Atopik Astım
Atopik astım, hava yolu aşırı duyarlılığı, geri dönüşümlü hava akımı obstrüksiyonu ve inflamasyon ile karakterize, genellikle çevresel alerjenlere karşı alerjik bir reaksiyonla tetiklenen, hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Astımın önemli bir alt kümesini temsil eder, spesifik olarak atopinin varlığıyla tanımlanır ve tipik olarak en az bir yaygın alerjene karşı pozitif bir deri prick testi ile belirlenir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Atopik astımın gelişimi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), astım riskiyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bunların çoğu atopik astım ile ilgilidir. Bunlar arasındaORMDL3, IL1RL1, GSDMB, GSDMA, IL18R1, IL33, IL2RB, HLA-DQ, SMAD3, PDE4D, DENND1B ve IL6R gibi genler bulunmaktadır.[1], [2], [3] Örneğin, 11q13.5 kromozomunda bulunan, predispozan bir varyant olan rs7130588 :G’nin, atopik astımı olan bireylerde, atopik olmayan astımı olanlara kıyasla daha yaygın olduğu bulunmuştur.[1] Bu genetik ilişkiler, immün regülasyon, inflamatuar yollar ve havayolu yapısal bütünlüğündeki rolleri vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, atopik astım tanısı; hırıltılı solunum, nefes darlığı, göğüs sıkışması ve öksürük gibi karakteristik solunum semptomları ile birlikte alerjik duyarlılık kanıtına dayanarak konulur. Atopik ve atopik olmayan astım arasındaki ayrım, tedavi stratejileri açısından önemlidir, zira atopik formlar alerjik yolları hedef alan tedavilere farklı yanıt verebilir. Genetik bilgiler, hastalık heterojenitesinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, potansiyel olarak daha kişiselleştirilmiş tanı ve tedavi yaklaşımlarına yol açabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Astım, atopik formu da dahil olmak üzere, küresel çapta önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Nüfusun önemli bir kısmını etkilemekte olup, bazı kohortlarda prevalansı yaklaşık %9 olarak tahmin edilmektedir.[3] Bu durum, yaşam kalitesini önemli ölçüde bozabilmekte, okul ve iş devamsızlığına yol açabilmekte ve uzun süreli yönetim ile acil bakım nedeniyle sağlık sistemleri üzerinde kayda değer ekonomik yükler oluşturmaktadır.[3]
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Atopik astımın mevcut genetik çalışmaları, genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşmaktadır; bu durum, yeni ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini, özellikle daha küçük etki büyüklüğüne veya daha düşük frekanslara sahip varyantlar için kısıtlayabilir. Örneğin, nispeten küçük örneklem büyüklüğüne sahip çalışmalar, önemli olabilecek ilişkilendirmeler gözlemlemiş olsalar bile genom çapında anlamlılığa ulaşamayabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif sonuçlara yol açabilir.[4] Ayrıca, popülasyon tabanlı çalışmalar, değerli olsalar da, eşdeğer toplam örneklem büyüklüğüne sahip vaka-kontrol tasarımlarına kıyasla astımın daha düşük prevalansı nedeniyle yeni ilişkilendirmeleri tespit etmede daha düşük güce sahip olabilir.[3]Yetişkin kohortlarına kıyasla daha büyük çocukluk çağı astımı analizleri gibi, kohortlar arasındaki örneklem büyüklüğü farklılıkları da genetik ilişkilendirmeleri tespit etmede farklı istatistiksel güçlere yol açar.[5] Bulguların tekrarlanması metodolojik tutarsızlıklarla da kısıtlanabilir. Başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıntılı uzunlamasına fenotipik verileri kullandığında, ancak replikasyon kohortları yalnızca kesitsel ölçümlere sahip olduğunda, tutarlı ilişkilendirmeleri belirleme yeteneği, özellikle bronkodilatör yanıtı gibi dinamik özellikler için tehlikeye girebilir.[6]Ek olarak, bazı analizler yalnızca yaygın genetik varyantlara, tipik olarak minör allel frekansları %5’in üzerinde olanlara odaklanmıştır; yani astım duyarlılığında rol oynayabilecek daha nadir varyantlar büyük ölçüde test edilmemiş kalmıştır.[3] Genomik enflasyonu kontrol altına almak için çabalar sarf edilirken, bazı meta-analizler test istatistiklerinin enflasyonu için düzeltmeler uygulamamıştır; bu durum, bildirilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu potansiyel olarak etkileyebilir.[1]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Heterojenitesi
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Heterojenitesi”Astım fenotiplerinin çalışmalar arasında kesin tanımı ve tutarlı ölçümü önemli zorluklar sunmaktadır. Kendi bildirdiği veya doktor tanılı astıma güvenmek, bir hekim tarafından doğrulansa bile, vaka grupları içinde yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve potansiyel olarak genetik sinyalleri seyreltebilir.[3]Ayrıca, astım fenotipinin kendisi, değişken başlangıç yaşı ve çeşitli klinik tablolarla karakterize heterojen bir yapıya sahiptir.[3]Pediatrik klinik ortamlarında alerjik astım gibi belirli astım alt tiplerine odaklanan çalışmaların bulguları, astımın daha geniş spektrumuna genellenebilir olmayabilir.[7] Ölçüm tutarsızlıkları, kantitatif özelliklere ve moleküler verilere de uzanmaktadır. Örneğin, bronkodilatör yanıtı (BDR) tek bir zaman noktasında veya uzunlamasına ölçülebilir ve kohortlar arasındaki bu yaklaşımlardaki farklılıklar, replikasyon çalışmalarının karşılaştırılabilirliğini ve sağlamlığını sınırlayabilir.[6]Dahası, periferik kan CD4+ lenfositleri gibi tek bir doku tipinde gen ekspresyon profillemesi yapıldığında, bulgular astım patogenezinde yer alan diğer ilgili dokularda işleyen karmaşık moleküler yolları tam olarak yansıtmayabilir.[8]Astımla ilişkili kantitatif özellikler için ideal kontrol popülasyonları oluşturmak da zorludur; zira genel popülasyon kontrolleri bazen vakalardan önemli ölçüde daha genç olabilir ve bu durum, bazı kontrollerin daha sonra astım geliştirmesi halinde muhafazakar sonuçlara yol açabilir.[4]
Atasal Çeşitlilik ve Genellenebilirlik
Section titled “Atasal Çeşitlilik ve Genellenebilirlik”Atopik astımın genetik mimarisini anlamadaki önemli bir kısıtlama, birçok çalışma kohortunda kısıtlı atasal çeşitliliğin bulunmasıdır. Mevcut GWAS’ların önemli bir kısmı, öncelikli olarak Avrupalı-Amerikalı, Hispanik beyaz, Hispanik olmayan beyaz, Japon veya Meksikalı çocuklar gibi belirli soylardan gelen bireyleri dahil etmiştir.[8] Bu geniş atasal temsil eksikliği, genetik risk faktörleri ve bunların etki büyüklükleri ile gen ekspresyonu paternlerinin farklı etnik kökenler arasında önemli ölçüde değişebilmesi nedeniyle bulguların genellenebilirliğini sınırlar.[8] Popülasyon tabakalaşmasını soy bilgisi veren belirteçler veya temel bileşen analizi gibi yöntemlerle düzeltmek için sıkça çabalar gösterilse de, bu kritik bir husus olmaya devam etmektedir.[2] Bazı durumlarda, vakalar ve kontroller arasındaki popülasyon tabakalaşması nispeten güçlü olabilir; bu durum, tam olarak hesaba katılmadığında, sahte ilişkilere yol açabilir veya gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir.[4]Daha atasal olarak çeşitli popülasyonları dahil etmek üzere araştırmayı genişletmek, atopik astım için kapsamlı bir genetik risk faktörleri setini tanımlamak ve keşiflerin küresel popülasyonlar genelindeki klinik uygunluğunu sağlamak için çok önemlidir.
