Atriyal Septal Defekt
Atriyal septal defekt (ASD), kalbin iki üst odacığını (atriyumlar) ayıran duvar olan interatriyal septumda bir delik ile karakterize doğuştan bir kalp kusurudur. Bu açıklık, sol atriyumdan gelen oksijenli kanın sağ atriyumdaki oksijensiz kanla karışmasına izin vererek akciğerlere artan kan akışına yol açar. Birçok küçük ASD spontan olarak kapanabilse veya yaşam boyunca asemptomatik kalabilse de, daha büyük defektler tedavi edilmezse ciddi sağlık komplikasyonlarına yol açabilir.
Biyolojik Temel
Kalbin gelişimi, hassas genetik düzenleme ve hücresel etkileşimleri içeren karmaşık bir süreçtir. Atriyal septal defektler, fetal gelişim sırasında interatriyal septumun eksik kapanmasından kaynaklanır. Genetik faktörler, ASD'lere yatkınlıkta rol oynar. Örneğin, miyozin ağır zincir 6 geni, MYH6, mutasyonları atriyal septal defektin bir nedeni olarak tanımlanmıştır.[1] Doğrudan nedenlerin ötesinde, kardiyak gelişim ve fonksiyonda yer alan daha geniş bir gen ağı, ASD'lerin riskini veya klinik sunumunu etkileyebilir. NKX2-5, PRRX1 ve PRRX2 gibi genler, gelişmekte olan kalpte yüksek düzeyde ifade edilen homeodomain transkripsiyon faktörlerini kodlar ve uygun kardiyak oluşum için kritiktir.[2], [3] Ayrıca, kardiyak iletimdeki gap kavşakları için önemli olan GJA1 geni (konneksin43), diğer konjenital kalp defektleri ve genel kardiyak fonksiyonda da rol oynamaktadır.[3], [4] Bunlar ve diğer genetik faktörler arasındaki etkileşimin, çevresel etkilerle birlikte, ASD'lerin farklı klinik sunumlarına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Klinik Önemi
Atriyal septal defektler, geniş bir yelpazede klinik belirtilerle kendini gösterebilir. Birçok birey, özellikle küçük defektleri olan çocuklar, asemptomatik olabilir ve defekt rutin bir tıbbi muayene sırasında tesadüfen keşfedilebilir. Ancak, daha büyük veya düzeltilmemiş ASD'ler nefes darlığı, yorgunluk, kalp çarpıntısı ve tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları gibi semptomlara yol açabilir. Uzun dönem komplikasyonlar arasında pulmoner hipertansiyon, sağ kalp büyümesi, kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyon gibi atriyal aritmiler yer alabilir.[3], [5] Tanı genellikle, kalp yapılarını ve kan akışını görselleştiren non-invaziv bir görüntüleme tekniği olan ekokardiyografiyi içerir. Sol atriyal çap gibi ekokardiyografik ölçümler, önemli tanısal ve prognostik göstergelerdir.[6] Tedavi seçenekleri, defektin boyutu ve konumunun yanı sıra semptomların varlığına da bağlıdır. Küçük defektler sadece izlem gerektirebilirken, daha büyük defektler genellikle kateter bazlı prosedürler veya açık kalp ameliyatı yoluyla kapatılmayı gerektirir. Genetik araştırmalar ayrıca, ASD'lerin yaygın bir komplikasyonu olan atriyal fibrilasyon ile ilişkili KCNN3, CAV1 ve ZFHX3 gibi genlerdeki yaygın varyantları tanımlayarak, kardiyak ritim bozuklukları içindeki genetik bağlantıları vurgulamıştır.[2], [2]
Sosyal Önem
Atriyal septal defekt, dünya genelinde önemli sayıda yenidoğanı etkileyen en yaygın konjenital kalp defektlerinden biridir. Sosyal önemi, bireysel sağlık, sağlık sistemleri üzerindeki potansiyel etkisi ve devam eden araştırma ihtiyacından kaynaklanmaktadır. Erken tanı ve uygun yönetim, etkilenen bireylerin yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde ciddi komplikasyonları önleyebilir. Ancak, yaşam boyu takip gerekebilir, bu da sağlık kaynakları üzerinde bir yük oluşturur. ASD'lerin genetik temellerini anlamak, genetik danışmanlık, aileler için risk değerlendirmesi ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çok önemlidir. Halkın farkındalığı ve araştırmalara verilen destek, tanı araçlarını geliştirmek, tedavi stratejilerini iyileştirmek ve nihayetinde bu durumun insidansını ve etkisini azaltmak için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, örneklem büyüklüğündeki kısıtlamalar ve çoklu testin getirdiği kapsamlı yük nedeniyle, özellikle orta düzeyde etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmede istatistiksel güç açısından sıkça kısıtlamalarla karşılaşır.[6] Bu durum, yaygın varyantların karmaşık özelliklere orta düzeydeki katkılarını yansıtan, genom çapında anlamlılık eşiklerine ulaşılamamasına yol açabilir.[7] Sonuç olarak, bazı gözlemlenen ilişkilendirmeler, orta düzeyde güçlü olanlar bile, yanlış pozitif bulguları temsil edebilir ve bağımsız kohortlarda tekrarlanmayı gerektirebilir.[6] Diğer metodolojik zorluklar arasında, sağlam genom çapında bulgular için bile çalışmalar arasında gözlemlenen önemli heterojenite yer alır.[8] Bu heterojenite, örnekleme hatası, fenotipik ölçümdeki farklılıklar, popülasyonlar arası bağlantı dengesizliği yapısındaki varyasyonlar veya teknik artefaktlar gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[9] Ek olarak, çalışmalar, hastalık başlangıcından kısa süre sonra ölen bireylerin dahil edilmeyebileceği ve böylece gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyen, sağkalım yanlılığı gibi kesitsel tasarımlara özgü önyargılara karşı hassastır.[8] Kurumsal etik kurulları tarafından uygulanan kısıtlamalar, katılımcıya özgü verileri kullanarak yapılan havuzlanmış analizleri de engelleyebilir; bu da gücü artırma veya daha ayrıntılı araştırmalar yapma yeteneğini sınırlar.[8]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının kısıtlı kökeni, genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmasıdır.[6] Bu demografik yanlılık, genetik mimariler ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için, bulguların diğer ırksal ve etnik gruplara genellenebilirliğinin büyük ölçüde bilinmediği anlamına gelir.[6] Bu tür popülasyon tabakalaşması, ince olsa bile, yanlılığa yol açabilir veya çalışma kohortları arasındaki gözlemlenen heterojeniteye katkıda bulunabilir.[8] Fenotip değerlendirmesi, özellikle özellikler uzun süreler boyunca veya farklı yerlerde ölçüldüğünde zorluklar da içermektedir. Örneğin, yirmi yıllık bir süre boyunca farklı ekipmanlar kullanılarak ekokardiyografik özelliklerin ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve sonuçları karıştırabilir.[6] Bu ortalama alma stratejisi, geniş bir yaş aralığında tutarlı genetik ve çevresel etkiler olduğunu varsayarak yaşa bağlı gen etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir.[6] Fenotipleme için elektronik tıbbi kayıtlar kullanıldığında, yüksek tahmin değeri elde etmek ve çalışma deneklerini doğru bir şekilde tanımlamak için doğal dil işleme, laboratuvar sorguları ve fatura kodlarını içeren karmaşık algoritmik yaklaşımlar gereklidir; bu da fenotip belirlemesindeki karmaşıklığı ve potansiyel değişkenliği vurgulamaktadır.[10]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Eksiklikleri
