Atrofik Makula Dejenerasyonu
Atrofik makula dejenerasyonu, genellikle coğrafik atrofi (GA) olarak adlandırılan, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) geç evre bir belirtisini temsil eder. AMD, birçok ülkede yaşlılar arasında geri dönüşü olmayan körlüğün önde gelen nedeni olarak kabul edilmektedir.
Araştırmaların istatistiksel gücü, özellikle ince veya alt tipe özgü genetik etkileri tespit etme konusunda bir kısıtlama olabilir. Replikasyon kohortlarındaki yetersiz güç, keşif kohortlarında gözlemlenen yeni genetik ilişkilerin tutarlı bir şekilde doğrulanamamasının bir nedeni olarak gösterilmiştir.[1] Önceden tanımlanmış lokuslar için bile, bazı varyantlar AMD alt tipleri arasında küçük veya orta dereceli etki büyüklüğü farklılıkları gösterebilir; örneğin, daha büyük veri setlerine rağmen istatistiksel öneme ulaşamayabilecek C2 ve TIMP3 lokuslarındaki varyantlar gibi.[1] Bu azalan güç, saflığı artırmak için belirli karışık-fenotip vakaları dışlandığında, anlamlılıkta genelleşmiş bir azalmaya (daha yüksek P-değerleri) yol açabilir; bu durum, CNV vakalarının %25’i bir analizden çıkarıldığında görüldüğü gibidir.[1]
Köken Odaklı Bulgular ve Genellenebilirlik
Section titled “Köken Odaklı Bulgular ve Genellenebilirlik”Makula dejenerasyonu üzerine yapılan birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmalarıdır.[1] Bu dar demografik odak, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlar ve benzersiz genetik mimarileri gözden kaçırabilir. Çalışmalar, örneğin Asya kökenli popülasyonların, AMD’ın farklı klinik prezentasyonlarını sergilediğini, buna polipoidal koroidal vaskülopati gibi durumların da dahil olduğunu (ki bu durum, bu gruplardaki eksüdatif AMD’nin önemli bir oranını oluşturur) ve potansiyel olarak tedavilere farklı yanıtlar verdiğini göstermektedir.[2] Sonuç olarak, AMD duyarlılığını ve ilerlemesini etkileyen temel genetik özelliklerin Avrupa ve Asya kökenleri arasında benzer mi yoksa farklı mı olduğu belirsizliğini korumaktadır; bu durum, kritik bir bilgi boşluğunu ve daha çeşitli araştırma kohortlarına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[2]
Yararlanılmamış Genetik ve Çevresel Katkılar
Section titled “Yararlanılmamış Genetik ve Çevresel Katkılar”Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), makula dejenerasyonu için genetik risk faktörlerinin tamamını tam olarak yakalayamayabilir. Dikkate değer bir sınırlama, önemli işlevsel etkilere sahip olabilen ve sıklıkla etnik kökene özgü paternler sergileyen düşük frekanslı kodlayıcı varyantların sınırlı kapsamıdır.[2] Minör allel frekansları 0,05 ile 0,10 arasında olanlar dahil bu daha az yaygın varyantlar, orta veya yüksek başlangıç hastalığı şiddetine sahip denekler için daha güçlü etkilere sahip olabilir ve önceki vaka-kontrol çalışmaları tarafından tespit edilmemiş olabilir.[3] Dahası, bazı çalışmalar sigara öyküsü ve yaş gibi başlıca çevresel karıştırıcı faktörleri dikkate alsa da, sayısız diğer çevresel faktörler ile genetik yatkınlıklar arasındaki karmaşık etkileşim (gen-çevre etkileşimleri) sıklıkla büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmaktadır; bu durum, hastalığa olan toplam genetik katkının tanımlanan varyantlar tarafından tam olarak açıklanamadığı “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmaktadır.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kompleman sistemi, lipid metabolizması ve diğer yollardaki genlerdeki varyantlar, atrofik makula dejenerasyonunun riski ve ilerlemesiyle önemli ölçüde ilişkilidir. Bu genetik varyasyonlar, protein fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirerek, hastalığın karakteristik retinal inflamasyonuna, lipid birikimine ve hücresel disfonksiyonuna katkıda bulunabilir.
Kompleman sistemi, immün yanıtta kritik bir rol oynar ve bu sistemin disregülasyonu, atrofik makula dejenerasyonunda önemli bir faktördür. CFH(Kompleman Faktör H), kontrolsüz kompleman aktivasyonunu önleyen kritik bir düzenleyicidir ve bu gendeki varyantlar, atrofik makula dejenerasyonu riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5] Örneğin, rs1061170 varyantı, AMD için yaygın olarak tanınan bir duyarlılık lokusudur.[6] CFHR1’den CFHR4’e kadar olan CFHR gen ailesi, aynı zamanda kompleman kaskadını düzenleyen proteinleri kodlar. CFHR2, CFHR3, CFHR4 ve CFHR5 gibi çeşitli CFHR genleri, AMD ile ilişkiler göstermiştir; bu durum, CFH ile yakın konumları ve paylaşılan düzenleyici mekanizmalarından kaynaklanabilir.[7] CFHR1-CFHR4 bölgesinde yer alan rs61818925 varyantı, bu karmaşık kompleman düzenlemesini etkileyerek AMD riskine katkıda bulunması muhtemeldir.[7] Başka bir kilit gen olan C3 (Kompleman Bileşeni 3), tüm kompleman yollarının merkezindedir ve C3’teki varyantlar da AMD ile bağlantılıdır.[7] C3’teki rs2230199 varyantı, AMD’nın erken formlarıyla önemli bir ilişki göstermiştir; bu da hastalığın başlangıcında veya ilerlemesindeki rolünü düşündürmektedir.[8]
ARMS2 (Yaşa Bağlı Makulopati Duyarlılık 2), kromozom 10q26 üzerinde yer alan, AMD için başka bir önemli genetik risk faktörünü temsil eder.[7] ARMS2’deki rs10490924 varyantı, özellikle hastalığın ileri formları için, AMD riskinin oldukça güçlü bir genetik belirleyicisidir.[6] Bu varyant, ARMS2 proteininde non-sinonim bir değişikliğe (A69S) yol açar; bu da retinal patolojiye katkıda bulunan fonksiyonunda doğrudan bir değişikliği ima eder, muhtemelen mitokondriyal fonksiyonu veya hücre dışı matris bütünlüğünü etkileyerek.[9] APOE(Apolipoprotein E), lipit taşınımı ve metabolizması için hayati bir protein olup, retinadaki lipit homeostazında önemli rollere sahiptir.[6] APOE’deki, ε4 alleli olarak da bilinen rs429358 varyantı, sürekli olarak AMD ile ilişkilendirilmiştir; bu da değişen lipid işlenmesi ve inflamasyonun, atrofik AMD’nin bir belirtisi olan drusen birikiminde rol oynadığını düşündürmektedir.[6]
