Sistemi Hastalığı
Arka Plan
İşitsel sistem hastalıkları, kulağı ve ilişkili sinirsel yollarını etkileyen, işitme, denge veya her ikisinde bozukluklara yol açan geniş bir yelpazede durumu kapsar. Bu durumlar, doğumdan yaşlılığa kadar her yaşta ortaya çıkabilir ve ciddiyetleri ile bir bireyin yaşamı üzerindeki etkileri açısından önemli ölçüde farklılık gösterir. Bunlar, yaşa bağlı işitme kaybı, kulak enfeksiyonları ve tinnitus gibi yaygın sorunları, yanı sıra daha karmaşık genetik bozuklukları veya yaralanma ya da hastalıktan kaynaklanan durumları içerir.
Biyolojik Temel
İşitme sistemi, sesi algılamaktan ve yorumlamaktan, ayrıca dengeyi korumaktan sorumlu karmaşık bir biyolojik yapıdır. Dış kulak (kulak kepçesi ve kulak kanalı), orta kulak (kulak zarı ve kemikçikler), iç kulak (işitme için koklea ve denge için vestibüler sistem) ve beyne giden işitsel sinir yollarından oluşur. Hastalıklar; yapısal anormalliklerden, koklea veya vestibüler sistemdeki duyu hücrelerinin (tüy hücreleri) hasarından, kemikçiklerin işlev bozukluğundan veya ses sinyallerinin beyne nöral iletimindeki sorunlardan kaynaklanabilir. Genetik faktörler, işitme sistemi hastalığının birçok formunda önemli bir rol oynayarak, bireyleri belirli işitme kaybı veya denge bozukluğu türlerine yatkın hale getirir. Gürültüye maruz kalma, enfeksiyonlar, bazı ilaçlar ve travma gibi çevresel faktörler de bu durumların gelişmesine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Klinik Önemi
Klinik açıdan, işitme sistemi hastalıkları titiz tanı ve yönetim gerektirir. Erken tanı, özellikle çocuklarda, konuşma ve dil gelişimindeki gecikmelerin önlenmesi için kritik öneme sahiptir. Tanı araçları arasında işitme kaybı veya vestibüler disfonksiyonun tipini ve derecesini değerlendirmek için odyometri, timpanometri ve çeşitli elektrofizyolojik testler yer alır. Tedavi seçenekleri çeşitlidir ve spesifik duruma bağlıdır; enfeksiyonlar veya yapısal sorunlar için ilaçlar ve cerrahi müdahalelerden, sensörinöral işitme kaybı için işitme cihazları ve koklear implantlar gibi yardımcı cihazlara kadar uzanır. Denge bozuklukları için sıklıkla vestibüler rehabilitasyon uygulanır. Etkili klinik yönetim, semptomları hafifletmeyi, iletişimi geliştirmeyi ve genel yaşam kalitesini artırmayı hedeflemektedir.
Sosyal Önem
İşitsel sistem hastalıkları, iletişim, eğitim, istihdam ve zihinsel refah üzerindeki derin etkileri nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Ele alınmayan işitme kaybı, sosyal izolasyona, iletişim engellerine, eğitim başarısında azalmaya ve sınırlı kariyer fırsatlarına yol açabilir. Ayrıca bilişsel gerilemeye ve artmış depresyon riskine katkıda bulunabilir. Çocuklar için işitme bozuklukları, dil edinimini ve sosyal gelişimi ciddi şekilde engelleyebilir. Halk sağlığı girişimleri, önlemeye (örn., gürültüden korunma, ototoksik enfeksiyonlara karşı aşılar), erken tarama programlarına (örn., yenidoğan işitme taraması) ve erişilebilir destek hizmetleri sağlamaya odaklanır. İşitsel sistem hastalıklarını ele almak, kapsayıcılığı teşvik etmek ve etkilenen bireylerin topluma tam olarak katılabilmesini sağlamak için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Birçok çalışma, özellikle nadir görülen durumları veya işitsel sistem hastalığı gibi karmaşık fenotipleri araştıranlar, ılımlı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptama güçlerini kısıtlayan örneklem büyüklüklerine sahip olabilir. Bu arada, hücre adezyonu ve düzlemsel hücre polaritesi için kritik bir gen olan DCHS2 içindeki rs111684589, iç kulak gelişimi ve mekanosensoriyel fonksiyon için gerekli olan hassas yapısal organizasyonu etkileyebilir.[1] Diğer varyantlar, nöronal fonksiyon, sirkadiyen ritimler ve hücresel sinyalleşmenin işitsel sağlık için önemini vurgulamaktadır. Örneğin, RASSF10 ve BMAL1 yakınındaki rs894135, sirkadiyen saatin temel bir bileşeni olan (BMAL1) genini içerir; bu gen, işitsel hassasiyet ve iç kulak ortamının homeostazisi dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreci düzenlediği bilinmektedir.[2] rs181634841 ile işaretlenmiş STMN2 gibi genlerdeki varyasyonlar, STMN2'nin mikrotübül dinamikleri ve nöronal gelişimde rol oynaması nedeniyle önemlidir; bunlar, işitsel nöronların ve tüy hücre stereosilyalarının oluşumu ve işlevi için hayati süreçlerdir.[3] Benzer şekilde, ELAVL2 ve IZUMO3 yakınındaki rs74306120, nöronal farklılaşma ve sinaptik plastisite için kritik bir RNA bağlayıcı protein olan ELAVL2'ye işaret etmektedir; bunlar beyindeki işitsel sinyal işleme için temeldir.