Birçok çalışma, genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceğini ve çevresel faktörlerin modüle edici bir rol oynadığını belirtmektedir.[6] Ancak, gen-çevre etkileşimlerine yönelik detaylı araştırmalar sıklıkla yapılmamakta, bu da potansiyel karıştırıcı faktörleri ele alınmamış bırakarak hastalık etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır.[6] Önemli bulgulara rağmen, kompleks özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamakta; bu durum, ek genetik varyantların veya henüz keşfedilmeyi bekleyen kompleks etkileşimlerin varlığına işaret etmektedir.[2] Ayrıca, bazı analizler tüm potansiyel karıştırıcı risk faktörlerini tam olarak kontrol etmeyebilir, bu da gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyebilir.[2] Yeni genetik lokusların tanımlanması, normal fizyolojik fonksiyondaki ve hastalık patogenezindeki rollerini doğrulamak için bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulama ve replikasyon gerektirmektedir.[11] Tanımlanan varyantların etkilerini gösterdiği kesin mekanizmaları aydınlatmak ve kompleks biyolojik yollara ilişkin mevcut bilgi boşluklarını kapatmak için sürekli araştırma esastır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, kardiyovasküler sistemin gelişiminde ve işlevinde önemli bir rol oynamakta olup, atriyal septal defektler (ASD) gibi kalp rahatsızlıklarının genetik temelleri sayısız çalışma ile araştırılmıştır. Atriyal septal defektler, atriyaları ayıran septumda bir delik ile karakterize olan ve anormal kan akışına yol açan konjenital kalp anomalileridir. Belirli genetik varyantları ve bunlarla ilişkili genleri anlamak, normal kardiyak gelişimi bozabilen karmaşık mekanizmalar hakkında bilgi sağlar.[2]
PARP14 ve HSPBAP1 genleri arasında yer alan interjenik varyant rs537462848, gen ekspresyonu için kritik olan düzenleyici elementleri etkileyebilir. PARP14 (Poli(ADP-riboz) polimeraz 14), DNA onarımı, gen transkripsiyonu ve immün yanıtlarda rol oynayan, hücresel bütünlük ve stres yönetimi için temel süreçlerdir.[11] HSPBAP1 (Isı Şok Proteini B İlişkili Protein 1) daha az karakterize edilmiş olsa da, ısı şok proteinleriyle etkileşime girdiği ve stres karşısında hücresel yanıtları düzenlediği düşünülmektedir. DNA onarımı veya stres yanıtı yollarındaki, rs537462848 tarafından potansiyel olarak etkilenen bozukluklar, kardiyak hücresel sağlığı ve gelişimsel hassasiyeti ince bir şekilde etkileyerek, ASD gibi konjenital kalp defektleri riskine katkıda bulunabilir.[12] Benzer şekilde, yalancı genler CUPIN1P ve DYNAPP1 arasında konumlanan rs146656031, komşu fonksiyonel genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir; zira yalancı genlerin, çeşitli kodlamayan mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu modüle etme potansiyelleri giderek daha fazla kabul görmekte ve gelişimsel süreçleri dolaylı olarak etkilemektedir.[10]
Diğer varyantlar, örneğin NETO1-DT ve LINC02864 bölgesinde yer alan rs562239572, kardiyak biyolojide kodlamayan RNA'ların artan önemini vurgulamaktadır. NETO1-DT, NETO1 geni ile ilişkili divergent bir transkripttir; LINC02864 ise uzun interjenik kodlamayan bir RNA'dır (lncRNA).[7] LncRNA'ların, kromatin yapısını, transkripsiyonu ve transkripsiyon sonrası işlenmeyi etkileyerek gen ekspresyonunu düzenlediği ve kalp oluşumunu yönetenler de dahil olmak üzere karmaşık gelişimsel yollarla giderek daha fazla ilişkilendirildiği bilinmektedir. Bu kodlamayan RNA'ların ekspresyonunu veya işlevini etkileyen bir varyant, atriyal septasyon için gerekli olan hassas genetik programları bozarak, ASD'ye yatkınlığı artırabilir.[13]
Varyant rs371321364, gelişim sırasında hücre göçü ve akson rehberliği için hayati önem taşıyan bir transmembran reseptörü kodlayan ROBO1 geni (Roundabout homolog 1) ile ilişkilidir. ROBO1'in katıldığı Slit-Robo sinyal yolu, kalbin ve vasküler yapılarının doğru oluşumu dahil olmak üzere organogenezin çeşitli yönleri için kritik öneme sahiptir.[9] rs371321364 tarafından potansiyel olarak neden olunan ROBO1 işlevindeki değişiklikler, kardiyak gelişim sırasında septasyon için gerekli olan hücrelerin hassas göç olaylarını bozabilir. Bu tür bozukluklar, kardiyak dokuların doğru desenlenmesini ve füzyonunu tehlikeye atarak ASD gibi yapısal defektlere yol açabilir ve genin normal kalp mimarisini sağlamadaki kritik rolünün altını çizmektedir.[3]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs537462848 | PARP14 - HSPBAP1 | atrial heart septal defect |
| rs146656031 | CUPIN1P - DYNAPP1 | atrial heart septal defect |
| rs562239572 | NETO1-DT - LINC02864 | atrial heart septal defect |
| rs371321364 | ROBO1 | atrial heart septal defect |
Tanım ve Genetik Etiyoloji
Atriyal septal defekt (ASD), konjenital bir kalp rahatsızlığıdır. Araştırmalar, bu defektin bazı formları için spesifik bir genetik etiyoloji tanımlamış olup, _MYH6_ genindeki bir mutasyonun nedensel bir faktör olduğunu göstermektedir.[5] _MYH6_ geni, kalp kasının yapısı ve işlevinde rol oynayan kritik bir protein olan miyozin ağır zincir 6'yı kodlamaktan sorumludur. Bu genetik bulgu, belirli atriyal septal defektlerin moleküler temellerini anlamak için önemlidir ve bu kardiyak anomaliye yol açabilecek spesifik bir yolu vurgulamaktadır.