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”İlerlemelere rağmen, atopik astımın etiyolojisine dair tam bir anlayış, kısmen keşfedilmemiş genetik varyasyon ve çevresel faktörlerle olan karmaşık etkileşim nedeniyle hala belirsizliğini korumaktadır. GWAS’ta yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) ağırlıklı olarak odaklanılması, bireysel hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek veya “eksik kalıtımın” bir kısmını açıklayabilecek nadir varyantların büyük ölçüde incelenmediği anlamına gelmektedir.[3] Varyant kapsamındaki bu boşluk, hastalığın kapsamlı bir genetik resmini sınırlamaktadır.
Dahası, çevresel maruziyetler ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimleri kritik öneme sahip olmakla birlikte, tam olarak yakalanması ve modellenmesi zordur. Çevresel tütün dumanına maruz kalma (ETS) gibi çevresel faktörlerdeki veya toplam IgE düzeyleri gibi diğer ilişkili fenotipik özelliklerdeki farklılıklar, çalışma kohortları arasında önemli ölçüde değişebilir ve standardize edilmesi zor potansiyel karıştırıcı faktörler ortaya çıkarabilir.[9]Bazı çalışmalar, sigara içme durumu gibi faktörlere göre analizleri katmanlandırmanın etkisini araştırmış olsa da, astım riskini modüle eden karmaşık gen-çevre etkileşimleri karmaşıktır ve devam eden araştırmaların önemli bir alanını temsil etmektedir.[3] Atopik astıma genetik ve çevresel katkıları tam olarak ayrıştırmak için daha entegre bir yaklaşıma ihtiyaç vardır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireyin atopik astıma yatkınlığında önemli bir rol oynamakta, genellikle immün yanıtları ve bariyer fonksiyonlarını etkilemektedir. Bu alerjik durumun karmaşık etiyolojisine katkıda bulunan birçok anahtar gen ve bunların tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’leri) tanımlanmıştır. Bu varyantlar, atopik astımın gelişimi ve ilerlemesinde kritik bileşenler olan sitokin sinyalini, antijen sunumunu ve epitelyal bütünlüğü sıklıkla etkiler.
Sitokin sinyalinde rol oynayanIL1RL1, IL18R1, IL33 ve TSLPgibi genlerdeki varyantlar, atopik astım ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.IL1RL1geni, alerjik inflamasyonun karakteristiği olan Th2 tipi immün yanıtları destekleyen bir sitokin olanIL33 için reseptörü kodlar. rs3771175 ile bağlantı dengesizliğinde olanlar gibi IL1RL1 ve IL18R1’deki varyasyonlar, astım ve ilişkili alerjik özelliklerle yaygın olarak ilişkilendirilmiştir.[10] Benzer şekilde, IL33 geni alerjik inflamasyonu tetikleyen başka bir önemli sitokini kodlar ve rs3939286 gibi SNP’ler (veya rs1342326 gibi yakındaki varyantlar) astım ile önemli bir ilişki göstermiştir.[11] BCLAF1P1 geninin yakınında bir gen tarafından kodlanan TSLP (Timik Stromal Lenfopoietin), alerjik inflamasyonu başlatan epitelyal kaynaklı bir sitokindir ve rs1837253 gibi varyantların astım riski ile daha güçlü ilişkileri olduğu bulunmuştur.[12] Bu genetik değişiklikler, bu sitokinlerin ve reseptörlerinin üretimini veya işlevini değiştirebilir, bireyleri atopik astıma yatkın hale getiren düzensiz immün yanıtlara yol açabilir.
Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, özellikle HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 gibi genler, immün tanıma ve antijen sunumu için kritiktir ve bu bölgedeki rs17843580 dahil SNP’ler, sürekli olarak astım ile ilişkilendirilmektedir. Kromozom 6p21.3 üzerindekiHLA-DQbölgesi, astım ile ilişkili iyi bilinen bir lokustur; varyantlar alerjenlerin T hücrelerine sunumunu etkileyerek adaptif immün yanıtı şekillendirir.[5] Gasdermin ailesinin bir üyesini kodlayan GSDMB geni, inflamasyon ile ilişkilidir ve rs56380902 belirli bir varyant olsa da, ilişkili GSDMAvaryantları, astım riski ile güçlü ilişkileri nedeniyle dikkat çekmiştir.[12] Bu genlerdeki değişiklikler, artmış bir inflamatuar duruma veya anormal immün tanımaya yol açarak, atopik astımda görülen alerjik yanıta katkıda bulunabilir.
Atopik astımda rol oynayan diğer genler arasında, cilt bariyer fonksiyonu için temel bir protein olan filaggrini kodlayan FLG de bulunmaktadır. FLG içinde veya yakınındaki rs61816761 ve rs138726443 gibi varyantlar, cilt bariyer bütünlüğünün bozulmasına yol açarak, alerjen duyarlılığına ve astım dahil atopik durumların gelişimine yatkınlığı artırabilir.[13] Benzer şekilde, EMSY (veya LINC02757), D2HGDH, SELENOTP1, TPD52L3 ve CCDST gibi genler (rs7936312 , rs55646091 , rs1892954 , rs34290285 , rs7370843 , rs141343442 , rs2169287 , rs12123821 , rs1552994 gibi varyantları içerebilir) DNA onarımından metabolik yollara ve protein taşınımına kadar çeşitli hücresel süreçlerde rol oynar; bu süreçler, belirli varyantlar tarafından bozulduğunda, hücresel stres yanıtlarını veya immün regülasyonu etkileyerek atopik hastalıklara genel genetik yatkınlığa katkıda bulunabilir. Bu varyantlar için spesifik mekanizmalar hala açıklığa kavuşturulmakla birlikte, varlıkları, astım yatkınlığını doğrudan immün medyatörlerin ötesinde etkileyen daha geniş bir genetik tabloya işaret etmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7936312 rs55646091 rs1892954 | EMSY - LINC02757 | asthma eosinophil count childhood onset asthma adult onset asthma atopic asthma |
| rs3771175 | IL1RL1, IL18R1 | allergic sensitization measurement asthma atopic asthma |
| rs61816761 rs138726443 | CCDST, FLG | asthma childhood onset asthma allergic disease sunburn vitamin D amount |
| rs3939286 | GTF3AP1 - IL33 | atopic asthma seasonal allergic rhinitis Nasal Cavity Polyp asthma respiratory system disease |
| rs34290285 rs7370843 rs141343442 | D2HGDH | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma, allergic disease basophil count, eosinophil count |
| rs56380902 | GSDMB | atopic asthma type 1 diabetes mellitus |
| rs1837253 rs58743367 rs10061842 | BCLAF1P1 - TSLP | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma asthma, allergic disease |
| rs12123821 rs1552994 | CCDST | non-melanoma skin carcinoma asthma susceptibility to plantar warts measurement allergic disease mosquito bite reaction itch intensity measurement |
| rs2169287 | SELENOTP1 - TPD52L3 | atopic asthma |
| rs17843580 | HLA-DQA1 - HLA-DQB1 | atopic asthma childhood onset asthma Inhalant adrenergic use measurement age of onset of asthma |
Atopik Astım ve İlişkili Durumların Tanımlanması
Section titled “Atopik Astım ve İlişkili Durumların Tanımlanması”Atopik astım, hekim tarafından teşhis edilmiş astım öyküsü ile karakterize, sıklıkla geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu ve/veya bronşiyal hiperreaktivite içeren kronik bir solunum yolu rahatsızlığıdır.[5]“Atopik” terimi, bir bireyin yaygın çevresel alerjenlere yanıt olarak IgE antikorları üretme genetik yatkınlığını ve bunun sonucunda alerjik duyarlılık geliştirmesini ifade eder. Bu alerjik bileşen, atopik astımın merkezinde yer alır ve onu hastalığın atopik olmayan formlarından ayırır.