Diğer genler de AMD’nin genetik mimarisine katkıda bulunur. SKIC2, SKIV2L(Superkiller viralicase 2-like) olarak da bilinir, hücresel RNA metabolizmasında yer alan bir RNA helikazı kodlar ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu için koruyucu bir faktör olarak tanımlanmıştır.[10] rs116503776 varyantının spesifik etkisi daha fazla araştırma gerektirse de, bu gendeki varyasyonlar hücresel direnci artırabilir ve retinal dejenerasyona karşı korunmaya katkıda bulunabilir.[10] CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini), kolesterol metabolizmasında, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerinin düzenlenmesinde kritiktir.[8] rs5817082 dahil olmak üzere CETP’deki varyantlar, ilerlemiş AMD ile ilişkiler göstermiş, bu da hastalıkta lipid metabolizması yollarının önemini vurgulamaktadır.[8] Bu genetik varyasyonlardan etkilenen kolesterol ve lipid işlenmesinin disregülasyonu, retinada drusen birikimine yol açarak AMD ilerlemesini hızlandırabilir.[8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs61818925 | CFHR1 - CFHR4 | atrophic macular degeneration |
| rs116503776 | SKIC2 | age-related macular degeneration, disease progression measurement atrophic macular degeneration age-related macular degeneration |
| rs187328863 | KCNT2 | atrophic macular degeneration |
| rs2230199 rs147859257 | C3 | age-related macular degeneration wet macular degeneration atrophic macular degeneration age-related macular degeneration, disease progression measurement blood protein amount |
| rs1061170 rs35292876 rs121913059 | CFH | age-related macular degeneration wet macular degeneration atrophic macular degeneration membrane-associated progesterone receptor component 2 measurement complement factor H measurement, protein binding measurement |
| rs10490924 rs3750846 | ARMS2 | age-related macular degeneration wet macular degeneration atrophic macular degeneration age-related macular degeneration, wet macular degeneration refractive error |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs148553336 | KCNT2 - CFH | atrophic macular degeneration |
| rs5754227 | SYN3 | atrophic macular degeneration body surface area age-related macular degeneration, COVID-19 sexual dimorphism measurement |
| rs5817082 | CETP | atrophic macular degeneration metabolic syndrome age-related macular degeneration high density lipoprotein cholesterol measurement |
Atrofik Makula Dejenerasyonu ve Evrelerinin Tanımı
Section titled “Atrofik Makula Dejenerasyonu ve Evrelerinin Tanımı”Atrofik makula dejenerasyonu, yaşlılar arasında geri döndürülemez görme kaybının başlıca nedenlerinden biridir ve yaygın olarak “kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonu” (AMD) veya “nonneovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu” olarak adlandırılır.[8] Bu durum, keskin ve ayrıntılı görmeden sorumlu retinanın merkezi kısmı olan makulanın kademeli olarak bozulmasıyla karakterizedir. En erken tanımlanabilir özellikler arasında retinal pigment epiteli (RPE) anormallikleri ve Bruch membranı ile RPE arasında yer alan drusen olarak bilinen hücre dışı birikintilerin toplanması bulunur.[8] Atrofik makula dejenerasyonunun ilerlemesi, kavramsal anlayışı ve operasyonel tanımı için kritik öneme sahip bir dizi morfolojik değişikliği içerir. Erken evreler genellikle 0,63 mm’den büyük olarak tanımlanan yumuşak drusen varlığı veya RPE depigmentasyonunun başlangıcı ile belirginleşir.[8]Hastalık ilerledikçe, bu drusenler çap olarak 0,125 mm’yi aşabilir ve yumuşak belirgin veya yumuşak belirsiz olabilir, bazen artmış retinal pigment alanları veya daha fazla depigmentasyon ile birlikte ortaya çıkabilir.[8] Atrofik AMD’nin nihai ve en şiddetli formu, RPE ve fotoreseptör hücre kaybının açıkça sınırlandırılmış alanlarıyla karakterize olan ve önemli merkezi görme bozukluğuna yol açan coğrafik atrofi (GA)‘dır.[8]
Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi”Atrofik makula dejenerasyonunun sınıflandırılması, tanı, araştırma ve klinik yönetimi standartlaştırmak amacıyla yapılandırılmış sistemlere dayanmaktadır. Temel bir çerçeve, AMD spektrumu için kapsamlı bir nozoloji sağlayan “Yaşa Bağlı Makulopati ve Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu İçin Uluslararası Sınıflandırma ve Derecelendirme Sistemi”dir.[11] Bu ve diğer sistemlerde, şiddet drusenlerin boyutu ve tipi, kapladıkları alan ve pigmenter anormalliklerin varlığına göre derecelendirilir.[12] Hastalığı kategorize etmek için klinik ve araştırma ortamlarında, hafif, orta ve şiddetli erken AMD evreleri arasında ayrım yapan “Üç Kıta Konsorsiyumu (3CC) Şiddet Ölçeği” de dahil olmak üzere çeşitli özel sınıflandırma ölçekleri kullanılmaktadır.[12] Yaygın olarak uygulanan diğer sistemler arasında AREDS-9 aşamalı sınıflandırma şeması, Rotterdam Göz Çalışması sınıflandırması ve Beckman Klinik Sınıflandırması yer almaktadır.[12]İlerlemiş atrofik hastalık için, “Klinik Yaşa Bağlı Makulopati Derecelendirme Sistemi (CARMS)” GA’yı kesin olarak tanımlar; Grade 4, makula merkezini tutan GA’yı veya boyutu en az 350 µm olan santral dışı GA’yı kapsar.[1] CARMS Grade 5 esas olarak eksudatif (yaş) AMD’yi tanımlarken, aynı gözde hem GA hem de koroidal neovaskülarizasyon (CNV) ile başvuran vakalar Grade 5 (CNV) altında sınıflandırılır ve bu durum, farklı ancak bazen birlikte ortaya çıkan ilerlemiş fenotipleri vurgular.[1]
Anahtar Terminoloji ve Tanı Yaklaşımları
Section titled “Anahtar Terminoloji ve Tanı Yaklaşımları”Atrofik makula dejenerasyonunda kullanılan kesin terminoloji, tutarlı klinik ve araştırma iletişimi için kritik öneme sahiptir. Ana hastalık isminin ötesinde, “drusen” temel terimlerdir; sert drusen (etkilenmemiş bireylerde bulunabilen küçük, genellikle zararsız birikintiler) ve yumuşak drusen (erken AMD belirtisi olan daha büyük, genellikle belirsiz birikintiler) arasında ayrımlar yapılır.[8] “Retinal pigment epiteli (RPE) depigmentasyonu” ve “retinal pigment artışı” da RPE katmanındaki değişiklikleri tanımlayan önemli terimlerdir ve hastalığın başlangıcı ve ilerlemesi için kritik tanısal belirteçlerdir.[8] Bu terimler, atrofik AMD’nin varlığını ve evresini tanımlamak için hem klinik hem de araştırma kriterlerinin ayrılmaz bir parçasıdır.