Genetik Etkiler ve Kardiyak Yapısal Bulgular
Atriyal septal defekt, özellikle MYH6 genindeki bir mutasyon olmak üzere, belirli genetik varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Genetik yatkınlığın ötesinde, kardiyak durumların klinik tablosu genellikle ekokardiyografi kullanılarak değerlendirilen kalp yapısı ve fonksiyonunun objektif ölçümlerini içerir. Bu tanı aracı, sol atriyal çap (LAD), sol ventrikül kütlesi (LVM), diyastol (LVDD) ve sistol (LVDS) sırasındaki sol ventrikül iç boyutları, sol ventrikül duvar kalınlığı (LVWT), sol ventrikül kısalma fraksiyonu (LVFS) ve aort kökü çapı (AOR) dahil olmak üzere çeşitli parametrelerin değerlendirilmesine olanak tanır.[6] Bu ekokardiyografik özelliklerin değerlendirilmesi, uzun süreli birden fazla muayeneyi kapsayabilir; fenotipleri zaman içinde karakterize etmek ve regresyon dilüsyon yanlılığını azaltmak için ortalama alma teknikleri kullanılır.[6] Ancak, genlerin ve çevresel faktörlerin etkisi farklı yaş aralıklarında değişebileceğinden, bu tür uzun vadeli ortalama almanın yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebileceği belirtilmektedir.[6] Bu yapısal ve fonksiyonel ölçümler, kardiyak fenotipleri anlamak için kritik objektif veriler sağlar ve tek nükleotid polimorfizmlerinin bu alt gruplar içinde birden fazla özellikle ilişkili olduğu pleiotropik etkileri ortaya çıkarabilir.[6]
Elektrokardiyografik ve Ritim Göstergeleri
Kalbin elektriksel aktivitesi, elektrokardiyografik (ECG) özellikler ve kalp hızı değişkenliği aracılığıyla değerlendirilen kardiyak fonksiyonun temel göstergelerini sağlar. Standart EKG ölçümleri, QT aralığı süresi, RR aralığı süresi ve PR aralığı süresini içerir.[7], [13] Bu parametreler, bireyler arası varyasyonu hesaba katmak ve farklı popülasyonlar ve kohortlar arasında tutarlı ölçüm sağlamak amacıyla yaş, cinsiyet ve RR aralığı süresi gibi faktörlere göre ayarlanmış, ortalaması alınmış, standardize edilmiş artıklar olarak tanımlanır.[5], [7] Bu tür EKG ve kalp hızı değişkenliği özellikleri, genetik etkilerini vurgulayan önemli kalıtsallık gösterir.[7] Bu ölçümlerdeki anormallikler, ani kardiyak ölüm ve ileri atriyoventriküler blok veya hasta sinüs sendromu gibi çeşitli iletim ve ritim bozuklukları dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilendirilebilir.[3], [7]
Fonksiyonel Kapasite ve Hemodinamik Yanıtlar
Kalbin fiziksel efora yanıtı, işlevsel kapasitesi hakkında daha derinlemesine bilgiler sunar ve klinik değerlendirmenin bir bileşeni olabilir. Egzersiz koşu bandı testleri (ETT), stres sırasında evre 2 egzersiz sistolik kan basıncı (SBP), diyastolik kan basıncı (DBP) ve kalp hızı dahil olmak üzere hemodinamik yanıtları ölçmek için kullanılır.[6] Egzersiz sonrası toparlanma kalp hızı, üç dakikadaki SBP ve DBP de ölçülerek kardiyovasküler toparlanmaya ilişkin veri sağlanır.[6] Bu ETT özellikleri, bireyler arası ölçümleri standartlaştırmak amacıyla genellikle yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, bazal kalp hızı ve diyabet durumu gibi kovaryatlara göre ayarlanır.[6] Ekokardiyografik özelliklere benzer şekilde, bu fonksiyonel değerlendirmeler kalıtsallık gösterir ve spesifik genetik varyantların egzersiz yanıtının birden fazla yönünü etkileyebileceği pleiotropik genetik etkileri ortaya çıkarabilir.[6]
Nedenler
Atriyal septal defektler (ASD), kalbin oluşumunu ve işlevini etkileyen genetik yatkınlıklar, gelişimsel anomaliler ve diğer katkıda bulunan faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu faktörler, atriyal septumun yapısal bütünlüğünü etkileyerek, atriyumlar arasında bir açıklığın kalıcılığına yol açabilir. Bu nedensel yolları anlamak, bu konjenital kalp durumunun kökenlerini kavramak için çok önemlidir.