Saman nezlesi (alerjik rinit olarak da bilinir) gibi ilişkili alerjik durumlar, atopik astım ile sıklıkla komorbidite gösterir ve araştırmalarda alerjik durumu tanımlamak için kullanılır.[1], [3]Endofenotiplerin daha geniş kavramı, alerjik hastalıklar genelindeki paylaşılan genetik ve çevresel etkileri tanımakta, karmaşık özellik mekanizmalarını daha iyi anlamak için “atopik dermatit (AD) ve astım” veya “AD astım yok” gibi sınıflandırmaları dikkate almaktadır.[13]Astımın kendisi, giderek artan bir şekilde tek bir hastalık olarak değil, her biri potansiyel olarak farklı temel mekanizmalara ve tedavi yanıtlarına sahip çeşitli heterojen hastalıkları içeren bir sendrom olarak anlaşılmaktadır.[14]
Operasyonel ve Tanı Kriterleri
Section titled “Operasyonel ve Tanı Kriterleri”Astım tanısı tipik olarak bir doktor tanısı öyküsü ile birlikte, geri dönüşümlü hava akımı obstrüksiyonu veya bronşiyal hiperreaktivite gibi hava yolu disfonksiyonunun objektif kanıtlarını içerir.[5] Örneğin, bazı çalışmalardaki tanı kriterleri astımı, durumun öyküsü ile artmış hava yolu reaktivitesinin birleşimi olarak tanımlar; bu da bronkodilatör uygulamasını takiben 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar volümünde (FEV1) (örn., ≥ %12 ve ≥ 200 mL) önemli bir iyileşme veya pozitif bir metakolin provokasyon testi (örn., PC20 ≤ 8 mg/mL) ile gösterilir.[5]Bu kriterler, belirli popülasyonlar için uyarlanabilir, çocukluk çağı astımı (18 yaşından önce tanı) ve yetişkin astımı (18 yaşından sonra tanı) arasında ayrım yapar.[5]Atopi, atopik astımın temel bir özelliği olup, deri prik testi veya spesifik IgE kan testleri dahil olmak üzere çeşitli ölçüm yaklaşımları aracılığıyla operasyonel olarak tanımlanır. Örneğin, bireyler, en az bir allerjene karşı cilt reaksiyonları belirli bir çapı (örn., 4 mm) aşarsa[7] veya yaygın gıda veya havayla taşınan allerjenlere karşı spesifik IgE seviyeleri bir eşiği (örn., > 0.7 kUA/l) aşarsa atopik kabul edilebilir.[15]Araştırmalardaki kontrol grupları genellikle, kendi kendine uygulanan anketler ve yaygın allerjenlerden oluşan bir panele karşı negatif deri prik testi sonuçları ile doğrulanmış, allerjik hastalık veya allerjik duyarlılaşma öyküsü olmayan bireyleri hariç tutar.[15]Sağlıklı kontroller için dışlama kriterleri ayrıca, doktor tanısı olmayan kendi bildirdiği astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, amfizem, kronik bronşit, hırıltı ile ilişkili kronik öksürük, başka akciğer hastalığı veya öngörülenin %70’inden az FEV1’i içerebilir.[3]
Sınıflandırma ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Sınıflandırma ve Fenotipik Heterojenite”Astım, yönetimi yönlendirmek ve çeşitli sunumlarını anlamak için sınıflandırılır; genellikle hafif (aralıklı veya kalıcı), orta veya şiddetli gibi şiddet derecelendirmelerini içerir ve tipik olarak Global Initiative on Asthma (GINA) şeması gibi belirlenmiş kılavuzlara göre değerlendirilir.[7] Astımın heterojen bir sendrom olarak tanınması, tekil bir tanı etiketinin ötesine geçerek çeşitli alt tiplerin araştırılmasına yol açmıştır.[14] Bu gelişen anlayış, “‘kalıcı erişkin fenotipleri’” gibi belirgin fenotipik sunumları kabul etmekte[16] ve sigara içme durumu veya komorbid alerjilerin varlığı gibi faktörlere dayalı katmanlı analizlere olanak tanımaktadır.[3]Örneğin, “‘saman nezlesi ile astım’” gibi spesifik alt tipler, benzersiz genetik ilişkilendirmeleri tanımlamak için incelenir ve bu durum, kesinlikle kategorik tanımlamalardan ziyade karakterizasyona daha boyutlu bir yaklaşımı yansıtır.[1]
Klinik Belirtiler ve Fenotipler
Section titled “Klinik Belirtiler ve Fenotipler”Atopik astım, genellikle yaşamın ilk altı yılında kadar erken ortaya çıkabilen hırıltı dahil olmak üzere çeşitli solunum semptomları ile karakterizedir.[9]Bireyler genellikle hekim tarafından teşhis edilmiş astım ile başvurur, bu durum sıklıkla kendi bildirimi veya ebeveyn anketleri aracılığıyla teyit edilir.[2]Klinik tablo çeşitlidir; çocukluk çağı başlangıçlı astım, eşlik eden atopik dermatit (AD) ile astım ve “saman nezlesi ile astım” veya “saman nezlesi olmayan astım” gibi spesifik formları kapsar.[17]Şiddet, orta dereceli persistan astımdan, spesifik tedavi yaklaşımları gerektirebilen refrakter eozinofilik astım gibi daha zorlu tablolara kadar değişebilir.[9]
Tanısal Değerlendirme ve Objektif Ölçümler
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Objektif Ölçümler”Tanı, solunum fonksiyonunu ve atopik durumu değerlendirmek için klinik değerlendirme ve objektif ölçümlerin birleşimine dayanır. Hekim tanısı, genellikle bildirilen semptomlara ve tıbbi öyküye dayalı olup, çalışmalarda vaka belirleme için birincil bir yöntemdir.[2] Objektif değerlendirme; pulmoner fonksiyonun değerlendirilmesini, bronşiyal hiperreaktivite testi yapılmasını ve bronkodilatör uygulandıktan sonra akciğer fonksiyonunda iyileşmeyi gösteren bronkodilatör geri dönüşlülüğünün (BDR) ölçülmesini içerir.[6]Ayrıca, atopik astım alerjik duyarlılıkla içsel olarak bağlantılı olduğundan, total serum IgE seviyeleri atopinin derecesini nicelendirmek için anahtar bir biyobelirteç görevi görür ve hastalığın kapsamlı karakterizasyonuna yardımcı olur.[4]
Heterojenite ve Klinik Önemi
Section titled “Heterojenite ve Klinik Önemi”Atopik astımın sunumu, başlangıç yaşı ve hastalık paternlerinde değişkenlik göstererek önemli heterojenite sergiler. Birçok vaka çocukluk çağı astımı olarak ortaya çıkarken, başlangıç ve nüks yetişkinlik döneminde de görülebilir.[9]Saman nezlesi veya atopik dermatit gibi spesifik alerjik komorbiditelerin varlığı, tanı ve yönetim stratejilerini etkileyebilecek belirgin klinik fenotipleri tanımlar.[17] Bu farklı sunum paternlerini ve bunlarla ilişkili objektif ölçütleri anlamak, doğru tanı, diğer solunum yolu rahatsızlıklarına karşı ayırıcı tanı ve bireysel hastalarda hastalığın seyrini ve şiddetini öngörmek için kritik öneme sahiptir.