Atrofik makula dejenerasyonunu teşhis ve takip etmenin birincil yöntemi, esasen renkli fundus fotoğrafçılığına dayanan detaylı bir oftalmolojik muayeneyi içerir.[12] Çeşitli gelişmiş görüntüleme tekniklerini birleştiren multimodal görüntüleme, nonneovasküler AMD’nin, kuru formları da dahil olmak üzere kapsamlı değerlendirmesi için önemli bir yaklaşım haline gelmiştir.[13] Örneğin, optik koherens tomografi (OCT), retinanın yüksek çözünürlüklü kesitsel görüntülerini sağlayarak, retinal ve koroidal kalınlığın hassas bir şekilde ölçülmesine ve drusen ile RPE anormalliklerinin detaylı bir şekilde görüntülenmesine olanak tanır, böylece doğru tanı ve ölçüm kriterlerini destekler.[14]Yumuşak drusenlerin 0,63 mm’yi aşması veya GA lezyonlarının en az 350 µm ölçüsünde olması gibi belirli eşikler, hastalık evrelerini sınıflandırmak için belirlenmiş eşik değerler olarak hizmet eder.[8]
Erken Klinik Belirtiler ve İlerleme Belirteçleri
Section titled “Erken Klinik Belirtiler ve İlerleme Belirteçleri”Atrofik makula dejenerasyonu, genellikle kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) olarak adlandırılır, tipik olarak görsel semptomların kademeli bir başlangıcı ile kendini gösterir veya başlangıç evrelerinde asemptomatik olabilir. Mevcut olduğunda yaygın sübjektif semptomlar; bulanık merkezi görme, okumada veya diğer detaylı görevleri yerine getirmede zorluk ve ışık değişikliklerine uyum sağlama sorunlarını içerebilir.[15]Hastalık, yaşlılarda geri dönüşü olmayan körlüğün önde gelen bir nedenidir ve bu semptomların erken tespiti ile takibinin tanısal önemini vurgular.
Klinik olarak, erken atrofik makula dejenerasyonu, retinal pigment epiteli (RPE) içindeki gözlemlenebilir anormallikler ve Bruch membranı ile RPE arasında ekstraselüler birikintiler olan drusen birikimi ile karakterizedir.[8] Çapı 125 µm’den büyük olarak tanımlanan, belirgin veya belirsiz sınırlara sahip büyük yumuşak drusenlerin ve retiküler drusenlerin varlığı, hastalığın daha ileri, görmeyi bozan formlarına ilerleme riskinin arttığının güçlü göstergeleri olarak kabul edilir.[8]Ek olarak, RPE depigmentasyon (azalmış pigment) veya artmış pigment alanları da hastalık ilerlemesiyle ilişkili anahtar klinik belirtilerdir.[8]
Objektif Değerlendirme ve Görüntüleme Biyobelirteçleri
Section titled “Objektif Değerlendirme ve Görüntüleme Biyobelirteçleri”Atrofik makula dejenerasyonunun tanısı ve takibi, klinik prezentasyonunu ve ilerleyişini karakterize etmek için bir dizi objektif değerlendirme yöntemine dayanır. Fundus fotoğrafçılığı, drusen, pigmenter değişiklikleri görselleştirmek, belgelemek ve erken yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) varlığını tespit etmek için kullanılan temel bir tanı aracıdır.[6], [12] Optik Koherens Tomografi (OCT), retinanın ayrıntılı kesitsel görüntülerini sağlayarak, retinal ve koroidal kalınlığın ölçülmesine ve makuladaki ince yapısal değişikliklerin tespit edilmesine olanak tanır.[14], [16] Otofloresans görüntülemeyi de içerebilen multimodal görüntüleme, RPE’nin sağlığını ve bütünlüğünü değerlendirmeye ve coğrafi atrofi alanlarını tanımlamaya yardımcı olur.[6], [13]Yaşa bağlı makula dejenerasyonunun şiddetini ve farklı klinik fenotiplerini, atrofik forma yol açanlar da dahil olmak üzere derecelendirmek için çeşitli standartlaştırılmış sınıflandırma sistemleri kullanılmaktadır. Bunlar arasında Uluslararası Yaşa Bağlı Makulopati ve Makula Dejenerasyonu Sınıflandırma ve Derecelendirme Sistemi[6], [11] ve erken YBMD’yi drusen özellikleri ve pigmenter anormalliklere dayanarak hafif, orta ve şiddetli evrelere ayıran Üç Kıta Konsorsiyumu (3CC) Şiddet Ölçeği yer almaktadır.[12], [17] AREDS-9 aşamalı sınıflandırma şeması gibi diğer çerçeveler, drusen ve RPE değişikliklerinin kapsamına göre hastalığın evrelendirilmesi için ayrıntılı kriterler de sağlayarak, hastalığın ilerlemesi için önemli prognostik göstergeler olarak hizmet eder.[12]
Fenotipik Çeşitlilik ve Şiddet Spektrumu
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve Şiddet Spektrumu”Atrofik makula dejenerasyonu, yaş ve potansiyel genetik yatkınlıklar gibi faktörlerden etkilenen, önemli fenotipik çeşitlilik ve bireyler arası değişkenlik sergiler. Erken AMD, yumuşak drusen, RPE depigmentasyonu veya drusen ile artmış pigment alanlarının bir kombinasyonu ile karakterize çeşitli fenotipleri kapsar.[8] Bu erken evreler, özellikle coğrafi atrofi (GA) olarak bilinen atrofik form ve eksüdatif (yaş) AMD’yi içeren geç AMD’ye ilerleyebilir.[1], [8] Coğrafi atrofi, RPE’yi ve üzerindeki fotoreseptörleri etkileyen, iyi sınırlanmış atrofi alanları ile belirgin, kendine özgü, görme kaybına yol açan bir klinik fenotiptir.[8] Atrofik makula dejenerasyonunun şiddeti, drusenlerin boyutu ve alanı ile pigmenter anormalliklerin varlığı ve yaygınlığı gibi objektif bulgulara göre sınıflandırılır.[12] Örneğin, Klinik Yaşa Bağlı Makülopati Derecelendirme Sistemi (CARMS), Grade 4’ü makula merkezini içeren coğrafi atrofi veya en az 350 µm boyutunda non-santral GA olarak tanımlar.[1]Büyük yumuşak drusen ve RPE anormalliklerinin tanımlanması, ileri atrofik hastalığa ilerleme ve potansiyel geri dönüşümsüz görme kaybı için uyarı işaretleri ve prognostik göstergeler olarak önemli tanısal değer taşır. Atrofik AMD’yi retino-koroidal inflamatuar hastalıklar veya diyabetik retinopati gibi diğer görme bozukluğu nedenlerinden ayırmak için kapsamlı bir ayırıcı tanı kritik öneme sahiptir.[6]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Atrofik makula dejenerasyonu, genellikle kuru AMD olarak adlandırılan, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve bunlar arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir kombinasyonunun etkisiyle şekillenen karmaşık bir durumdur. Bu geç başlangıçlı çok faktörlü hastalığın gelişimi ve ilerlemesi, yaşam boyu birikimli etkileri içerir ve makula dokusunun dejenerasyonuna ve görme kaybına yol açar.[18]
Atrofik Makula Dejenerasyonuna Genetik Yatkınlık