Genetik ve Gelişimsel Temeller
Genetik faktörler, atriyal septal defektlerin etiyolojisinde hem Mendeliyen formları hem de poligenik riski kapsayacak şekilde önemli bir rol oynamaktadır. Belirli genlerdeki, örneğin myosin heavy chain 6 geni gibi mutasyonlarla doğrudan bir bağlantı kurulmuştur; bu gen, atriyal septal defektin bir nedeni olarak tanımlanmıştır.[1] Tek gen mutasyonlarının ötesinde, kalbin uygun gelişimi, transkripsiyon faktörleri ve yapısal proteinlerden oluşan bir ağ tarafından yönlendirilir; burada PRRX1 ve PRRX2 gibi genler arasındaki etkileşimler kritiktir. Bu etkileşimlerdeki anormallikler, büyük damar ve fetal pulmoner vaskülatür gelişiminde kusurlara yol açabilir.[2] Ayrıca, hücresel iletişimde rol oynayan genler, örneğin GJA1 (konneksin43'ü kodlayan) gibi, hipoplastik sol kalp sendromu gibi diğer doğuştan kalp kusurlarında da rol oynamış, erken kardiyak paternlemede gap junction'ların önemini vurgulamıştır.[4], [14] Yapısal boyutlar dahil olmak üzere çeşitli kardiyak özelliklerin kalıtsallığı, kalp morfolojisini ve işlevini etkileyen genel genetik bileşeni vurgulamaktadır.[6], [7]
Moleküler Mekanizmalar ve Hücresel İşlev
Temel moleküler mekanizmalar, kardiyak yapı, sinyal iletimi ve elektriksel aktivite için kritik olan proteinleri içerir. Örneğin, kaveolin-1'i kodlayan CAV1, sinyal iletiminde rol oynayan ve atriyumlarda seçici olarak eksprese edilen bir membran proteinidir.[2] Bu tür proteinlerin düzensizliği, uygun atriyal gelişimi veya işlevi bozarak potansiyel olarak septal defektlere katkıda bulunabilir. Esas olarak atriyal fibrilasyon ile ilişkili olsa da, NKX2-5 ve HCN4 gibi genlerdeki varyantlar, kardiyak gelişim ve ritim düzenlemesindeki temel rolleriyle de bilinir; bu da bu yollardaki daha geniş çaplı bozuklukların septal oluşumu etkileyebileceğini düşündürmektedir.[3] Transkripsiyonel kontrolden hücresel sinyalleşmeye kadar bu moleküler süreçlerin karmaşık dengesi, embriyogenez sırasında atriyal septumun hassas oluşumu için esastır.
Yaşa Bağlı Etkiler ve Karmaşık Etkileşimler
Atriyal septal defektler konjenital olsa da, genetik faktörlerin ortaya çıkışı ve etkisi yaşa bağlı süreçler ve daha geniş çevresel etkileşimler tarafından etkilenebilir. Araştırmalar, yaşa bağlı gen etkilerinin varlığını öne sürmekte olup, belirli genetik varyantların kardiyak özellikler üzerindeki etkisinin bir bireyin yaşam süresi boyunca değişebileceğini göstermektedir.[6] Dahası, kardiyak özellikler hem genetik hem de çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenir ve bunların etkileşimi farklı yaş aralıklarında potansiyel olarak değişebilir.[6] ASD için spesifik çevresel tetikleyiciler detaylandırılmamış olsa da, gen-çevre etkileşiminin genel konsepti, bir bireyin genetik yatkınlığının dış faktörler tarafından modüle edilebileceğini, atriyal septumun ilk gelişimini veya sonraki yeniden şekillenmesini etkileyebileceğini ima etmektedir.
Kardiyak Gelişim ve Morfojenez
Kalp oluşumunun kardiyogenez olarak bilinen karmaşık süreci, genetik ve moleküler ipuçlarından oluşan hassas bir şekilde orkestrasyonu yapılmış bir ağa dayanır ve bu süreçteki aksaklıklar, atriyal septal defekt (ASD) gibi konjenital anomalilere yol açabilir. Anahtar transkripsiyon faktörleri, kardiyak dokuların farklılaşması ve desenlenmesinde önemli roller oynar. Örneğin, bir homeodomain transkripsiyon faktörü olan PRRX1, gelişmekte olan kalpte, özellikle bağ dokuları içinde yüksek oranda ifade edilir ve PRRX2 ile olan biyolojik etkileşimi, normal büyük damar gelişimi için kritik öneme sahiptir.[2] Benzer şekilde, TBX3 ve TBX5, kalp iletim sisteminin oluşumu için gerekli transkripsiyon faktörleridir; TBX5, GJA1 gibi genleri düzenlemek için represör TBX3 ile rekabet eden bir aktivatör olarak hareket eder.[9] Bu TBX genlerindeki mutasyonlar, ventriküler yapısal ve iletim defektlerini içeren sendromlarla ilişkilidir.[9] Diğer kritik transkripsiyon faktörleri arasında, sol ve sağ ventrikülleri sınırlandırmada rol oynayan TBX20 ve genel kardiyak morfojenez için gerekli olan HAND1 bulunur.[9] TBX20'deki mutasyonlar, hem fare hem de insan modellerinde çeşitli yapısal kalp defektleri ile ilişkilendirilmişken, HAND1'deki bir mutasyon septal defektli insan kalplerinde spesifik olarak tanımlanmıştır.[9] Ayrıca, atriyal septumun yapısal bütünlüğü, miyozin ağır zinciri 6 (MYH6) gibi proteinlere bağlıdır; burada bir mutasyonun doğrudan atriyal septal defekt ile bağlantılı olduğu gösterilmiş, bu gelişimsel anomalinin moleküler temeli vurgulanmıştır.[1], [5]
Hücresel Mimari ve Elektrofizyolojik Fonksiyon
Atriyumların uygun işleyişi, kas kasılmasını ve elektriksel iletimi yöneten spesifik proteinler ve kanallarla birlikte, hücresel yapılar ve elektriksel sinyalleşmenin karmaşık bir etkileşimine dayanır. MYH6 ve diğer alfa-miyozin ağır zincirleri gibi miyozin ağır zincirleri, miyokardiyal kasılmadan sorumlu temel sarkomerik proteinlerdir ve mutasyonları ASD gibi yapısal kusurlara veya dilate ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi daha geniş koşullara yol açabilir.[1], [5], [15] Koordineli kalp fonksiyonu için hayati olan hücresel iletişim, GJA1 (konneksin43) gibi konneksin proteinleri tarafından oluşturulan ve kalp aksiyon potansiyelinin kalp boyunca verimli bir şekilde yayılması için kritik öneme sahip olan gap junction'lar aracılığıyla büyük ölçüde sağlanır.[14] GJA1 mutasyonları, hipoplastik sol kalp sendromu gibi durumlarda tanımlanmış olup, kardiyak gelişim ve fonksiyondaki önemlerini vurgulamaktadır.[4] İyon kanalları, kalbin elektriksel aktivitesinin merkezindedir ve kardiyak repolarizasyon ile ritim oluşturma gibi süreçleri düzenler. Örneğin, bir potasyum kanalı olan KCNH2, kardiyak repolarizasyonda rol oynar ve aktivitesi, sinyal iletiminde rol oynayan ve atriyumlarda seçici olarak ifade edilen bir hücresel zar proteini olan kaveolin-1 (CAV1) tarafından negatif olarak düzenlenir.[2] Baskın kardiyak hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotit kapılı kanal olan HCN4, sinoatriyal düğümde yüksek oranda ifade edilir ve kardiyak ritim oluşturmayı belirleyen "funny akım"ı (If) oluşturan temeldir; HCN4 mutasyonları çeşitli sinüs düğümü disfonksiyonu formlarıyla ilişkilidir.[2] Bu moleküler bileşenler, atriyumların senkronize elektriksel ve mekanik aktivitesini topluca sağlar ve işlev bozuklukları hem yapısal hem de ritim bozukluklarına katkıda bulunabilir.