Atopik Astımın Nedenleri
Section titled “Atopik Astımın Nedenleri”Atopik astım, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerin birleşiminden etkilenen karmaşık bir solunum durumudur. Bu özelliğin gelişimi ve kendini göstermesi, immün regülasyonu, inflamatuar yanıtları ve hava yolu yeniden şekillenmesini kapsayan karmaşık biyolojik yolları içerir. Araştırmalar, çok sayıda genetik varyantın bireysel riske katkıda bulunduğu ve çeşitli dış faktörler ile bunların etkileşimlerinin de rol oynadığı atopik astımın poligenik doğasını vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Temel Lokuslar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Temel Lokuslar”Atopik astım, birden fazla genetik varyantın bir bireyin riskine topluca katkıda bulunduğu poligenik yapısıyla karakterize edilen önemli bir genetik bileşene sahiptir. Belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) astım riskindeki popülasyon varyansının mütevazı bir kısmını açıklasa da, ek varyansIL1RL1/IL18R1 ve HLA bölgelerindeki gibi çeşitli lokuslardaki birden fazla sinyal ve ayrıca RORA geni tarafından açıklanmaktadır.[3] Atopik astımda tutarlı bir şekilde çeşitli spesifik genetik lokuslar sorumlu tutulmuştur. Örneğin, 11q13.5 kromozomundaki rs7130588 :G varyantının, genellikle yaygın alerjenlere karşı pozitif deri prik testi ile tanımlanan atopik astımlı hastalarda daha yaygın olduğu bulunmuştur.[1] Daha ileri çalışmalar, GSDMB, GSDMA, IL18R1, IL33 ve IL2RBgibi genlerle olan ilişkileri tekrarlayarak, bunların astım yatkınlığındaki rollerinin altını çizmiştir.[1] HLA bölgesi, özellikle HLA-DQ, yetişkin popülasyonları da dahil olmak üzere, astım için bir risk faktörü olarak tekrar tekrar doğrulanmıştır.[5] Diğer önemli genetik katkılar arasında ORMDL3 ekspresyonunu düzenleyen varyantlar ve 17q21kromozomundaki bir delesyon bulunmaktadır; bunların her ikisi de çocukluk çağı astım riskiyle ilişkilidir.[1] Ek olarak, 9q21.31 kromozomu, özellikle Meksikalı çocuklarda olmak üzere, bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır.[7] rs2041733 ve CLEC16Aarasındaki gibi gen-gen etkileşimleri, astımla sıkça birlikte görülen atopik dermatit gibi durumlarda da gözlenmiş olup, atopik hastalıklarda karmaşık genetik etkileşimi düşündürmektedir.[10]
Çevresel Tetikleyiciler
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler”Çevresel faktörler, özellikle genetik yatkınlığı olan bireylerde, atopik astım semptomlarının tetiklenmesinde ve şiddetlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Hava kirliliği (konut çevresi ozonu dahil) ve çevresel tütün dumanına maruz kalma gibi etkenler, astım riskinin potansiyel değiştiricileri olarak araştırılmıştır.[7]Sigara içme durumu tanınmış bir çevresel maruziyet olmasına rağmen, bir Avustralya örneğinde astımın önemli bir öngörücüsü olarak bulunmamıştır.[1]Sıklıkla saman nezlesi veya diğer alerjik nazal semptomların varlığıyla değerlendirilen alerjik durum, astım geliştirme riski için bir başka önemli çevresel değiştiricidir.[3] Pozitif deri prik testlerine yol açan yaygın alerjenlere maruz kalma, atopik astımın tanımlayıcı bir özelliğidir ve bağışıklık sisteminin belirli çevresel etkenlere karşı aşırı duyarlılığını gösterir.[1] Bu çeşitli çevresel maruziyetlerin kümülatif etkisi, atopik astıma özgü havayolu inflamasyonuna ve aşırı duyarlılığa katkıda bulunabilir.
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Atopik astımın gelişimi genellikle bir bireyin genetik yatkınlığı ile çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık etkileşimden kaynaklanır. Genom çapında taramalar, özellikle sigara içme durumu ve alerjik durum gibi faktörlerle gen-çevre etkileşimlerini tanımlamak amacıyla yapılmıştır; zira bu faktörlerin astım riskini değiştiren önemli roller oynadığı kabul edilmektedir.[3] Bu araştırmalara rağmen, bazı çalışmalar sigara içme durumu (örneğin, MOCS1 ve DAAM2 yakınındaki rs1007026 ile ilişkili olanlar) ve alerjik durum (örneğin, TUBB2B yakınındaki rs17136561 ile ilişkili olanlar) ile etkileşimlere dair en güçlü kanıtların genom çapında anlamlılık düzeyine tutarlı bir şekilde ulaşmadığını göstermiştir.[3] Benzer şekilde, 9q21.31kromozomundaki SNP’lerin astım ile spesifik ilişkileri, mevcut ebeveyn sigara içimi ve konut çevresi ozon maruziyeti ile bağlantılı olarak incelenmiş, ancak bu çevresel faktörler tarafından etki modifikasyonuna dair herhangi bir kanıt bulunamamıştır.[7] Bu bulgular, hem genlerin hem de çevrenin kritik olmasına rağmen, etkileşimlerinin spesifik mekanizmalarının incelikli ve karmaşık olabileceğini, atopik astımda genetik yatkınlığın dış tetikleyiciler tarafından nasıl modüle edildiğini tam olarak açıklamak için daha fazla araştırma gerektirdiğini düşündürmektedir.
Komorbiditeler ve Fenotipik Örtüşme
Section titled “Komorbiditeler ve Fenotipik Örtüşme”Atopik astım, diğer atopik durumlarla sıklıkla birlikte görülerek, paylaşılan temel biyolojik yolları ve genetik faktörleri vurgulamaktadır. Örneğin, atopik dermatit (AD) sıklıkla astımla birlikte görülür ve güçlü bir fenotipik örtüşmeye işaret eder.[10] IL6R, FLJ44477-USP38 ve SUOX-IKZF4dahil olmak üzere birkaç genetik lokus, sadece atopik dermatit olanlara kıyasla hem atopik dermatit hem de astım tanısı almış bireylerde daha anlamlı ilişkilendirmeler göstermekte, bu kombine fenotipler için ortak genetik yatkınlıklar olduğunu düşündürmektedir.[17]Halk arasında saman nezlesi olarak bilinen alerjik rinit, atopik astımla birlikte görülen başka bir oldukça yaygın komorbiditedir. Bu yakın ilişki, üst solunum yolunu (rinit) ve alt solunum yolunu (astım) etkileyen inflamatuar süreçlerin birbirine bağlı olduğunu varsayan “birleşik hava yolu hastalığı” kavramına yol açmıştır.[18]Bu alerjik durumların sıkça birlikte görülmesi, paylaşılan genetik ve immünolojik mekanizmaların atopik astım dahil olmak üzere birden fazla alerjik hastalığın duyarlılığına ve tezahürüne katkıda bulunduğu daha geniş bir atopik diyatezin altını çizmektedir.[12]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Atopik astım, hava yollarının, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan, bronkokonstriksiyon ve hava akımı obstrüksiyonu ile karakterize, karmaşık ve kronik enflamatuar bir hastalığıdır.[7] Önemli bir prevalansa ve kronik nükseden bir seyre sahip olup, önemli toplumsal maliyetler getirmektedir.[19]Atopi ile, özellikle çocukluk çağı astımında, sıklıkla ilişkilendirilse de, atopik duyarlılık ile astım semptomları arasında bir bağlantının bulunmadığı birçok popülasyondaIgE üretiminin doğrudan nedensel rolü sorgulanmaktadır.[19]
Genetik Temeller ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Temeller ve Düzenleyici Ağlar”Astım, kalıtım tahminleri %48 ila %79 arasında değişmekle birlikte güçlü bir genetik bileşen sergilemekte ve kalıtsal faktörlerin hastalık riski üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı popülasyonlarda çok sayıda yatkınlık lokusunu tanımlamada, bilinen genetik ilişkileri doğrulamakta ve yenilerini ortaya çıkarmakta önemli bir rol oynamıştır.[17] Özel genetik varyantlar, örneğin ORMDL3ekspresyonunu düzenleyenler, çocukluk çağı astım riskine katkıda bulunurken;IL1RL1 yakınındaki ilişkiler ve kromozom 17q21 üzerindeki bir delesyon da tanımlanmıştır.[1] Ayrıca, HLA-DRB1 lokusu astımın altında yatan kantitatif özelliklerle bir ilişki göstermekte ve HLA-DQyetişkin astım tanısında doğrulanmıştır; bu da bağışıklıkla ilişkili genetik bölgelerin rolünü vurgulamaktadır.[5] Belirli genlerin ötesinde, daha geniş düzenleyici ağlar kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin, CTNNB1 (Katenin (kaderinle ilişkili protein), beta 1) geni, inflamatuar ve immünolojik hastalıklar dahil olmak üzere dermatolojik ve alerjik bozukluklarla ilişkili, birbirine bağlı biyolojik ağlar içinde merkezi bir “merkez” (hub) görevi görür.[20] CTNNB1, epitel dokulardaki hücre-hücre bağlantıları için hayati öneme sahiptir, adherens bağlantıları oluşturur ve hava yolu düz kas büyümesinde önemli bir sinyal yoludur.[20] Bu tür hub genlerinin yüksek bağlantısallığı, astımın karmaşık patogenezindeki fonksiyonel ve biyolojik önemlerini düşündürmektedir.
Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve Atopik Yürüyüş
Section titled “Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve Atopik Yürüyüş”Atopik astımın kritik bir yönü, özellikle cilt ve havayollarında olmak üzere epitel bariyer fonksiyonundaki bozulmaları içerir. Filaggrin (FLG) ve serin proteazlar, özellikle serin proteaz inhibitörü, kazal tip 5 (SPINK5) gibi bariyer proteinlerindeki kusurlar, astımla sıkça bağlantılı bir durum olan atopik dermatit için başlıca yatkınlık faktörleri olarak kabul edilmektedir.[19]Bu bariyer kusurları, alerjik duyarlılığın genellikle ciltte başladığı ve ardından solunum ve gastrointestinal sistemleri etkileyecek şekilde ilerleyerek astım gibi durumlara yol açtığı “atopik yürüyüş” kavramının merkezindedir.[20]Havayolu epitelinde, kusurlu bir bariyer astım patofizyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur. Çalışmalar, atopik astım hastalarının hücre-hücre adezyonunun temel bileşenleri olan epitelyal alfa-katenin ve E-kadherin’in daha düşük ekspresyonunu sergilediğini, bunun da epitel bariyerinin bütünlüğünü tehlikeye atabileceğini göstermiştir.[20] Bu bozulmuş bariyer, alerjenlere ve çevresel tetikleyicilere artan maruziyete izin vererek, inflamatuar yanıtı şiddetlendirir ve astıma özgü havayolu hiperreaktivitesine katkıda bulunur.
İmmün Disregülasyon ve Enflamatuar Süreçler
Section titled “İmmün Disregülasyon ve Enflamatuar Süreçler”İmmün sistemin disregülasyonu, moleküler ve hücresel yolakların bir dizisini içeren atopik astımın merkezindedir. Anahtar bir sitokin olanInterleukin 5 (IL5), doğuştan gelen ve kazanılmış immün yanıtları birbirine bağlamada, özellikle eozinofil aktivasyonunu ve sağkalımını teşvik etmede önemli bir rol oynar.[21] Yüksek IL5 düzeyleri, hastalığın şiddetli bir formu olan eozinofilik astımda rol oynamaktadır ve Mepolizumab gibi IL5’i hedef alan terapötik yaklaşımlar, refrakter vakalarda alevlenmeleri azaltmada etkinlik göstermiştir.[22] IgEgenellikle atopi ile ilişkilendirilse de, astımın birincil nedeni olarak rolü tartışmalıdır; bazı araştırmalar, bunun nedensel bir ajan olmaktan ziyade ikincil bir etki olabileceğini öne sürmektedir.[19] Ancak, TNF haplotip(ler)i gibi immün sistemle ilişkili diğer genetik faktörler astımla ilişkilendirilmiş olup, daha geniş enflamatuar sinyal yolaklarına işaret etmektedir.[23] Sitokinler, reseptörler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere bu çeşitli biyomoleküllerin etkileşimi, hastalığı yönlendiren kronik enflamasyonu ve immün yanıtları düzenler.
Hava Yolu Patofizyolojisi ve Sistemik Etkileşimler
Section titled “Hava Yolu Patofizyolojisi ve Sistemik Etkileşimler”Organ düzeyinde, atopik astım başlıca solunum sisteminde kendini gösterir; kronik hava yolu enflamasyonu ve bronkokonstriksiyon ile karakterizedir ve bunlar birlikte hava akımı obstrüksiyonuna yol açar.[7]Bu enflamasyon, çeşitli bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunu ve enflamatuar medyatörlerin salınımını içerir; bu da hava yolu hiperreaktivitesine ve yeniden yapılanmaya katkıda bulunur. Hastalık sıklıkla birden fazla vücut sistemini etkiler; bu durum, rinit ve astım arasındaki yakın ilişkiyi vurgulayan ve alerjik tetikleyicilere karşı entegre bir solunum sistemi yanıtını gösteren “birleşik hava yolu hastalığı” kavramıyla örneklendirilir.[18]Dahası, atopik astımın sistemik sonuçları hava yollarının ötesine uzanır; bu durum, atopik dermatit ve psöriyazis gibi durumlarda örtüşen etkiler gösteren genetik lokuslarla kanıtlanmıştır.[13] Bu durum, çeşitli alerjik ve enflamatuar bozukluklara katkıda bulunan paylaşılan temel biyolojik mekanizmalar ve yollar olduğunu düşündürmektedir. Astımda rol alan genlerin fonksiyonel sınıfları, sıklıkla enflamatuar ve immünolojik hastalıklarla ilişkilidir; bu durum, atopik astımın ilerlemesini ve belirtilerini topluca yönlendiren karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik immün yanıtları yansıtır.[20]
Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve Hücre Adezyon Sinyalizasyonu
Section titled “Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve Hücre Adezyon Sinyalizasyonu”Atopik astım, havayolu bariyerinin korunması için kritik öneme sahip olan epitel hücre bağlantılarının ve adezyon moleküllerinin belirgin bir düzensizliğini içerir. Hücresel ağlarda merkezi bir rol oynayanCatenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gen kompleksi, epitel dokularda hücre-hücre bağlantıları ve adherens bağlantılarının oluşumu için hayati öneme sahiptir. Bu kompleksteki disfonksiyon, astım patogenezinde kritik bir faktör olan havayolu epitelinin bütünlüğünü bozabilir.[20] Ayrıca, E-cadherin, alerjenlere karşı yanıtları kontrol etmede, alerjenik medyatörlerin üretimini baskılamada ve immün toleransı geliştirmede önemli bir rol oynar. Çalışmalar, atopik astım hastalarının sıklıkla epitelalpha-catenin ve E-cadherin’in daha düşük ekspresyonunu gösterdiğini, bunun da alerjenlere ve inflamasyona karşı duyarlılığı artıran bozulmuş bir epitel bariyerine katkıda bulunduğunu belirtmektedir.[20] beta-catenin’in havayolu düz kas büyümesinde bir sinyal yolu olarak önemi, astımdaki havayolu yeniden şekillenmesi üzerindeki geniş etkisini daha da vurgulamaktadır.[20]
İmmün Sinyalleşme ve İnflamatuar Kaskatlar
Section titled “İmmün Sinyalleşme ve İnflamatuar Kaskatlar”Atopik astımda immün yanıt, inflamasyonu ve alerjik reaksiyonları teşvik eden spesifik sinyalleşme yolları ile karakterizedir. İnflamasyonlu dokularda saptanan ve hava yolu epitel hücrelerinde konstitütif olarak eksprese edilen İnterlökin-33 (IL33), anahtar bir alarmin görevi görerek nuclear factor κB (NF-κB) ve mitogen-activated protein (MAP) kinazlarını aktive eder. Bu aktivasyon, alerjik inflamasyonun merkezinde yer alan interlökin-4, interlökin-5 (IL5) ve interlökin-13 dahil olmak üzere Th2 ile ilişkili sitokinlerin üretimini tetikler.[24] Transkripsiyon faktörü GATA-3, CD4 T hücrelerinde bu Th2 sitokin genlerinin ekspresyonu için esansiyel ve yeterli olup, alerjik immün yanıtı düzenler.[25] Ek olarak, İnterlökin 5, doğal ve kazanılmış immün yanıtlar arasında kritik bir bağlantı görevi görerek, astmatik inflamasyonun ayırt edici özellikleri olan eozinofil sağkalımını ve aktivasyonunu teşvik eder.[21] İnterferon düzenleyici faktör 7 (IRF7), interferon aracılı yanıtları birbirine bağlayan önemli bir merkez görevi görür ve özellikle virüs kaynaklı astım alevlenmelerinde solunum yolu enfeksiyonları sırasında immün regülasyondaki rolünü gösterir.[26]