Section titled “Atrofik Makula Dejenerasyonuna Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin atrofik makula dejenerasyonuna yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. İkiz çalışmaları, erken yaşa bağlı makulopatide güçlü bir genetik etki için kanıt sağlamıştır.[19] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hastalıkla ilişkili çok sayıda genetik varyant ve loküs tanımlayarak, hastalığın poligenik doğasını vurgulamıştır.[2], [6], [8], [12], [14], [20], [21], [22], [23] Başlıca genetik katkılar arasında TIMP3 yakınındaki varyantlar ve yatkınlığı etkileyen yüksek yoğunluklu lipoproteinle ilişkili loküsler bulunmaktadır.[20] CFH(Kompleman Faktörü H) geni, iyi bilinen bir risk faktörüdür ve belirli varyantları atrofik makula dejenerasyonu riskini artırmaktadır.[5] Ek olarak, ARMS2/HTRA1 loküsünün, durumun ilerlemiş alt tiplerine farklı yatkınlık sağladığı bilinmektedir.[1], [24] Tanımlanan diğer genetik bölgeler arasında kromozom 6p21.3 üzerindeki TNXB-FKBPL-NOTCH4’ün yanı sıra TRPM1 ve ABHD2/RLBP1 gibi yeni loküsler yer almaktadır.[6], [23] RDH5 ve SLC6A20 gibi genlerdeki varyantlar, makula kalınlığındaki değişikliklerle de ilişkilendirilmiş, hastalığa bağlı retina yapısı ve işlevindeki rollerini göstermiştir.[14]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Risk Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Risk Faktörleri”Genetiğin ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri atrofik makula dejenerasyonu geliştirme riskine katkıda bulunur. Sigara içmek, özellikle önemli ve iyi belgelenmiş, değiştirilebilir bir risk faktörüdür.[6], [25] Yaşlı Çinli ve Koreli popülasyonlar gibi farklı popülasyonlardaki prevalansı ve ilişkili risk faktörlerini araştıran çeşitli çalışmalar, çevresel etkilerin rolünü tutarlı bir şekilde vurgulamaktadır.[20], [26]Belirtilen bağlamda belirli beslenme faktörleri detaylandırılmamış olsa da, araştırmalardaki “yaşam tarzı verilerinin” genel değerlendirmesi daha geniş alışkanlıkların katkıda bulunduğunu ima etmektedir.[6] Sistemik komorbiditelerin varlığı, farklı popülasyonlarda genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla da belirlenmiş olup, bu durum diğer sağlık koşullarının atrofik makula dejenerasyonunun gelişimini dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.[22]
Karmaşık Etkileşimler ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Yaşa Bağlı Değişiklikler”Atrofik makula dejenerasyonunun gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşimler ile yaşın yaygın etkisiyle daha da karmaşık hale gelir. Araştırmalar, gen-çevre etkileşimlerini açıkça incelemiş, genetik varyantların çevresel maruziyetlerin etkisini nasıl değiştirebildiğini ortaya koymuştur.[9] Örneğin, CFH genindeki spesifik varyantlar, sigara kullanımıyla birleştiğinde, atrofik makula dejenerasyonunun ilerlemesini etkileyen bir gen-çevre etkileşimi sergilemektedir.[27] NOS2Agenindeki tek nükleotid polimorfizmleri ile sigara kullanımı arasındaki etkileşimler de analiz edilmiş, bu karmaşık ilişkileri daha da örneklemiştir.[28]Adından da anlaşılacağı gibi, yaşa bağlı makula dejenerasyonu öncelikli olarak ilerleyen yaşla birlikte ortaya çıkar ve bu da onu en önemli değiştirilemez risk faktörü haline getirir.[29] Yaşlanmayla birlikte, Bruch membranı’nda gözlemlenenler gibi anatomik değişiklikler ve koroidal makrofajların birikimi, erken ve ileri atrofik makula dejenerasyonunun patofizyolojisine katkıda bulunmaktadır.[30]
Patolojik İlerleme ve Retinal Dejenerasyon
Section titled “Patolojik İlerleme ve Retinal Dejenerasyon”Atrofik makula dejenerasyonu, coğrafi atrofi olarak da bilinen, keskin, detaylı görmeden sorumlu retinanın merkezi kısmı olan makulanın bozulmasıyla karakterize kronik, ilerleyici bir göz rahatsızlığıdır. Bu durum, merkezi görmede kademeli ve geri dönüşümsüz bir kayba yol açar.[17] Hastalığın erken evrelerinde belirleyici bir özellik, retinal pigment epiteli (RPE) ile Bruch membranı arasında biriken hücre dışı birikintiler olan drusenlerin varlığıdır.[8] RPE, retinanın ışığa duyarlı fotoreseptörlerini destekleyen kritik bir hücre tabakasıdır.
Hastalık ilerledikçe, bu drusenler büyüyebilir, belirsiz hale gelebilir ve sonunda rezorbe olarak retinal depigmentasyon alanları bırakabilir.[8] Atrofik makula dejenerasyonunun ileri evrelerinde, RPE’de belirgin bir atrofi meydana gelir ve bu durum fotoreseptör hücrelerinin ölümüne yol açar.[20] Bu hücresel işlev bozukluğu, dejeneratif retinal hastalıklara katkıda bulunan mitokondriyal kusurlar da dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından tetiklenebilir.[31]Ayrıca araştırmalar, atrofik formları da kapsayan kuru tip yaşa bağlı makula dejenerasyonunda değişmiş gen ekspresyonunun, koroideal endotel hücrelerinde erken bir kayba işaret edebileceğini ve bu durumun hastalık sürecinde çevresel oküler dokuların dahil olduğunu vurguladığını göstermektedir.[32]
Genetik Mimari ve Duyarlılık
Section titled “Genetik Mimari ve Duyarlılık”Genetik faktörler, atrofik makula dejenerasyonuna yatkınlıkta önemli bir rol oynamakta olup, hastalığın kalıtsallığının tahmini %50’sini oluşturmaktadır.[24] Artmış riske katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus ve spesifik gen tanımlanmıştır. Örneğin, ARMS2/HTRA1bölgesindeki yaygın varyantlar, ileri yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[24] İlgili diğer bölgeler arasında FRK/COL10A1 ve VEGFA yakınındakiler yer almakta olup, bu bölgelerdeki yaygın genetik varyantlar hastalığın ileri formlarıyla bağlantılıdır, ayrıca kromozom 6p21.3’teki TNXB-FKBPL-NOTCH4 bölgesindeki spesifik varyantlar da bulunmaktadır.[6]Bu genetik bulgular, hastalığın temelini oluşturan karmaşık moleküler yapıyı vurgulamakta, birden fazla gen ve bunların düzenleyici ağlarının bir bireyin duyarlılığını ve hastalık ilerlemesinin hızını topluca etkilediğini göstermektedir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, riski öngörmek ve hedefe yönelik tedavi stratejilerini keşfetmek için hayati önem taşımaktadır.
Kompleman Sistemi ve Enflamatuar Yanıt
Section titled “Kompleman Sistemi ve Enflamatuar Yanıt”Atrofık makula dejenerasyonunun patogenezinde rol oynayan en önemli biyolojik yolaklardan biri, doğuştan gelen immün yanıtın kritik bir bileşeni olan kompleman sistemidir. Genetik çalışmalar, bu yolağın hastalık gelişiminde beklenmedik ve merkezi bir rol oynadığını ortaya koymuştur.[24] Özellikle, CFH (kompleman faktör H), C2, CFB (kompleman faktör B), C3 (kompleman bileşeni 3) ve CFI (kompleman faktör I) dahil olmak üzere, kompleman faktörlerini kodlayan bazı genler, durumun ileri formları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[24] CFH’deki bir varyant gibi polimorfizmlerin, yaşa bağlı makula dejenerasyonu riskini önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir.[17] Benzer şekilde, BF ve C2 genlerindeki varyasyonlar da hastalıkla ilişkilidir.[33]Bu yolağın disregülasyonu, makula içindeki kronik enflamasyona ve hücresel hasara katkıda bulunarak, hastalık mekanizmasındaki kilit rolünü vurgulamaktadır. Bu güçlü ilişki, yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan hastalarda kompleman yolağını modüle eden ilaçlara yönelik klinik çalışmaların gelişimini bile teşvik etmiştir.[24]
Metabolik ve Ekstraselüler Matriks Düzenlemesi
Section titled “Metabolik ve Ekstraselüler Matriks Düzenlemesi”Enflamatuar yolların ötesinde, metabolik süreçler ve ekstraselüler matriksi etkileyen faktörler de atrofik makula dejenerasyonunun gelişiminde ve ilerlemesinde kritik bir rol oynamaktadır. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) yolu önemli bir katkıda bulunan olarak tanımlanmış olup,LIPC (hepatik lipaz) ve TIMP3 (metalloproteinazların doku inhibitörü 3) gibi genlerdeki genetik varyantlar hastalığa yatkınlığı etkilemektedir.[24] Bu genler, lipid metabolizması ile retinada birikintilerin toplanması arasında bir bağlantı düşündürmektedir.