Ayrıca, birçok varyant, sinyal iletimi, transkripsiyon ve mitokondriyal fonksiyon gibi kritik hücresel süreçlerle ilişkilidir; ki bunların hepsi işitsel sistem için vazgeçilmezdir. Hücre sinyal yolları ve sitoiskelet yeniden yapılanmasında rol alan bir proto-onkogen olan VAV3 içindeki rs528427979, iç kulak içindeki hücre morfolojisini ve sinyal iletimini etkileyebilir.[4] LINC02098 ve ETS1 yakınında bulunan rs77693654 varyantı, hücre farklılaşması ve proliferasyonu için kritik gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan ETS1'i içerir ve işitsel yapıların gelişimini ve sürdürülmesini potansiyel olarak etkileyebilir.[5] Son olarak, PKD2L2-DT ve PKD2L2 içindeki rs368115282, kalsiyum sinyalleşmesi ve duyusal algıda rol alan bir geçici reseptör potansiyel kanalı olan PKD2L2'yi vurgulamaktadır; ki bu, tüy hücrelerindeki mekanotransdüksiyon süreciyle oldukça ilişkilidir. MTCYBP42 ve TOMM7 yakınındaki rs149681070 varyantı, mitokondriyal protein ithalat mekanizmasının bir bileşeni olan TOMM7'yi işaret etmektedir; bu da mitokondriyal sağlığın ve enerji üretiminin, yüksek enerji gereksinimi olan işitsel hücrelerin sürdürülebilir fonksiyonu için hayati rolünü vurgulamaktadır.[6] Sağlanan araştırma materyalleri, talep edildiği gibi bir Sınıflandırma, Tanımlama ve Terminoloji bölümü oluşturmak için 'işitsel sistem hastalığı' hakkında belirli bilgiler içermemektedir.