Metabolik Disregülasyon ve Oksidatif Stres
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Oksidatif Stres”Metabolik yollar, atopik astım patofizyolojisindeki rolleri, enflamasyona ve havayolu disfonksiyonuna katkıları nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. Astımla güçlü bir şekilde ilişkilendirilen kromozom 17q21 lokusundaki genetik varyantlar,ORMDL3 ve GSDMB genlerinin ifadesini etkilemektedir. Araştırmalar, mayadaki homolog ORM genlerinin ekspresyonundaki değişikliklerin sfingolipid metabolizmasının disregülasyonuna yol açtığını, bunun da insanlarda havayolu enflamasyonunu modüle edebilecek ve potansiyel bir terapötik hedef sunabilecek benzer bir mekanizmanın olabileceğini düşündürmektedir.[24]Sfingolipidlerin ötesinde, mitokondriyal yolların alerjik rinit de dahil olmak üzere alerjik hastalıklarda önemli bir rolü olduğu ve astım gibi alt havayolu rahatsızlıklarıyla güçlü bir bağlantısı bulunduğu gösterilmiştir. Çalışmalar, alerjik bireylerde daha yüksek reaktif oksijen türleri ve daha düşük indirgenmiş glutatyon (bir antioksidan) seviyeleri olduğunu, bunun da artmış oksidatif stresi işaret ettiğini göstermektedir.[8] Mitokondriyal disfonksiyon önemli bir etkendir ve mitokondriyi hedef alan antioksidanlarla yapılan müdahalelerin, alerjik havayolu enflamasyonu modellerinde allerjen kaynaklı havayolu hiperreaktivitesini ve enflamasyon şiddetini azalttığı gösterilmiştir.[8]
Ağ Etkileşimleri ve Atopik Yürüyüş
Section titled “Ağ Etkileşimleri ve Atopik Yürüyüş”Atopik astımın gelişimi, genellikle “atopik yürüyüş” olarak tanımlanan sistemik bir yatkınlığı yansıtan karmaşık, entegre ve birbiriyle bağlantılı biyolojik ağları içerir. Bu kavram, alerjik bozuklukların ciltte başlayıp solunum ve gastrointestinal sistemlere ilerleyebileceğini öne sürer.[20] Genom çapında analizler, CTNNB1 gibi, hem yukarı akış hem de aşağı akış yönünde çok sayıda başka genle etkileşime giren merkez genleri ortaya koymakta ve bu ağlar içindeki fonksiyonel ve biyolojik önemlerini vurgulamaktadır.[20] Bu birbiriyle bağlantılı ağlar, özellikle enflamatuar ve immünolojik hastalıkları içeren dermatolojik veya alerjik bozukluklarla ilişkilidir. IL33’ün NF-κB ve MAP kinazları aktive etmesi gibi çeşitli sinyal yolları arasındaki karmaşık çapraz konuşma, atopik hastalığın sistemik doğasını daha da açıkça göstermektedir. Bu hiyerarşik düzenleme ve yol çapraz konuşması, hastalığın ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur; burada tüm sistemin işlev bozukluğu, bireysel bileşenlerinin toplamından daha büyüktür.[24]
Atopik Astımın Küresel Prevalansı ve Demografik Örüntüleri
Section titled “Atopik Astımın Küresel Prevalansı ve Demografik Örüntüleri”Astım, özellikle atopik formu, önemli bir küresel sağlık yükünü temsil etmektedir; prevalans oranları özellikle Amerika Birleşik Devletleri’nde %8,9’a ulaşmakta ve dünya genelinde birçok ülkede artmaya devam etmektedir.[7]Epidemiyolojik çalışmalar, atopik astım ile ilişkili belirgin demografik örüntüler ortaya koymuştur. Örneğin, astımlı hastalardan oluşan geniş bir keşif kohortu, %54’ünün çocukluk çağı astımı (başlangıç yaşı 16 veya daha erken) olarak sınıflandırıldığını, %26’sının ise daha geç başlangıç gösterdiğini, böylece değişen başlangıç yaşı dağılımlarını vurguladığını belirtmiştir. Dahası, en az bir yaygın alerjene karşı pozitif deri prick testi yanıtı ile tanımlanan atopi, bu astımlıların %59’unda gözlemlenmiş, vakaların çoğunda güçlü alerjik bileşeni desteklemiştir.[1]Genel prevalansın ötesinde, yaş ve cinsiyet gibi demografik faktörlere yönelik araştırmalar, çalışma popülasyonları içinde belirli eğilimleri ortaya koymaktadır. Örneğin, Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ve Childhood Asthma Management Program (CAMP) gibi kohortlar, ortalama yaşları 7,5 ila 8,7 yıl arasında değişen vakalar göstermekte olup, bazı pediatrik astım vaka gruplarında hafif bir erkek baskınlığı bulunmaktadır.[2]Diğer atopik durumlarla olan etkileşim de belirgindir; zira atopik dermatite odaklanan bir çalışma gibi araştırmalar, astım üzerinde örtüşen etkilere sahip loküsler tanımlamıştır. Bu çalışmalar genellikle “atopik dermatit ve astım” gibi karmaşık endofenotiplerin önyargısız analizine olanak tanımak için astım içermediği özel olarak taranmamış kontrol gruplarını kullanmıştır.[13] Bu tür yaklaşımlar, alerjik hastalıkların ortak genetik ve çevresel temellerinin daha derinlemesine anlaşılmasını sağlamaktadır.
Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Boylamsal İçgörüler
Section titled “Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Boylamsal İçgörüler”Büyük ölçekli popülasyon kohortları ve biyobank çalışmaları, atopik astımın doğal seyrini ve genetik mimarisini anlamada etkili olup, değerli boylamsal veriler sağlamaktadır. Örneğin, Avon Çocuk ve Ebeveynleri Boylamsal Çalışması (ALSPAC), bakıcılar ve ergenler tarafından doldurulan anketleri kullanarak doğumdan 21 yaşına kadar çocukları kapsamlı bir şekilde fenotiplemiş, popülasyon tabanlı bir doğum kohortudur.[17] Benzer şekilde, yaklaşık 3.000 hamile kadını işe alan Batı Avustralya Gebelik Kohort (Raine) çalışması, çocuklarını yirmi yılı aşkın süredir takip ederek kapsamlı sağlık verileri toplamıştır.[17]Bu kohortlar, hastalık başlangıcı ve ilerlemesinin zamansal paternlerini tanımlamak için kritik kaynaklar olarak hizmet etmekle birlikte, genetik ilişkilendirme çalışmalarında popülasyon tabanlı kontroller sağlamak için de önemlidir.