TIMP3, ekstraselüler matriks döngüsünün düzenlenmesindeki rolüyle bilinen önemli bir biyomoleküldür ve işlev bozukluğu, Bruch membranı’nın yapısal bütünlüğünü ve RPE’nin genel sağlığını etkileyebilir.[24] Ek olarak, FGF5(fibroblast büyüme faktörü 5) gibi büyüme faktörlerinin ekspresyonu, yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile ilişkili koroideal neovasküler membranlarda gözlemlenmiştir.[31]Esas olarak neovasküler (ıslak) formla ilişkili olsa da, bu tür büyüme faktörlerinin varlığı, atrofi ile karakterize olanlar da dahil olmak üzere, ilerlemiş hastalık durumlarına katkıda bulunabilecek karmaşık bir moleküler sinyal etkileşimini göstermektedir.
Bağışıklık ve Enflamatuar Yanıtın Düzenlenmesindeki Bozukluk
Section titled “Bağışıklık ve Enflamatuar Yanıtın Düzenlenmesindeki Bozukluk”Kompleman sistemi, atrofik makula dejenerasyonunun patogenezinde merkezi ve beklenmedik bir rol oynamakta olup, CFH, C2, CFB, C3 ve CFI gibi kompleman yolu genlerindeki genetik varyantlar hastalıkla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmektedir.[24] Bu karmaşık kaskat, doğal bağışıklığın kritik bir bileşenidir; ancak düzenlenmesindeki bozukluk, retinada kronik inflamasyona ve hücresel hasara yol açabilir. Örneğin, klasik kompleman kaskatının aktivasyonu, merkezi sinir sistemi sinaps eliminasyonuna aracılık eder ve kompleman bileşeni C1Q’nun yukarı regülasyonu retinada gözlenmiştir.[7]Ayrıca, kısmen kompleman yolu aktivitesi tarafından yönlendirilen nöroinflamasyonun moleküler düzenlenmesi, hastalık progresyonunu anlamak ve yeni terapötik hedefleri belirlemek için temel bir araştırma alanıdır.[34] Kompleman kaskatını bozmanın bazı bağlamlarda retinal ganglion hücre ölümünü geciktirdiği gösterilmiştir, bu da terapötik bir müdahale olarak potansiyelini vurgulamaktadır.[7]
Vasküler ve Ekstraselüler Matriks Homeostazı
Section titled “Vasküler ve Ekstraselüler Matriks Homeostazı”Atrofik makula dejenerasyonu, makuladaki vasküler bütünlükte ve ekstraselüler matrikste önemli değişiklikler içerir.VEGFAyakınındaki varyantlar, vasküler endotelyal büyüme faktörü sinyalizasyonunun retina sağlığında ve hastalık progresyonundaki kritik rolünü yansıtarak hastalığın ileri evreleriyle ilişkilidir.[24] Benzer şekilde, PDGFB(Plateletten Türetilmiş Büyüme Faktörü B), genom çapında pleiotropi çalışmaları aracılığıyla yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile ilişkili olduğu belirlenmiş olup, büyüme faktörü sinyalizasyonunun vasküler idamedeki rolünü daha da vurgulamaktadır.[32] Bu yolların disregülasyonu, kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonunun ayırt edici bir özelliği olan koroidal endotel hücrelerinin erken kaybına katkıda bulunur.[35] Dahası, ekstraselüler matriksin yeniden yapılanmasında görev alan FRK/COL10A1 ve TIMP3 (Metalloproteinazların Doku İnhibitörü 3) gibi genler, ileri evre AMD ile ilişkili varyantlara sahiptir ve dengeli bir doku ortamının önemini vurgulamaktadır.[24] FGF5 (Fibroblast Büyüme Faktörü 5) ekspresyonu, koroidal neovasküler membranlarda da kaydedilmiştir, bu da anormal vasküler proliferasyonda rol oynadığını düşündürmektedir ve hastalığın geç evrelerini komplike edebilir.[36]
Metabolik ve Hücresel Biyoenerjetik
Section titled “Metabolik ve Hücresel Biyoenerjetik”Metabolik disfonksiyon, özellikle enerji metabolizması ve lipid homeostazında, atrofik makula dejenerasyonuna önemli bir katkıda bulunur. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) yolunda yer alan bir gen olanLIPC’deki genetik varyantlar AMD ile ilişkilidir; bu da değişmiş lipid işleme ve taşımanın hastalık yatkınlığında rol oynadığını göstermektedir.[24] Hücresel enerji santralleri olan mitokondriler, bu metabolik disregülasyonun merkezindedir; mitokondriyal defektler, enerji üretimini bozarak ve oksidatif stresi artırarak çeşitli dejeneratif retinal hastalıklara yol açmaktadır.[37] Retinal pigment epitelyumunda (RPE) eksprese edilen RDH5 (Retinol Dehidrogenaz 5) gibi görme döngüsündeki anahtar enzimler, uygun fotoreseptör fonksiyonu için çok önemlidir; bu gendeki mutasyonlar, kon distrofisi ve gece körlüğü gibi durumlarla ilişkilidir ve retinal enerji ile retinoid metabolizmasının önemini vurgulamaktadır.[14] Başka bir örnek ise, varyantları metabolitlerle ilişkilendirilmiş olan ve daha geniş metabolik etkiler düşündüren bir prolin taşıyıcısı olan SLC6A20’dir.[14]
Retinal Hücre Sinyalizasyonu ve Gen Regülasyonu
Section titled “Retinal Hücre Sinyalizasyonu ve Gen Regülasyonu”Karmaşık sinyal kaskatları ve girift gen düzenleme mekanizmaları, retinal hücre sağkalımını ve işlevini yönetir; bunların bozulması atrofik makula dejenerasyonuna katkıda bulunur. İyon kanalı TRPM1, retinal depolarize bipolar hücrelerinde ifade edilir ve bozulması körlüğe yol açabilen, görme ile ilgili temel bir yolak olan metabotrofik glutamat reseptörü 6 sinyal yolunun anahtar bir bileşenidir.[23] TRPM1 ayrıca hücre içi Ca2+ seviyelerini düzenler ve ifade bozukluğu, kalsiyum konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak hücresel sinyalizasyonu etkileyebilir.[23] TRPM1 ve AMD ile ilişkili başka bir gen olan RLBP1 (Retinaldehit Bağlayıcı Protein 1) genlerinin ifadesinin, mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü tarafından kontrol edildiği öne sürülmekte ve retinal sağlık için kritik genlerin hiyerarşik düzenlemesini vurgulamaktadır.[23] MikroRNA’ları içerenler gibi post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar da rol oynamaktadır; örneğin, miR-145-5p’nin aşağı regülasyonunun, FGF5’i hedefleyerek retinal ganglion hücre sağkalımını artırdığı gösterilmiştir ve bu, gen regülasyonu yoluyla potansiyel bir tedavi alanı sunmaktadır.[38] Ek olarak, SKIV2L ve MYRIP gibi genler, AMD için koruyucu faktörler olarak tanımlanmıştır.[10] MYRIP’in, retinal pigment epitel hücrelerinde RAB27A aracılığıyla miyozin VIIa (MYO7A)‘nın retinal melanozomlara toplanmasını sağladığı ve böylece gen ürünlerini melanozom taşınması ve bakımı gibi kritik hücresel süreçlere bağladığı bilinmektedir.[10] Bu örnekler, AMD’de düzensizleşen, çoğu zaman tek genetik varyantların birden fazla oküler hastalığı etkileyebildiği pleiotropik mekanizmalar aracılığıyla işleyen, gen regülasyonu, protein modifikasyonu ve hücresel sinyal ağlarının karmaşık etkileşimini göstermektedir.[31]