Genetik Mimari ve Regülasyon
Kompleks hastalıkların genetik manzarası, duyarlılığı ve ilerlemeyi topluca etkileyen çok sayıda gen ve düzenleyici elementi içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli durumlarla ilişkili genetik lokusları tanımlamada etkili olmuş, yaygın DNA varyasyonlarının hastalık riskindeki rolünü vurgulamıştır.[7], [8] Örneğin, PARKIN genindeki mutasyonlar, otozomal resesif juvenil parkinsonizmin bilinen bir nedenidir ve nörodejeneratif bozukluklarda spesifik genlerin kritik işlevini vurgulamaktadır.[9] Benzer şekilde, APOE geni, sporadik geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için önemli bir duyarlılık faktörü olarak kabul edilmektedir; belirli alleller bir bireyin riskini önemli ölçüde değiştirmektedir.[10], [11] Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilir, dokuya özgü ekspresyon gösteren genlerde gözlemlendiği gibi, kritik proteinlerin miktarını veya işlevini potansiyel olarak değiştirebilir.[12]
Hastalıklarda Moleküler ve Hücresel Yollar
Hastalıklar genellikle normal fizyolojik fonksiyon için hayati öneme sahip temel moleküler ve hücresel yollardaki bozukluklardan kaynaklanır. Önemli bir örnek, hücreler içinde protein yıkımı ve geri dönüşümü için hayati öneme sahip olan ubikuitin yoludur; işlev bozukluğu, Parkinson hastalığında rol oynayan bir süreç olan yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açabilir.[13] STAT3 (Sinyal Dönüştürücüleri ve Transkripsiyon Aktivatörü, üye 3) ve CD40LG (CD40 Ligandı) gibi molekülleri içeren sinyal yolları, hücresel iletişimde ve bağışıklık yanıtlarında önemli roller oynar; otoimmün durumlarla ilgili olan B hücresi proliferasyonu ve immünoglobulin sınıf değişimi gibi süreçleri etkiler.[14] Ayrıca, metabolik süreçlerin insan hastalıkları üzerindeki geniş etkileri, hücresel enerji üretiminin temel bileşenleri olan mitokondriyal ribozomal protein genleri üzerine yapılan çalışmalarla kanıtlanmaktadır.[15]
Patofizyolojik Süreçler ve Homeostaz
Patofizyolojik süreçler, normal homeostatik mekanizmaların bozulmasını içerir ve bu durum hastalığın gelişimine ve ilerlemesine yol açar. Crohn hastalığı gibi inflamatuar durumlarda, otofaji ve fagositoza uğramış bakterilerin işlenmesindeki kusurlar, doğuştan gelen ve adaptif immün yanıtlar arasındaki karmaşık etkileşimlerle birlikte, hastalık mekanizmalarının merkezinde yer alır.[14], [16] Doku yeniden şekillenmesi ve yara iyileşmesi, MST1 (makrofaj uyarıcı protein 1) gibi proteinler aracılığıyla, inflamasyon ve hasara karşı kritik kompanzatuar yanıtları temsil eder ve doku düzeyindeki karmaşık etkileşimleri örneklendirir.[16] Ek olarak, gelişimsel süreçler bireyleri hastalığa yatkın hale getirebilir; bu durum, farelerde Nkx2.1'in yokluğundan etkilenenler gibi nöronal yolların anormal seyirlerinin önemli organa özgü fonksiyonel bozukluklara yol açabileceği nörogelişimsel bozukluklarda görülmektedir.[17]
Anahtar Biyomoleküller ve Yapısal Bütünlük
Dokuların ve organların bütünlüğü ve işlevi, yapısal proteinler, enzimler ve reseptörler dahil olmak üzere belirli biyomoleküllere kritik derecede bağlıdır. Örneğin, BSN geni aksonlarda bulunan bir iskele proteinini kodlayarak, nöronal sağlığı ve bağlantıyı sürdürmede yapısal bileşenlerin önemini vurgulamaktadır.[16] Bir serin peptidaz olan APEH (APH) gibi enzimler, bakteriyel peptit yıkım ürünlerinin degradasyonunda işlevsel roller oynar; bu, bağışıklık yanıtlarını modüle etmek ve aşırı inflamasyonu önlemek için çok önemlidir.[16] Neuregulin-I/ErbB sistemi gibi reseptör sinyal sistemleri, çeşitli gelişimsel süreçler için temel olup, enterik sinir sisteminin postnatal idamesi de dahil olmak üzere hastalıklarda rol oynamaktadır.[18], [19], [20], [21]
İşitsel Yollarda Nöral Sinyalleşme ve Entegrasyon
İşitsel sistem, ses bilgisini ileten ve modüle eden özel yolları içeren karmaşık nöral sinyalleşmeye doğru işlevi için dayanır. Örneğin, faredeki olivokoklear innervasyon, kokleaya hem çapraz hem de çaprazsız katkılarla karakterize karmaşık bir nöral ağ sergiler. Bu innervasyon, çeşitli nörotransmitterlerin kolokalizasyonunu içerir ve işitsel işlemeyi düzenleyen farklı sinyal mekanizmalarını düşündürür.[22] Bu tür karmaşık ağ etkileşimleri ve transmitter çeşitliliği, hassas işitsel modülasyon için gereken sistem düzeyinde entegrasyonun altını çizer; burada geri bildirim döngüleri ve hiyerarşik düzenleme duyusal keskinliği korur ve hassas koklear yapıları korur. Bu sinyal yollarındaki disregülasyon, ister reseptör aktivasyonu ister nörotransmitter salınımı düzeyinde olsun, işitsel sistem hastalıklarına yol açabilir.