Atopik astımın anlaşılmasına başka birçok önemli kohort da katkıda bulunmaktadır. Uluslararası Çocukluk Çağı Astım ve Alerjileri Çalışması (ISAAC) Faz II, İngiliz 1958 Doğum Kohortu ve İsveç boylamsal doğum kohortu BAMSE’nin hepsi, çeşitli genetik çalışmalarda popülasyon tabanlı kontroller veya replikasyon veri kümeleri için kaynak olarak kullanılmıştır.[2]Astım Özelliklerinin Popülasyon Tabanlı Kohortlarda Analizi (APCAT) konsorsiyumu, bilinen genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak ve yenilerini keşfetmek amacıyla Framingham Kalp Çalışması da dahil olmak üzere Finlandiya ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki altı popülasyon tabanlı kohorttan verileri entegre ederek bunu daha da örneklendirmektedir. Genellikle binlerce kişiyi kapsayan bu kapsamlı çabalar, atopik astımın karmaşık etiyolojisine yönelik sağlam epidemiyolojik ve genetik araştırmalara olanak tanır.[1]
Genetik Epidemiyoloji ve Köken-Özgü İlişkilendirmeler
Section titled “Genetik Epidemiyoloji ve Köken-Özgü İlişkilendirmeler”Genetik epidemiyolojik çalışmalar, atopik astım duyarlılığında kökenin ve coğrafi varyasyonların rolünü giderek daha fazla incelemiş, hem ortak hem de popülasyona özgü genetik risk faktörlerini ortaya koymuştur. Birçok geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyler üzerinde yoğunlaşmış olsa da, astım için çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır.[1]araştırmalar çeşitli popülasyonlara da yayılmıştır. Örneğin, Japon popülasyonlarında yapılan bir GWAS, katılımcıların Japonya genelindeki çeşitli şehirlerden ve tıp merkezlerinden toplandığı pediatrik astım içinHLA-DP’yi bir duyarlılık geni olarak tanımlamıştır.[27] Bu durum, belirli genetik etkilerin belirli etnik gruplar içinde daha belirgin veya benzersiz olabileceğini düşündürmektedir.
Köken-özgü etkileri daha da vurgulayarak, çalışmalar Avrupalı, Afrikalı-Amerikalı ve Hispanik astımlı çocuklarda genetik risk faktörlerini sistematik olarak analiz etmiştir. Bu araştırmalar sıklıkla, genetik olarak çeşitli gruplarda ortaya çıkabilen popülasyon alt yapısından kaynaklanabilecek potansiyel karıştırıcı faktörlere karşı özellikle sağlam olan etkilenmiş yavru üçlüsü veya aile tasarımlarını kullanır.[20]Başka bir GWAS, Meksikalı çocuklarda astım için bir duyarlılık lokusu olarak kromozom 9q21.31’i özellikle ilişkilendirmiş, hastalık riskine genetik katkıların tüm yelpazesini ortaya çıkarmak için çeşitli popülasyonları incelemenin önemini göstermiştir.[7] Kökeni bilgilendirici belirteçler için tarama ve duruma göre özdeşlik mesafelerinin çok boyutlu ölçekleme analizini yapma dahil olmak üzere titiz kalite kontrol önlemleri, gözlemlenen ilişkilendirmelerin popülasyon tabakalaşması nedeniyle sahte olmadığından emin olmak için rutin olarak uygulanır.[28]
Atopik Astım Araştırmalarında Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik
Section titled “Atopik Astım Araştırmalarında Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik”Popülasyon çalışmalarının titiz tasarımı ve yürütülmesi, atopik astım hakkında güvenilir bilgiler üretmek için hayati öneme sahiptir. Yaygın çalışma tasarımları arasında, genellikle binlerce katılımcıyı içeren geniş ölçekli vaka-kontrol GWAS’ları ve sağlık sonuçlarını yıllar boyunca takip eden uzunlamasına doğum kohortları yer almaktadır.[1]Örneklem büyüklükleri sıklıkla oldukça fazladır; keşif kohortları 5.000’den fazla kişiye ulaşırken, replikasyon veri kümeleri genellikle on binlerce kişiyi içerir. Buna, 1.716 astım hastasından ve 16.888 kontrolden veri toplayan APCAT gibi konsorsiyumlarda rastlanmaktadır.[1] Bu ölçek, istatistiksel gücü ve bulguların genellenebilirliğini artırır.
Temsiliyet ve tanısal kesinlik, temel hususlardır. Bazı çalışmalar vakaları üçüncü basamak kliniklerden toplayarak orta ila şiddetli hastalık açısından zenginleşmeyi sağlayabilirken, kontroller genellikle genel popülasyon prevalansını yansıtmak amacıyla popülasyon temelli anketlerden alınır.[13]Astım tanısı tipik olarak, klinik muayene veya epidemiyolojik anketler aracılığıyla kendi bildirimi yoluyla hekim tanısına dayanır ve atopi genellikle pozitif deri prik testleriyle tanımlanır.[1]Bazı çalışmalarda önemli bir metodolojik tercih, kontrolleri özellikle “astımsız” olarak seçmemektir; bu durum, atopik dermatit ve astım gibi örtüşen fenotiplerin tarafsız analizine olanak tanır, ancak kontrol grupları içindeki prevalansın dikkatli yorumlanmasını gerektirir.[5] Ayrıca, HapMap SNP’lerinin imputasyonu ve sıkı kalite kontrol prosedürleri gibi gelişmiş genotipleme platformları ve sofistike biyoenformatik araçlar, yüksek veri kalitesini sağlamak ve popülasyon stratifikasyonu gibi sorunları azaltmak amacıyla sürekli olarak uygulanmakta, böylece genetik ilişkilendirmelerin geçerliliğini güçlendirmektedir.[28]
Atopik Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Atopik Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmaları temel alarak atopik astımın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Polen bende astıma neden olurken arkadaşımda neden olmaz?
Section titled “1. Polen bende astıma neden olurken arkadaşımda neden olmaz?”Polen gibi alerjenlere karşı duyarlılığınız, IL33 veya IL1RL1 gibi genlerdeki genetik varyantlar dahil olmak üzere genlerinizden güçlü bir şekilde etkilenir. Bu genler, bağışıklık sisteminizin çevresel tetikleyicilere nasıl tepki verdiğinde rol oynayarak, aynı ortamda bile bazı insanları alerjik yanıtlara ve atopik astıma diğerlerinden daha yatkın hale getirir.
2. Çocuklarım atopik astımımı kesinlikle kalıtım yoluyla alacak mı?
Section titled “2. Çocuklarım atopik astımımı kesinlikle kalıtım yoluyla alacak mı?”Atopik astım güçlü bir genetik bileşene sahip olsa da, çocuklarınız onukesinlikle kalıtım yoluyla almayacaktır. Birçok genin rolü vardır ve bazı risk faktörlerini kalıtım yoluyla alabilirler ancak diğerlerini almayabilirler. Çevresel maruziyetler de kritik bir rol oynar; bu nedenle genlere sahip olmak, durumun ortaya çıkacağını garanti etmez.
3. Bazı astım ilaçları neden başkaları için benden daha iyi işe yarıyor?
Section titled “3. Bazı astım ilaçları neden başkaları için benden daha iyi işe yarıyor?”Genetik yapınız, vücudunuzun farklı ilaçlara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Atopik astım, belirli bağışıklık ve enflamatuvar yolakları kapsar veIL6R gibi genlerdeki genetik varyantlar, bu yolakları hedefleyen tedavilere nasıl metabolize ettiğinizi veya tepki verdiğinizi etkileyerek, bireyler arasında değişen etkinliğe yol açabilir.
4. DNA testi yaptırmak astım tedavim için faydalı mı?
Section titled “4. DNA testi yaptırmak astım tedavim için faydalı mı?”Bir DNA testi, 11q13.5 kromozomundaki predispozan varyant gibi, atopik astım için spesifik genetik risk faktörleriniz hakkında bilgi sağlayabilir. Bu bilgi, genetik profilinizi anlamak belirli tedavilere nasıl yanıt verebileceğinizi tahmin edebildiğinden, doktorunuzun daha kişiselleştirilmiş tanı yaklaşımları veya tedavi stratejileri uyarlamasına nihayetinde yardımcı olabilir.