Tanı, Sınıflandırma ve Prognoz
Section titled “Tanı, Sınıflandırma ve Prognoz”Atrofik makula dejenerasyonu, özellikle coğrafik atrofi (CA) olarak bilinen ileri formu, yaşlı yetişkinlerde geri dönüşümsüz görme kaybının önde gelen bir nedenidir. Kapsamlı tanısal değerlendirme, retinal ve koroidal kalınlık ile yapısal bütünlük hakkında detaylı bilgi sağlayan optik koherens tomografi (OCT) gibi multimodal görüntüleme tekniklerini kullanır. Bu görüntüleme modaliteleri, hastalığı doğru teşhis etmek, şiddetini değerlendirmek ve zamanla yapısal değişiklikleri izlemek için temeldir.[13] Üç Kıta Konsorsiyumu (3CC) Şiddet Ölçeği veya AREDS-9 adım sınıflandırması gibi standartlaştırılmış sınıflandırma sistemleri, drusen özelliklerine ve pigmenter anormalliklere dayanarak erken yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) tutarlı bir şekilde evrelendirilmesi için hayati öneme sahiptir; bu da klinik değerlendirme ve araştırma çabalarını standartlaştırmaya yardımcı olur.[39] Atrofik makula dejenerasyonunun klinik seyri genellikle yavaş ilerleyicidir, bu da prognostik göstergeleri hasta yönetimi için kritik hale getirir. Büyük drusenlerin (çapı 125 µm’yi aşan), özellikle belirsiz sınırlara veya retiküler desenlere sahip olan ve önemli maküler alanlara yayılanların varlığı, hastalığın geç, görmeyi bozan formlarına ilerleme riskinin arttığını güçlü bir şekilde öngörür.[8]Ayrıca, sağlam Cox orantılı tehlikeler modelleri gibi yöntemleri kullanan genetik çalışmalar, hastalık duyarlılığını ve ilerlemesini etkileyen spesifik genetik varyantlar tanımlayarak, prognostik değerlendirme ve gelecekteki görsel sonuçları tahmin etmek için ek araçlar sunmaktadır.[20]
Risk Stratifikasyonu ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar”Atrofik makula dejenerasyonu geliştirme veya ilerletme riski yüksek olan bireyleri belirlemek, önleyici ve kişiselleştirilmiş tıbbın temel taşlarından biridir. Risk değerlendirmesi, Yaşa Bağlı Göz Hastalıkları Çalışması (AREDS) gibi geniş ölçekli çalışmalarda kapsamlı bir şekilde belgelenmiş bilinen klinik faktörleri, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile elde edilen içgörülerle birleştirir.[40] GWAS, AMD’in hem erken hem de ileri evreleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusu belirlemiş, böylece karmaşık etiyolojisinin anlaşılmasını artırmış ve atrofik ile neovasküler alt tipler arasındaki belirgin genetik farklılıkları ortaya koymuştur.[8] Bu zengin genetik bilgi, geleneksel demografik ve klinik belirteçlerin ötesine geçen daha rafine bir risk tahmin modeline olanak tanır.
Genetik ve klinik risk faktörlerinin birleşimi, kişiselleştirilmiş tıbbın uygulanmasını kolaylaştırarak, klinisyenlerin yüksek riskli bireyler için kişiye özel önleme stratejileri ve izleme programları geliştirmesini sağlar.[20]Örneğin, bir hastanın spesifik genetik profili, oftalmik muayenelerin sıklığını belirleyebilir veya hastalık başlangıcını geciktirmeyi veya ilerlemeyi yavaşlatmayı hedefleyen yaşam tarzı değişiklikleri için tavsiyelere rehberlik edebilir. Bu sofistike risk stratifikasyonu, sağlık kaynaklarının daha hedefli bir şekilde tahsis edilmesine ve özelleştirilmiş hasta eğitimine olanak tanıyarak, atrofik makula dejenerasyonu için proaktif ve bireyselleştirilmiş bakım planlarını teşvik eder.
Sistemik Sağlık ve Komorbiditeler
Section titled “Sistemik Sağlık ve Komorbiditeler”Atrofik makula dejenerasyonu, yalnızca bir göz hastalığı olarak değil, aynı zamanda daha geniş sistemik sağlıkla iç içe geçmiş bir durum olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Araştırmalar, AMD ile hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, kardiyak disritmiler, serebrovasküler hastalıklar, kronik solunum rahatsızlıkları ve hiperlipidemi dahil olmak üzere çeşitli sistemik komorbiditeler arasında önemli ilişkiler olduğunu göstermiştir.[22] Bu sistemik bağlantılar, eşlik eden bu durumların yönetiminin genel hasta sağlığını etkileyebileceği ve AMD’nin seyrini veya sistemik etkisini potansiyel olarak etkileyebileceği için bütüncül bir hasta değerlendirmesinin gerekliliğini vurgulamaktadır.
Ayrıca, atrofik makula dejenerasyonu, COVID-19’lu hastalarda solunum yetmezliği ve mortalite dahil olmak üzere ciddi komplikasyon riskinin artması gibi sistemik enfeksiyonlardan kaynaklanan olumsuz sonuçlar için bağımsız bir klinik risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[32] Bu durum, AMD’li bireyleri daha ciddi sistemik sağlık sorunlarına yatkın hale getiren ortak biyolojik yollar veya genel fizyolojik güvenlik açıkları olduğunu düşündürmektedir. Genetik çalışmalar, PDGFB geninin hem AMD hem de COVID-19 enfeksiyonu sonuçları ile ilişkili olması gibi örneklerle bu pleiotropi kavramını desteklemekte, oküler patoloji ile sistemik sağlık arasındaki karmaşık bağlantıları moleküler düzeyde açıklamaktadır.[32]Bu nedenle, klinisyenler atrofik makula dejenerasyonu olan hastalara bakım sağlarken bu geniş kapsamlı sistemik etkileri göz önünde bulundurmalıdır.