Gelişimsel Düzenleyici Mekanizmalar ve Nöral Krest Katkıları
İşitsel sistemin uygun gelişimi, gen regülasyonu ve hücre farklılaşma süreçleri dahil olmak üzere sıkı kontrol edilen düzenleyici mekanizmalara kritik derecede bağlıdır. Hipomiyelinizasyonlu periferik nöropati, kronik intestinal psödo-obstrüksiyon ve sağırlık gibi belirli konjenital durumlar, gelişimsel "nöral krest sendromları" olarak karakterize edilir.[23] Bu durum, kulağın bazı kısımları dahil olmak üzere çeşitli yapılara katkıda bulunan nöral krest hücrelerinin göçünde, sağkalımında veya farklılaşmasındaki bozuklukların ciddi işitsel sistem kusurlarına yol açabileceğini ima eder. Bu tür sendromlar, gen regülasyonu ve potansiyel olarak hücre kaderini etkileyen post-translasyonel modifikasyonlardan etkilenen erken gelişimsel yolak düzensizliğinin, işitsel sistem hastalığı gibi ortaya çıkan özelliklere nasıl yol açabileceğini vurgular; bu da müdahale için önemli terapötik hedefleri temsil eder.
Sinir Gelişiminde Gen Regülasyonu ve Hücre Kaderi
Temel düzenleyici mekanizmalar, işitsel sistemin bileşenleri de dahil olmak üzere çeşitli dokuların oluşumu için hayati öneme sahip olan nöral krest hücre gelişimini yönetir. Sox10 gibi transkripsiyon faktörleri, dışsal kombinatoryal sinyal yollarıyla etkileşime girerek nöral krest hücrelerinin sağkalımını ve glial kader edinmesini kontrol etmede kritik bir rol oynar.[24] Dahası, Sox10, bir G proteinine bağlı reseptör olan EDNRB reseptörünü uzamsal ve zamansal olarak düzenler; bu reseptör, reseptör tirozin kinaz RET ile birlikte enterik sinir sistemi progenitör hücrelerinin yönlendirilmiş göçünü ve kaderini koordine eder.[25] Bu karmaşık gen düzenleyici ağlardaki ve sinyal kaskatlarındaki düzensizlik, nöral krestten türeyen yapıların normal gelişimini bozarak, işitsel sistem hastalığını içeren karmaşık gelişimsel sendromlara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12481092 | SLC2A10 - RN7SKP33 | BMI-adjusted waist-hip ratio peak expiratory flow vital capacity forced expiratory volume auditory system disease |
| rs111684589 | DCHS2 | auditory system disease bone tissue density |
| rs894135 | RASSF10 - BMAL1 | auditory system disease |
| rs181634841 | STMN2 | auditory system disease |
| rs330068 | PPP1R3B-DT | auditory system disease |
| rs528427979 | VAV3 | auditory system disease |
| rs77693654 | LINC02098 - ETS1 | auditory system disease |
| rs74306120 | ELAVL2 - IZUMO3 | auditory system disease |
| rs368115282 | PKD2L2-DT, PKD2L2 | auditory system disease |
| rs149681070 | MTCYBP42 - TOMM7 | auditory system disease |
İşitsel Sistem Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak işitsel sistem hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde işitme sorunları var; çocuklarımda otomatik olarak olacak mı?
Mutlaka otomatik olarak değil, ancak çocuklarınızın riski artmıştır. İşitme kaybının birçok formu güçlü bir genetik bileşene sahiptir; bu da belirli kalıtsal varyantların onları yatkın hale getirebileceği anlamına gelir. Ancak, bunu geliştirip geliştirmeyecekleri ve ne şiddette olacağı, aynı zamanda diğer genetik faktörlere ve gürültüye maruz kalma veya enfeksiyonlar gibi çevresel etkilere de bağlı olabilir.
2. Ailede işitme kaybı öyküm var; gerçekten önleyebilir miyim?
Kalıtsal genetik yatkınlığınızı değiştiremeseniz de, riskinizi azaltmak veya ilerlemesini hafifletmek için mutlaka adımlar atabilirsiniz. Kulaklarınızı yüksek seslerden korumak, altyapıdaki sağlık sorunlarını yönetmek ve düzenli kontrol yaptırmak işitmenizi korumanıza yardımcı olabilir. Erken teşhis ve müdahale çok önemlidir, özellikle bilinen bir aile öykünüz varsa.