Genetik Regülasyon ve Moleküler Yollar
Kalpteki gen ekspresyonu, transkripsiyon faktörleri, mikroRNA'lar ve çeşitli sinyal proteinleri dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici ağlar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir; bu ağlar, kalbin gelişimini, büyümesini ve işlevini topluca etkiler. Sırasıyla TBX5 ve TBX3 gibi aktive edici ve baskılayıcı transkripsiyon faktörleri arasındaki denge, GJA1 gibi yapısal ve iletim genlerinin ekspresyonunu doğrudan etkiler.[9] Yetişkin fare kalbinde HAND1 gibi transkripsiyon faktörlerinin aşırı ekspresyonu, GJA1 ekspresyonunun kaybına yol açabilir; bu da QRS uzamasına ve ventriküler aritmiye yatkınlığa neden olabilir.[9] Transkripsiyon faktörlerinin ötesinde, mikroRNA'lar kardiyak fizyolojinin önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır. Örneğin, MicroRNA-208a, farelerde kardiyak hipertrofi ve iletimin anahtar bir düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır ve diğer mikroRNA'ların strese bağlı kardiyak büyümeyi ve gen ekspresyonunu kontrol ettiği bilinmektedir.[5], [16], [17] Hücresel sinyal yolları ayrıca, sadece sinyal iletimine katılmakla kalmayıp aynı zamanda potasyum kanalı KCNH2 ile kolokalize olan ve aktivitesini negatif olarak düzenleyen CAV1 (kaveolin-1) gibi proteinleri de içerir.[2] Bir diğer önemli düzenleyici molekül, NOS1'in bir düzenleyicisi olan ve kardiyak repolarizasyonu modüle ettiği gösterilen NOS1AP'dir.[10], [18] SYNPO2L ve MYOZ1 gibi bazı genlerin kardiyovasküler fizyolojideki kesin rolleri hala araştırılmakta olsa da, hem iskelet hem de kalp kasındaki ekspresyonları ve Z-diskine lokalizasyonları, sarkomerik yapı ve fonksiyonda yer aldıklarını düşündürmektedir.[2] Bu çeşitli moleküler ve genetik mekanizmalar, topluca normal atriyal gelişim ve işlevi sağlar; bozulmaları ise ASD gibi durumlara katkıda bulunur.
Patofizyolojik Sonuçlar ve Sistemik Etkiler
Atriyal septal defektler, normal kan akışını bozarak tüm kardiyovasküler sistemi ve ötesini etkileyebilen önemli patofizyolojik sonuçlara yol açar. Atriyal septumdaki anormal bir açıklığın varlığı, sol atriyumdan oksijenli kanın sağ atriyuma şant yapmasına izin vererek, kalbin sağ tarafındaki ve pulmoner dolaşımdaki hacim yükünü artırır. Zamanla, bu kronik hacim yüklenmesi sağ ventrikül genişlemesine, pulmoner hipertansiyona ve nihayetinde kalp yetmezliğine yol açabilir. Bu yapısal defektlerin genetik temelleri genellikle daha geniş kardiyak fenotiplere uzanır; örneğin, alpha-myosin heavy chain genindeki mutasyonlar, ventrikül boyutu ve fonksiyonundaki değişikliklerle karakterize durumlar olan hem dilate hem de hipertrofik kardiyomiyopati ile ilişkilidir.[5], [15] Yapısal değişikliklerin ötesinde, genetik varyantlar bireyleri elektrofizyolojik bozukluklara yatkın hale getirebilir. Atriyumlarda seçici olarak ifade edilen CAV1 geni, nakavt edildiğinde dilate kardiyomiyopati ile ilişkilendirilmiştir.[2] Ayrıca, KCNH2 ve HCN4 gibi kardiyak iletimde rol oynayan genlerdeki bozukluklar, atriyal fibrilasyon veya sinüs nodu disfonksiyonu gibi ritim bozukluklarına yol açabilir.[2] Bu defektlerin sistemik etkisi, genişlemiş bir sol atriyal çap gibi, kalpteki kronik gerilimi yansıtan ekokardiyografik boyutlardaki değişiklikler olarak kendini gösterebilir.[6] Gelişimsel hatalar, genetik yatkınlıklar ve ortaya çıkan homeostatik bozukluklar arasındaki etkileşim, atriyal septal defektlerin karmaşık doğasını ve bunların kardiyak sağlık üzerindeki geniş kapsamlı etkilerini vurgulamaktadır.