Atrofik Makula Dejenerasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Atrofik Makula Dejenerasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalar ışığında atrofik makula dejenerasyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynim merkezi görmesini kaybetti, ben de kesinlikle kaybeder miyim?
Section titled “1. Ebeveynim merkezi görmesini kaybetti, ben de kesinlikle kaybeder miyim?”Genetik yatkınlık, hastalığın kalıtımına tahmini %50 oranında katkıda bulunarak önemli bir rol oynamakla birlikte, kesin bir garanti değildir. Bazı risk faktörlerini miras alabilirsiniz, ancak diğer genetik ve çevresel faktörler de atrofik makula dejenerasyonu geliştirip geliştirmeyeceğinizi etkiler. Göz sağlığınızı izlemek için düzenli göz muayeneleri önemlidir.
2. Aile öyküm olsa bile bu görme kaybını önleyebilir miyim?
Section titled “2. Aile öyküm olsa bile bu görme kaybını önleyebilir miyim?”Genlerinizi değiştiremeseniz de, yaşam tarzı faktörleri genetik yatkınlığınızın yanı sıra rol oynayabilir. Araştırmalar, sigara öyküsü ve diğer çevresel maruziyetler gibi faktörlerin genetiğinizle etkileşime girdiğini göstermektedir. Sağlıklı bir yaşam tarzına odaklanmak, güçlü bir genetik yatkınlığı tamamen ortadan kaldırmasa da, riskinizi yönetmenize potansiyel olarak yardımcı olabilir.
3. Gelecekteki görüşüm için genetik bir göz testi yaptırmaya değer mi?
Section titled “3. Gelecekteki görüşüm için genetik bir göz testi yaptırmaya değer mi?”Genetik test faydalı olabilir, çünkü genetik faktörler bu duruma önemli ölçüde katkıda bulunur. Genetik profilinizi, demografik verileri ve çevresel maruziyetleri içeren öngörücü modeller, coğrafi atrofi gibi ileri formlara ilerleme riskinizi tahmin etmeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, erken izlemeye ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine rehberlik edebilir.
4. Etnik kökenim bu göz problemi için kişisel riskimi değiştirir mi?
Section titled “4. Etnik kökenim bu göz problemi için kişisel riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Araştırmaların çoğu Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır ve bulgular diğer gruplara tam olarak uygulanamayabilir. Örneğin, bazı Asyalı popülasyonlar yaşa bağlı makula dejenerasyonunun belirgin klinik tablolarını ve potansiyel olarak farklı temel genetik özelliklerini sergilemektedir.
5. Bazı insanlar neden bu merkezi görme kaybını yaşarken, diğerleri bundan kaçınır?
Section titled “5. Bazı insanlar neden bu merkezi görme kaybını yaşarken, diğerleri bundan kaçınır?”Bu, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimidir. Riskin yaklaşık %50’si genetikten kaynaklanmakta olup, bağışıklık sisteminizin kompleman yoluyla ilgili (CFH veya C3 gibi) ve lipid metabolizmasıyla ilgili (LIPC veya TIMP3gibi) spesifik genler anahtar roller oynamaktadır. Ancak, yaşam tarzı seçimleri ve diğer çevresel etkenler de hastalığın kimde geliştiğine ve kimde gelişmediğine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.
6. İyi beslenmek veya egzersiz yapmak, göz hastalığım genetikse onu önleyebilir mi?
Section titled “6. İyi beslenmek veya egzersiz yapmak, göz hastalığım genetikse onu önleyebilir mi?”Özel diyetler veya egzersizler önleme için detaylandırılmamış olsa da, genleriniz ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim önemlidir. Sigara gibi faktörleri ve genel iyilik halini yönetmeyi içeren sağlıklı bir yaşam tarzı genellikle faydalıdır. Genetiğiniz bir başlangıç riski belirlese de, olumlu yaşam tarzı seçimleri genel sağlığınızı yönetmenize yardımcı olabilir ve potansiyel olarak hastalık ilerlemesini etkileyebilir.
7. Erken belirtilerim varsa, bir test görmemin ne kadar hızlı kötüleşeceğini tahmin edebilir mi?
Section titled “7. Erken belirtilerim varsa, bir test görmemin ne kadar hızlı kötüleşeceğini tahmin edebilir mi?”Evet, genetik faktörler prediktif modellere entegre edilebilir. Bu modeller genetik bilgiyi demografik veriler, çevresel maruziyetler ve göz muayeneleri sırasında gözlemlenen makulanızın özellikleriyle birleştirir. Bunlar, makula dejenerasyonunun erken ve orta evrelerinden ilerlemiş coğrafik atrofiye doğru ilerleyişi doğru bir şekilde tahmin ederek, gelecekteki görme değişikliklerini öngörmeye yardımcı olabilir.
8. Kardeşimin görme yetisi iyi ama bende erken belirtiler var. Neden bizde?
Section titled “8. Kardeşimin görme yetisi iyi ama bende erken belirtiler var. Neden bizde?”Aynı aile içinde bile genetik kalıtım değişebilir ve çevresel faktörler farklılık gösterebilir. Riskin yaklaşık yarısı paylaşılan genetikten kaynaklansa da, kardeşinizden farklı risk faktörü gen kombinasyonları miras almış olabilirsiniz; örneğin ARMS2/HTRA1 veya kompleman yolu genlerindekivaryasyonlar gibi. Ek olarak, bireysel çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri de önemli bir rol oynar.
9. Doktorlar kimin bu ciddi göz rahatsızlığına yakalanacağını tahmin edebilir mi?
Section titled “9. Doktorlar kimin bu ciddi göz rahatsızlığına yakalanacağını tahmin edebilir mi?”Evet, doktorlar riskinizi tahmin etmek için birden fazla bilgiyi birleştiren öngörücü modeller kullanabilir. Bu modeller genetik yapınızı, kişisel demografik özelliklerinizi, sigara öyküsü gibi çevresel faktörleri ve göz muayenelerinde gözlemlenen makulanızın özelliklerini dikkate alır. Bu, coğrafi atrofi geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri tanımlamaya yardımcı olur.
10. Bu göz sorunu için tüm genetik riskler neden henüz bilinmiyor?
Section titled “10. Bu göz sorunu için tüm genetik riskler neden henüz bilinmiyor?”Mevcut genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tüm genetik risk faktörlerini tam olarak yakalamada sınırlılıklara sahiptir. Önemli işlevsel etkilere sahip olabilen düşük frekanslı kodlayıcı varyantları kapsamayabilirler. Ayrıca, araştırmaların çoğu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır, bu da diğer etnik gruplardaki benzersiz genetik modellerin hala ortaya çıkarılmakta olduğu anlamına gelmektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sobrin, L., et al. “Heritability and genome-wide association study to assess genetic differences between advanced age-related macular degeneration subtypes.”Ophthalmology, vol. 119, 2012, pp. 1827–1835.
[2] Cheng, C.Y., et al. “New loci and coding variants confer risk for age-related macular degeneration in East Chinese.”Nature Communications, vol. 6, 2015, p. 7413.
[3] Yan, Q., et al. “Genome-Wide Analysis of Disease Progression in Age-related Macular Degeneration.”Hum Mol Genet, vol. 27, no. 4, 2018, pp. 748-57.
[4] Osterman, M.D., et al. “Genomewide Association Study of Retinal Traits in the Amish Reveals Loci Influencing Drusen Development and Link to Age-Related Macular Degeneration.”Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 63, 2022, pp. 23.