3. İşitmem neden kardeşimin işitmesinden farklı, ailede görülmesine rağmen?
Aile içinde bile, genetik kalıtım karmaşık olabilir. Siz ve kardeşiniz, işitmeyi etkileyen genetik varyasyonların farklı kombinasyonlarını miras almış olabilirsiniz; bu da farklı şiddette veya türde işitme kaybına yol açar. Belirli gürültü maruziyeti veya enfeksiyonlar gibi çevresel faktörler de, sizin benzersiz genetik yapınızla etkileşime girerek farklı sonuçlar doğurabilir.
4. Ailemin kalıtımı işitme sorunları riskimi etkiliyor mu?
Evet, soyaçekiminiz bir rol oynayabilir. İşitsel sistem hastalıklarıyla ilişkili belirli genetik varyantlar, özel popülasyonlarda daha yaygındır. Mevcut araştırmaların çoğu Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır, bu nedenle diğer çeşitli atasal gruplardaki riskleri anlamak, devam eden bir araştırma alanıdır.
5. İşitme kaybım genetikse, kulaklarımı korumak yine de yardımcı olur mu?
Kesinlikle, işitme kaybına genetik yatkınlığınız olsa bile kulaklarınızı korumak her zaman faydalıdır. Genetik sizi daha duyarlı hale getirse de, aşırı gürültüye maruz kalma gibi çevresel faktörler yine de hasara katkıda bulunabilir veya mevcut durumları kötüleştirebilir. Yaşam tarzı seçimleri, işitme sorunlarının başlangıcını ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir.
6. Bebeğim işitme testini geçemedi; neden bu kadar acil anlaşılması gerekiyor?
Bebeklerde işitme kaybının erken teşhisi, gelişimleri için son derece önemlidir. Teşhis edilmemiş işitme sorunları, dil edinimi, konuşma gelişimi ve sosyal becerileri ciddi şekilde engelleyebilir. İşitme cihazları veya koklear implantlar gibi hızlı tanı ve müdahale, çocuğunuzun tam gelişim potansiyeline ulaşmasını sağlamaya yardımcı olabilir.
7. Kulaklarımda çınlama duyuyorum; bu kalıtsal bir sorun olabilir mi?
Tinnitus veya kulak çınlaması, özellikle daha geniş bir kalıtsal işitme durumunun parçası olduğunda, bazen genetik bir bileşene sahip olabilir. Gürültüye maruz kalma veya bazı ilaçlar gibi çevresel faktörler yaygın nedenler olsa da, genetik yatkınlıklar tinnitus veya diğer işitsel semptomların gelişmesine karşı duyarlılığınızı artırabilir.
8. İşitme sorunlarım için bir DNA testi yaptırmaya değer mi?
Bir DNA testi, özellikle işitme kaybınız belirginse, açıklanamıyorsa veya ailenizde görülüyorsa değerli olabilir. Bu, durumunuzdan sorumlu belirli genetik varyasyonları tespit etmeye yardımcı olabilir; bu da prognoz, aile planlaması ve bazen tedavi seçenekleri konusunda bilgi sağlayabilir. Ancak, mevcut testler henüz tüm genetik nedenleri tanımlamamaktadır.
9. Baş dönmesi ataklarım oluyor; bu ailemin genleriyle bağlantılı olabilir mi?
Evet, baş dönmesi ataklarına neden olabilen denge bozuklukları genetik bir temele sahip olabilir. İç kulağın dengeyle sorumlu vestibüler sistemi, kalıtsal durumlardan etkilenebilir. Eğer baş dönmesi veya denge sorunları ailenizde yaygınsa, olası genetik bağlantıları araştırmak ve uygun yönetimi belirlemek için bir doktorla görüşmekte fayda vardır.
10. İşitme kaybımın nedenini bulamıyorlar; bir şey mi eksik?