Atriyal Septasyonda Gelişimsel Transkripsiyon Faktör Ağları
Atriyal kalp septal defektleri, genellikle kardiyak gelişimi düzenleyen karmaşık gen düzenleyici ağlardaki bozulmalardan kaynaklanır. PRRX1 gibi Homeodomain transkripsiyon faktörleri, gelişen kalpte, özellikle bağ dokularında yüksek oranda eksprese edilir ve septasyon ile büyük damar oluşumunda kritik bir rol oynar.[2] PRRX1 ile ilişkili homeobox transkripsiyon faktörü PRRX2 arasındaki etkileşim esastır, çünkü aralarındaki biyolojik etkileşimler normal büyük damar gelişiminde rol oynar; nakavt modellerinde görüldüğü gibi, disregülasyonları anormalliklere yol açabilir.[2] Benzer şekilde, TBX3 ve TBX5 gibi diğer transkripsiyon faktörleri kardiyak iletim sisteminin hayati bileşenleridir; burada TBX5 bir aktivatör, TBX3 ise bir represör olarak görev yapar ve konneksin43'ü kodlayan GJA1 gibi genleri düzenlemek için rekabet ederler.[9] Bu TBX genlerindeki mutasyonlar, ventriküler yapısal ve iletim defektleri içeren sendromlarla ilişkilidir ve kardiyak morfogenezdeki kritik rollerini vurgulamaktadır.[9] Kardiyak morfogeneze ayrıca, sol ve sağ ventrikülleri sınırlandırmada önemli rol oynayan TBX20 ile genel kardiyak gelişim için gerekli olan HAND1 gibi transkripsiyon faktörleri katkıda bulunur.[9] TBX20'deki mutasyonlar birden fazla yapısal defektle ilişkilendirilirken, HAND1'deki bir mutasyon septal defektli insan kalplerinde tespit edilmiştir.[9] HAND1'in aşırı ekspresyonu, GJA1 ekspresyonunda önemli bir kayba yol açarak QRS uzamasına ve ventriküler aritmilere yatkınlığa neden olabilir; bu da gelişimsel transkripsiyon faktörleri ile fonksiyonel kardiyak özellikler arasında doğrudan bir bağlantıyı göstermektedir.[9] NFIA ve KLF12'nin kardiyak doku gelişimindeki kesin rolleri daha az karakterize edilmiş olsa da, varlıkları kardiyak oluşum üzerinde daha geniş bir transkripsiyonel kontrol olduğunu düşündürmektedir.[9] ZFHX3'teki varyantlar ayrıca atriyal fibrilasyon ile ilişkilendirilmiştir, bu da atriyal elektriksel stabilite ve potansiyel olarak yapısal bütünlükteki rolünü göstermektedir.[8]
Kalbin Elektrofizyolojisi ve Sarkomer Dinamiği
Atriyal septumun ve tüm kalbin düzgün işleyişi, belirli iyon kanalları ve sarkomer proteinleri aracılığıyla sağlanan, sıkı bir şekilde düzenlenen elektrofizyolojik ve mekanik süreçlere dayanır. HCN4, baskın bir kardiyak hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kapılı kanal olup, sinoatriyal düğümde yüksek oranda eksprese edilir ve kardiyak ritim oluşturma için hayati öneme sahip olan funny akımını (If) üretir.[2] HCN4'teki mutasyonlar, çeşitli sinüs düğümü disfonksiyonu formlarıyla ilişkilidir ve kalp ritmini oluşturma ve sürdürmedeki kilit rolünün altını çizmektedir.[2] Başka bir kilit oyuncu olan KCNH2, kardiyak repolarizasyonda rol oynayan bir potasyum kanalıdır ve atriyalarda seçici olarak eksprese edilen, sinyal iletiminde rol oynayan bir zar proteini olan CAV1 (kaveolin-1) tarafından negatif olarak düzenlenir.[2] Sarkomer proteinleri, kalbin kasılma fonksiyonu için temeldir ve bu bileşenlerdeki kusurlar, atriyal septal defektler dahil olmak üzere yapısal ve fonksiyonel anormalliklere yol açabilir. MYH6 (miyozin ağır zincir 6) genindeki bir mutasyon, atriyal septal defektlerin doğrudan bir nedeni olarak tanımlanmış ve belirli kasılma proteinlerinin septal bütünlükteki kritik rolünü vurgulamıştır.[1] Benzer şekilde, MYH7 (alfa-miyozin ağır zincir), kardiyomiyopatinin hem dilate hem de hipertrofik fenotipleriyle ilişkili bir sarkomerik gendir ve kardiyak kas sağlığındaki daha geniş önemini göstermektedir.[15] Hem iskelet hem de kalp kasında eksprese edilen ve Z-diskte lokalize olan SYNPO2L ve MYOZ1 gibi proteinler, çok sayıda başka proteinle etkileşime girer; bu da sarkomerik yapıyı ve fonksiyonu sürdürmedeki rollerini düşündürmektedir, ancak kesin kardiyovasküler rolleri hala araştırılmaktadır.[2] Ayrıca, gap bağlantılarının önemli bir bileşeni olan GJA1 (konneksin43), kardiyak aksiyon potansiyelinin yayılması için elzemdir ve genindeki mutasyonlar, hipoplastik sol kalp sendromu gibi durumlarla ilişkilidir; bu da elektriksel kenetlenme ve yapısal gelişimdeki önemini göstermektedir.[4]
Hücresel Sinyalleşme ve Stres Adaptasyon Mekanizmaları