[5] Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. “Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.”Science, vol. 308, 2005, pp. 419–21.
[6] Cipriani V, et al. “Genome-wide association study of age-related macular degeneration identifies associated variants in the TNXB-FKBPL-NOTCH4 region of chromosome 6p21.3.”Hum Mol Genet, vol. 21, no. 15, 2012, pp. 3528-40.
[7] Scheetz TE. “A genome-wide association study for primary open angle glaucoma and macular degeneration reveals novel Loci.”PLoS One, vol. 8, no. 3, 2013, pp. e58657.
[8] Holliday EG, et al. “Insights into the genetic architecture of early stage age-related macular degeneration: a genome-wide association study meta-analysis.”PLoS One, vol. 8, no. 1, 2013, pp. e53830.
[9] Naj AC, et al. “Genetic factors in nonsmokers with age-related macular degeneration revealed through genome-wide gene-environment interaction analysis.”Ann Hum Genet, vol. 77, no. 3, 2013, pp. 185-94.
[10] Kopplin LJ, et al. “Genome-wide association identifies SKIV2L and MYRIP as protective factors for age-related macular degeneration.”Genes Immun, vol. 11, no. 7, 2010, pp. 599-604.
[11] Bird, A.C., Bressler, N.M., Bressler, S.B., Chisholm, I.H., Coscas, G., Davis, M.D., de Jong, P.T., Klaver, C.C.W., Klein, B.E.K., Klein, R., et al. “An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration.”Survey of Ophthalmology, vol. 39, 1995, pp. 367–374.
[12] Winkler TW, et al. “Genome-wide association meta-analysis for early age-related macular degeneration highlights novel loci and insights for advanced disease.”BMC Med Genomics, vol. 13, no. 1, 2020, pp. 119.
[13] Garrity, S.T., et al. “Multimodal imaging of Nonneovascular age-related macular degeneration.”Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 59, 2018, pp. AMD48–64.
[14] Gao, X. R. et al. “Genome-wide association analyses identify 139 loci associated with macular thickness in the UK Biobank cohort.” Hum Mol Genet, vol. 28, no. 7, 2019, pp. 1162–1172.
[15] Marmor, D.J., et al. “Simulating vision with and without macular disease.”Arch Ophthalmol, vol. 128, 2010, pp. 117–25.
[16] Wood, A., Binns, A., Margrain, T., Drexler, W., Povaˇzay, B., Esmaeelpour, M., Sheen, N. “Retinal and choroidal thickness in early age-related macular degeneration.”American Journal of Ophthalmology, vol. 152, 2011, pp. 1030–1038.
[17] Klein, R., et al. “Harmonizing the classification of age-related macular degeneration in the three-continent AMD consortium.”Ophthalmic Epidemiol, vol. 21, 2014, pp. 14–23.
[18] Swaroop, A., et al. “Unravelling a late-onset multifactorial disease: From genetic susceptibility to disease mechanisms for age-related macular degeneration.”Hum Mol Genet, vol. 18, no. R2, 2009, pp. R118-24.
[19] Hammond, C.J., et al. “Genetic influence on early age-related maculopathy: a twin study.” Ophthalmology, vol. 109, 2002, pp. 730–6.
[20] Chen, W. et al. “Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration.”Proc Natl Acad Sci U S A, 2010.
[21] Fritsche, L.G., et al. “Seven new loci associated with age-related macular degeneration.”Nat Genet, vol. 45, no. 4, 2013, pp. 433-39.
[22] Shih, C.H., et al. “Genome-wide association study and identification of systemic comorbidities in development of age-related macular degeneration in a hospital-based cohort of Han Chinese.”Front Genet, vol. 14, 2023, p. 1113063.
[23] Persad, P.J., et al. “Joint Analysis of Nuclear and Mitochondrial Variants in Age-Related Macular Degeneration Identifies Novel Loci TRPM1 and ABHD2/RLBP1.”Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 58, no. 9, 2017, pp. 3672-84.
[24] Yu, Y. et al. “Common variants near FRK/COL10A1 and VEGFA are associated with advanced age-related macular degeneration.”Hum Mol Genet, 2011.
[25] Chakravarthy, U., et al. “Clinical risk factors for age-related macular degeneration: A systematic review.”Ophthalmology, vol. 117, 2010, pp. 1045-1050.e5.
[26] Cho, B.J., et al. “Prevalence and risk factors of age-related macular degeneration in Korea: The Korea national health and nutrition examination survey 2010-2011.”Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 55, no. 2, 2014, pp. 744-51.
[27] Baird, P.N., et al. “Gene-environment interaction in progression of AMD: the CFH gene, smoking and exposure to chronic infection.”Hum Mol Genet, vol. 17, 2008, pp. 1299–305.
[28] Ayala-Haedo, J.A., et al. “Analysis of single nucleotide polymorphisms in the NOS2A gene and interaction with smoking in age-related macular degeneration.”Ann Hum Genet, vol. 74, 2010, pp. 195–201.
[29] Jager, R.D., et al. “Age-related macular degeneration.”N. Engl. J. Med., vol. 358, 2008, pp. 2606-17.
[30] Cherepanoff, S., et al. “Bruch’s membrane and choroidal macrophages in early and advanced age-related macular degeneration.”Br. J. Ophthalmol., vol. 94, 2010, pp. 917-20.
[31] Xue, Z. et al. “Genome-wide association meta-analysis of 88,250 individuals highlights pleiotropic mechanisms of five ocular diseases in UK Biobank.” EBioMedicine, 2022.
[32] Chung, J. et al. “Genome-Wide Pleiotropy Study Identifies Association of PDGFBwith Age-Related Macular Degeneration and COVID-19 Infection Outcomes.”J Clin Med, 2023.
[33] Gold, B. et al. “Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.”Nat Genet, 2006.
[34] Tezel, G. “Molecular regulation of neuroinflammation in glaucoma: Current knowledge and the ongoing search for new treatment tar-gets.” Prog Retin Eye Res, vol. 87, 2022, 100998.
[35] Whitmore, S. S. et al. “Altered gene expression in dry age-related macular degeneration suggests early loss of choroidal endothelial cells.”Mol. Vis., vol. 19, 2013, pp. 2274–2297.
[36] Kitaoka, T. et al. “Expression of FGF5 in choroidal neovascular membranes asso-ciated with ARMD.” Curr Eye Res, vol. 16, no. 4, 1997, pp. 396–399.
[37] Ferrington, D. A. et al. “Mitochondrial defects drive degenerative retinal diseases.” Trends Mol Med, vol. 26, no. 1, 2020, pp. 105–118.
[38] Zhang, J. et al. “Downregulation of miR-145-5p elevates retinal ganglion cell survival to delay diabetic retinopathy prog-ress by targeting FGF5.”Biosci Biotechnol Biochem, vol. 83, no. 9, 2019, pp. 1655–1662.
[39] Winkler, TW., et al. “Genome-wide association meta-analysis for early age-related macular degeneration highlights novel loci and insights for advanced disease.”BMC Med Genomics, vol. 12, 2019, p. 146.
[40] AREDS Research Group. “Risk factors associated with age-related macular degeneration. A case-control study in the age-related eye disease study: age-related eye disease study report number 3.”Ophthalmology, vol. 107, 2000, pp. 2224–32.