Kapsamlı testlere rağmen belirli bir nedenin belirlenememesi yaygındır. Mevcut genetik araştırmalar, işitsel sistem hastalığı üzerindeki tüm genetik etkileri, özellikle daha küçük etkilere veya nadir varyasyonlara sahip durumlar için henüz ortaya çıkarmadı. Bilim insanları, bu eksik genetik katkıları daha büyük, daha kapsamlı çalışmalar aracılığıyla belirlemek için sürekli olarak çalışmaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Burgner D et al. A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease. PLoS Genet; 19132087
[2] Bertram L et al. Genome-wide association analysis reveals putative Alzheimer's disease susceptibility loci in addition to APOE. Am J Hum Genet; 18976728
[3] Coon KD et al. A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer's disease. J Clin Psychiatry; 17474819
[4] O'Donnell CJ et al. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet; 17903303
[5] Shete S et al. Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma. Nat Genet; 19578367
[6] Maraganore DM et al. High-resolution whole-genome association study of Parkinson disease. Am J Hum Genet; 16252231
[7] Hinds, David A., et al. "Whole-genome patterns of common DNA variation in three human populations." Science, vol. 307, no. 5712, 2005, pp. 1072-9.
[8] Hirschhorn, Joel N., and Mark J. Daly. "Genome-wide association studies of common diseases and complex traits." Nat Rev Genet, vol. 6, no. 9, 2005, pp. 683-92.
[9] Kitada, Takeshi, et al. "Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism." Nature, vol. 392, no. 6676, 1998, pp. 605-8.
[10] Coon, Keith D., et al. "A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer's disease." J Clin Psychiatry, vol. 68, no. 4, 2007, pp. 613-8.
[11] Reiman, Eric M., et al. "GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE epsilon4 carriers." Neuron, vol. 54, no. 5, 2007, pp. 713-20.
[12] Franke, Andre. "Systematic association mapping identifies NELL1 as a novel IBD disease gene." PLoS One, vol. 2, no. 8, 2007, p. e723.
[13] Leroy, E., et al. "The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease." Nature, vol. 395, no. 6699, 1998, pp. 451-2.
[14] Wellcome Trust Case Control Consortium. "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature, 2007.
[15] Kenmochi, Norihiro, et al. "The human mitochondrial ribosomal protein genes: mapping of 54 genes to chromosomes and implications for human disorders." Genomics, vol. 77, no. 1-2, 2001, pp. 65-80.
[16] Raelson, John V., et al. "Genome-wide association study for Crohn's disease in the Quebec Founder Population identifies multiple validated disease loci." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 36, 2007, pp. 14701-6.
[17] Kawano, Hiroshi, et al. "Aberrant trajectory of ascending dopaminergic pathway in mice lacking Nkx2.1." Exp Neurol, vol. 182, no. 2, 2003, pp. 331-40.
[18] Britsch, S. "The neuregulin-I/ErbB signaling system in development and disease." Adv Anat Embryol Cell Biol, vol. 190, 2007, pp. 1-65.
[19] Crone, S. A., et al. "Colonic epithelial expression of ErbB2 is required for postnatal maintenance of the enteric nervous system." Neuron, vol. 37, no. 2, 2003, pp. 29-40.
[20] Falls, Douglas L. "Neuregulins: functions, forms, and signaling strategies." Exp Cell Res, vol. 284, no. 1, 2003, pp. 14-30.
[21] Garcia-Barcelo, Maria M., et al. "Genome-wide association study identifies NRG1 as a susceptibility locus for Hirschsprung's disease." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 106, no. 7, 2009, pp. 2684-9.
[22] Maison, S. F., et al. "Olivocochlear Innervation in the Mouse: Immunocytochemical Maps, Crossed Versus Uncrossed Contributions, and Transmitter Colocalization." J Comp Neurol, vol. 455, 2003, pp. 406–16.
[23] Pingault, V., et al. "Peripheral Neuropathy with Hypomyelination, Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction and Deafness: A Developmental ‘‘Neural Crest Syndrome’’." 2000.
[24] Paratore, C., et al. "Survival and Glial Fate Acquisition of Neural Crest Cells Are Regulated by an Interplay Between the Transcription Factor Sox10 and Extrinsic Combinatorial Signaling." Development, vol. 128, 2001, pp. 3949–3961.
[25] Barlow, A., et al. "Enteric Nervous System Progenitors Are Coordinately Controlled by the G Protein-Coupled Receptor EDNRB and the Receptor Tyrosine Kinase RET." Neuron, vol. 40, 2003, pp. 905–916.