Kardiyak hücreler, çevresel ipuçlarına ve patolojik streslere uyum sağlamak için karmaşık sinyal kaskadları kullanır; bu kaskadlardaki düzensizlikler genellikle hastalık ilerlemesine katkıda bulunur. _CAV1_ (kaveolin-1), bir hücresel zar proteini olup, sinyal iletiminde işlev görür ve atriyumlarda seçici olarak eksprese edilir; burada, repolarizasyonda rol oynayan _KCNH2_ gibi iyon kanallarının aktivitesini negatif olarak düzenler.[2] Nitrik oksit sentaz (_NOS1_) düzenleyici proteini _NOS1AP_, kardiyak repolarizasyonu modüle etmede rol oynar ve elektriksel stabiliteyi etkileyen bir sinyal yolunu işaret eder.[18] Elektriksel sinyalleşmenin ötesinde, kalp, ekspresyonları hipertrofik kalplerde artan ısı şok proteinlerini (_HSP_) içeren mekanizmalar aracılığıyla strese yanıt verir; bu durum, artmış iş yüküne karşı koruyucu veya adaptif bir rol oynadığını düşündürmektedir.[19] _IL-6_ gibi enflamatuar sitokinler ve _BNP_ gibi nörohormonlar, diyastolik disfonksiyon ile komplike hale gelen kardiyak hipertrofi sırasında paralel gen ekspresyon paternleri sergiler ve kardiyak yeniden şekillenme sürecindeki rollerini gösterir.[20] _MIR208A_ gibi mikroRNA'lar, önemli post-transkripsiyonel düzenleyiciler olarak işlev görerek strese yanıt olarak kardiyak hipertrofiyi ve iletimi kontrol eder.[16] Bu durum, spesifik mikroRNA'ların kardiyak büyüme ve fonksiyonu etkilemek üzere gen ekspresyonunu ince ayarladığı sofistike bir düzenleyici katmanı vurgulamaktadır. Ek olarak, nöronal kemorepelent _SLIT2_'nin, Rac1 aktivasyonunu baskılayarak vasküler düz kas hücresi migrasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir; bu da kardiyak bağlamda vasküler gelişimi ve yeniden şekillenmeyi etkileyebilecek bir mekanizmayı işaret etmektedir.[21]
Sistemik Hormonal ve Büyüme Faktörü Entegrasyonu
Kalp fonksiyonu ve gelişimi, çeşitli fizyolojik sinyalleri entegre eden hormonal sistemler ve büyüme faktörleri dahil olmak üzere sistemik düzenleyici mekanizmalardan derinlemesine etkilenir. Renin-Anjiyotensin Sistemi, kardiyovasküler hemodinami ve yeniden yapılanmada önemli bir rol oynar; ANG (anjiyotensinojen) gen varyantları ile sol ventrikül kütlesi ve fonksiyonu arasında ilişkiler bulunmuştur.[22] Benzer şekilde, ACE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) genindeki polimorfizmlerin, egzersiz sırasında kardiyovasküler hemodinami üzerindeki potansiyel etkileri açısından incelenmiş olması, sistemik hormonal etkinin kalp performansı üzerindeki rolünü göstermektedir.[6] Büyüme faktörleri, kalp gelişimi, onarımı ve adaptasyonu için de kritiktir. PDGF (trombosit kaynaklı büyüme faktörü) ve VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) genlerindeki polimorfizmler, kardiyak allogreft vaskülopatisi ile anlamlı ölçüde ilişkilidir; bu da onların kalp içindeki vasküler bütünlük ve doku yeniden yapılanmasındaki önemini göstermektedir.[23] Bu büyüme faktörleri, normal kalp gelişimine ve kalbin yaralanma veya hastalığa tepkisine temel olan proliferasyon, migrasyon ve anjiyogenez süreçlerinde rol oynar. Bu sistemik yollardaki disregülasyon, kardiyak yeniden yapılanmayı ve vasküler sağlığı etkileyerek, atriyal septal defekt gibi konjenital kalp defektlerinin patofizyolojisine katkıda bulunabilir veya uzun vadeli komplikasyonlarını şiddetlendirebilir.
Atriyal Septal Kalp Defekti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak, atriyal septal kalp defektinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde ASD yok, ama bende var. Neden?
Ebeveynlerinizde atriyal septal defekt olmasa bile, sizde bulunması mümkündür. Genetik faktörler rol oynasa da, ASD'ler yeni genetik değişikliklerden veya birçok genin ve çevresel etkilerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanabilir. MYH6 gibi genler bilinen nedenlerdir, ancak birçok farklı genetik faktör kalp gelişimine katkıda bulunur ve net bir aile öyküsü olmaksızın bir ASD'ye yol açabilir.
2. Eğer ASD varsa, çocuklarımda kesinlikle görülecek mi?
Hayır, çocuklarınızda kesinlikle bir ASD görülmeyecektir, ancak riskleri biraz daha yüksek olabilir. ASD gelişiminde genetik faktörler rol oynamaktadır, MYH6 gibi belirli genler ile ilişkilendirilmiştir. Spesifik genetik profilinizi anlamak, gelecek nesiller için riski değerlendirmeye yardımcı olabilir ve genetik danışmanlık, aile planlaması için daha kişiselleştirilmiş bilgi sağlayabilir.
3. Benim ASD'm neden hafif, ancak başkaları çok ağır hasta oluyor?
Bir ASD'nin şiddeti, deliğin boyutu ve konumu ile bireysel genetik farklılıklar nedeniyle büyük ölçüde değişebilir. NKX2-5 ve PRRX1 dahil olmak üzere karmaşık bir gen ağı, kalbin nasıl geliştiğini ve işlev gördüğünü etkiler; bu da defektin ortaya çıkışını ve vücudunuzun bunu nasıl telafi ettiğini etkileyebilir. Çevresel faktörler de bu değişkenlikte rol oynar.
4. Çabuk yoruluyorum. ASD'm buna mı yol açıyor?
Evet, ASD'niz daha büyükse veya düzeltilmemişse, yorgunluk yaygın bir semptom olabilir. Delik, akciğerlerinize fazladan kan akışına izin verir, bu da kalbinizin daha çok çalışmasına neden olur. Bu artan iş yükü, normal günlük aktivitelerde bile nefes darlığı ve genel yorgunluk gibi semptomlara yol açabilir.
5. ASD'mle herkes gibi egzersiz yapabilir miyim?
Bu, ASD'nizin boyutuna ve düzeltilip düzeltilmediğine bağlıdır. Küçük, asemptomatik defektler aktivitenizi kısıtlamayabilir; ancak daha büyük veya düzeltilmemiş olanlar, egzersiz sırasında nefes darlığı veya yorgunluk gibi semptomlara yol açabilir. Size özel kısıtlamalarınızı ve güvenli aktivite seviyelerinizi anlamak için doktorunuza danışmanız çok önemlidir.
6. ASD'm düzeltildikten sonra tamamen sağlıklı mıyım?
Bir ASD'yi onarmak, sağlığı önemli ölçüde iyileştirir ve birçok komplikasyonu önler. Ancak, başarılı bir kapatmanın ardından bile bazı kişilerde atriyal aritmi gibi uzun vadeli sorunlar ortaya çıkabileceğinden, yaşam boyu takip hala gerekli olabilir. Doktorunuz, ihtiyaç duyacağınız özel izleme hakkında size tavsiyede bulunacaktır.
7. ASD'ye sahip olmak, başka kalp sorunları geliştireceğim anlamına mı gelir?
Daha büyük veya düzeltilmemiş bir ASD'ye sahip olmak, zamanla belirli komplikasyonlara yakalanma riskinizi artırabilir. Bunlar arasında pulmoner hipertansiyon, kalbin sağ tarafında büyüme, kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyon gibi düzensiz kalp ritimleri yer alabilir. Bu potansiyel sorunları izlemek amacıyla düzenli tıbbi takipler önemlidir.
8. Bebeğimin ASD yaşamasını önlemenin bir yolu var mı?
Atriyal septal defektler, fetal gelişim sırasında genetik faktörler ile çevresel etkileşimler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Bazı genetik yatkınlıklar bilinse de, şu anda önlemeyi garanti edecek özel, evrensel olarak etkili bir yol bulunmamaktadır. Aile öykünüz varsa, genetik danışmanlık riskleri anlamanıza yardımcı olabilir.
9. ASD'm tesadüfen bulundu. Bu normal mi?
Evet, küçük atriyal septal defektlerin, özellikle çocuklarda, rutin tıbbi muayeneler sırasında tesadüfen saptanması oldukça yaygındır. Küçük defektleri olan birçok birey herhangi bir semptom yaşamayabilir, bu da onların başka nedenlerle yapılan ekokardiyogram gibi non-invaziv görüntüleme sırasında saptanmasına neden olur.
10. Kalbim bazen hızlanıyor. Bu, ASD genimden dolayı mı?
Evet, kalp çarpıntıları veya kalbin hızlanması, özellikle atriyal fibrilasyon olmak üzere, bir ASD'nin komplikasyonu olabilir. Araştırmalar, ASD'ler ile bu ritim bozuklukları arasında genetik bağlantılar belirlemiş olup, KCNN3, CAV1 ve ZFHX3 gibi genlerin atriyal fibrilasyon ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu tür semptomları doktorunuzla görüşmeniz önemlidir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Ching, Y. H., et al. "Mutation in myosin heavy chain 6 causes atrial septal defect." Hum Mol Genet, vol. 14, no. 19, 2005, pp. 2943-2954.
[2] Ellinor, P. T., et al. "Meta-analysis identifies six new susceptibility loci for atrial fibrillation." Nat Genet, vol. 44, 2012, pp. 670–675.
[3] den Hoed, M., et al. "Identification of heart rate-associated loci and their effects on cardiac conduction and rhythm disorders." Nat Genet, vol. 45, no. 6, 2013, pp. 621-631.
[4] Dasgupta, C. et al. "Identification of connexin43 (alpha1) gap junction gene mutations in patients with hypoplastic left heart syndrome by denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE)." Mutat. Res., vol. 479, 2001, pp. 13-26.
[5] Eijgelsheim, M, et al. "Genome-wide association analysis identifies multiple loci related to resting heart rate." Hum Mol Genet, vol. 19, no. 17, 2010, pp. 3629–3641.
[6] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, pp. S2.
[7] Newton-Cheh, C., et al. "Genome-wide association study of electrocardiographic and heart rate variability traits: the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S7.
[8] Benjamin, E.J. et al. "Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry." Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 879-881.
[9] Sotoodehnia, N. et al. "Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and cardiac ventricular conduction." Nat Genet, vol. 43, 2010, pp. 1118–1125.
[10] Denny, J. C., et al. "Identification of genomic predictors of atrioventricular conduction: using electronic medical records as a tool for genome science." Circulation, vol. 122, 2010, pp. 1024–1032.
[11] Morrison, A. C., et al. "Genomic variation associated with mortality among adults of European and African ancestry with heart failure: the cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology consortium." Circ Cardiovasc Genet, vol. 3, no. 3, 2010, pp. 248-256.
[12] Smith, Nicholas L., et al. "Association of genome-wide variation with the risk of incident heart failure in adults of European and African ancestry: a prospective meta-analysis from the cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium." Circulation: Cardiovascular Genetics, vol. 3, no. 3, 2010, pp. 282-290.
[13] Marroni, F., Albrecht, E., Del Greco M F, V., Masciullo, N., Nutile, T., van der Harst, P., Gieger, C., Biffi, A., Coresh, J., De Geus, E.J., et al. "A genome-wide association scan of RR and QT interval duration in 3 European genetically isolated populations: the EUROSPAN project." Circ Cardiovasc Genet, 3, 222–230.
[14] Rohr, S. "Role of gap junctions in the propagation of the cardiac action potential." Cardiovasc Res, vol. 62, no. 2, 2004, pp. 309-322.
[15] Carniel, E. et al. "Alpha-myosin heavy chain: a sarcomeric gene associated with dilated and hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy." Circulation, vol. 112, 2005, pp. 54–59.
[16] Callis, T. E., et al. "MicroRNA-208a is a regulator of cardiac hypertrophy and conduction in mice." J. Clin. Invest., vol. 119, 2009, pp. 2772–2786.
[17] van Rooij, E. et al. "Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA." Science, vol. 316, 2007, pp. 575–579.
[18] Arking, D. E., et al. "A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization." Nat Genet, vol. 38, 2006, pp. 644–651.
[19] Iwabuchi, K. et al. "Heat shock protein expression in hearts hypertrophied by genetic and nongenetic hypertension." Heart Vessels, vol. 13, 1998, pp. 30–39.
[20] Haugen, E. et al. "Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertrophy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats." Int J Cardiol, 2006.
[21] Liu, D. et al. "Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation." Circ Res, vol. 98, 2006, pp. 480–489.
[22] Tang, W. et al. "Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study." Am Heart J, vol. 143, 2002, pp. 854–860.
[23] Tambur, A.R. et al. "Genetic polymorphism in platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor are significantly associated with cardiac allograft vasculopathy." J Heart Lung Transplant, vol. 25, 2006, pp. 690–698.