5. Kardeşimde astım var, bende yok; neden farklıyız?
Section titled “5. Kardeşimde astım var, bende yok; neden farklıyız?”Ortak ebeveynlere sahip olsanız bile, siz ve kardeşiniz farklı gen kombinasyonları miras alırsınız. Astım riski,ORMDL3 veya GSDMBgibi birçok geni içerir ve çevresel maruziyetler de farklılık gösterir. Belirli genetik varyantların ve bireysel yaşam deneyimlerinin bu eşsiz etkileşimi, bir kardeşin atopik astım geliştirmesine yol açarken, diğerinin ise geliştirmemesine neden olabilir.
6. Etnik kökenim atopik astım riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Etnik kökenim atopik astım riskimi etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz astım riskinizi etkileyebilir. Genetik çalışmalar sıklıkla belirli etnik kökenlere odaklanmış olup, genetik risk faktörlerinin ve bunların yaygınlıklarının popülasyonlar arasında farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Bu durum, farklı genetik arka planların atopik astıma küresel olarak nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için daha geniş kapsamlı araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
7. Yaşam tarzı değişiklikleriyle ailedeki astım geçmişimin üstesinden gerçekten gelebilir miyim?
Section titled “7. Yaşam tarzı değişiklikleriyle ailedeki astım geçmişimin üstesinden gerçekten gelebilir miyim?”Kalıtsal genetik yatkınlığınızı değiştiremezsiniz, ancak yaşam tarzı düzenlemeleri ve çevresel tetikleyicilerden kaçınmak, riskinizi ve semptomlarınızı önemli ölçüde yönetebilir. Genetik, bir temel oluşturur, ancak alerjenlere maruz kalmayı en aza indirmek ve genel sağlığı korumak, bu genetik faktörlerin etkisini hafifletmeye yardımcı olabilir.
8. Bağışıklık sistemim astım ataklarıma gerçekten neden oluyor mu?
Section titled “8. Bağışıklık sistemim astım ataklarıma gerçekten neden oluyor mu?”Evet, bağışıklık sisteminiz atopik astımda merkezi bir rol oynar. IL1RL1, IL18R1 ve IL33gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, bağışıklık sisteminizin yaygın çevresel alerjenlere nasıl aşırı tepki verdiğini etkiler. Bu aşırı duyarlılık, bir astım atağının karakteristik özelliği olan iltihabı ve havayolu aşırı duyarlılığını tetikler.
9. Neden toza veya evcil hayvan tüyüne diğerlerinden daha duyarlıyım?
Section titled “9. Neden toza veya evcil hayvan tüyüne diğerlerinden daha duyarlıyım?”Belirli çevresel alerjenlere, örneğin toza veya evcil hayvan tüyüne karşı artan duyarlılığınız, sıklıkla genetik yapınızdan kaynaklanır. Bağışıklık yanıtı ve iltihaplanmada rol oynayan, HLA-DQ veya SMAD3gibi genler, vücudunuzu bu yaygın tetikleyicilere karşı daha güçlü bir alerjik reaksiyon göstermeye yatkın hale getirebilir, bu da atopik astım semptomlarına yol açar.
10. Astımımın “atopik” olup olmadığını bilmek neden önemlidir?
Section titled “10. Astımımın “atopik” olup olmadığını bilmek neden önemlidir?”Astımınızın atopik olup olmadığını bilmek, tedaviye rehberlik etmeye yardımcı olduğu için çok önemlidir. Atopik astım alerjik reaksiyonlarla bağlantılıdır ve bu ayrımı anlamak, doktorların alerjik yolları spesifik olarak hedefleyen tedavileri göz önünde bulundurmasına olanak tanır; bu tür tedaviler, atopik olmayan formlara yönelik tedavilere kıyasla durumunuz için daha etkili olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Ferreira MA. “Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17q21 with asthma risk in Australia.”Eur J Hum Genet. 2011; 19:694–700. PMID: 21150878.
[2] Himes, B.E. et al. “Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 5, 2009, pp. 581-593.
[3] Ramasamy A. “Genome-wide association studies of asthma in population-based cohorts confirm known and suggested loci and identify an additional association near HLA.”PLoS One. 2012; 7:e44008. PMID: 23028483.
[4] Li, X. et al. “Genome-wide association study of asthma identifies RAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions.”J Allergy Clin Immunol, vol. 125, no. 2, 2010, pp. 328-335.
[5] Lasky-Su J, et al. “HLA-DQ strikes again: genome-wide association study further confirms HLA-DQ in the diagnosis of asthma among adults.”Clin Exp Allergy. 2012; 42:1724–33. PMID: 23181788.
[6] Duan, Q.L. et al. “A genome-wide association study of bronchodilator response in asthmatics.” Pharmacogenomics J, vol. 13, no. 5, 2013, pp. 450-456.
[7] Hancock DB, et al. “Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children.”PLoS Genet. 2009; 5:e1000623. PMID: 19714205.
[8] Bunyavanich, S. et al. “Integrated genome-wide association, coexpression network, and expression single nucleotide polymorphism analysis identifies novel pathway in allergic rhinitis.”BMC Med Genomics, vol. 7, 2014, p. 55.
[9] Forno, E. et al. “Genome-wide association study of the age of onset of childhood asthma.”J Allergy Clin Immunol, vol. 129, no. 6, 2012, pp. 1530-1537.
[10] Ellinghaus D, et al. “High-density genotyping study identifies four new susceptibility loci for atopic dermatitis.”Nat Genet. 2013; 45:776–81. PMID: 23727859.
[11] Moffatt, M. F. et al. “A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma.”N Engl J Med, vol. 363, no. 13, 2010, pp. 1211-1221.
[12] Ferreira MA. “Genome-wide association analysis identifies 11 risk variants associated with the asthma with hay fever phenotype.”J Allergy Clin Immunol. 2014; 133:402–9. PMID: 24388013.
[13] Weidinger S, et al. “A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis.”Hum Mol Genet. 2013; 22:4841–56. PMID: 23886662.
[14] Borish, L., and J. A. Culp. “Asthma: a syndrome composed of heterogeneous diseases.”Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 101, no. 1, 2008, pp. 1-8.
[15] Kim, K. W., et al. “Genome-wide association study of recalcitrant atopic dermatitis in Korean children.”J Allergy Clin Immunol, vol. 136, no. 5, 2015, pp. 1308-1317.e10.
[16] Wenzel, S. E. “Asthma: defining of the persistent adult phenotypes.”Lancet, vol. 368, no. 9537, 2006, pp. 804-813.
[17] Ferreira, M.A. et al. “Genome-wide association analysis identifies 11 risk variants associated with the asthma with hay fever phenotype.”J Allergy Clin Immunol, vol. 133, no. 6, 2013, pp. 1564-1571.
[18] Rimmer J, Ruhno JW. “6: Rhinitis and asthma: united airway disease.”Med J Aust. 2006; 185:565–71. PMID: 17115970.
[19] Moffatt, M.F., et al. “A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma.”N Engl J Med, vol. 361, no. 13, 2009, pp. 1248–1259. PMID: 20860503.
[20] Ding, L. “Rank-based genome-wide analysis reveals the association of ryanodine receptor-2 gene variants with childhood asthma among human populations.”Hum Genomics, vol. 7, 2013.
[21] Takatsu, K., et al. “Interleukin 5 in the link between the innate and acquired immune response.” Adv Immunol, vol. 101, 2009, pp. 191–236. PMID: 19231596.
[22] Flood-Page, P. et al. “A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 176, no. 11, 2007, pp. 1062-1071.
[23] Moffatt, M.F., et al. “Tumour necrosis factor haplotypes and asthma.”Hum Mol Genet, vol. 6, no. 4, 1997, pp. 551–554. PMID: 9097957.
[24] Moffatt MF, et al. “Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma.”Nature. 2007; 448:470–3. PMID: 17611496.
[25] Zheng, W., Flavell, R. A. “The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells.”Cell, vol. 89, no. 4, 1997, pp. 587–596.
[26] Myers, R. A. et al. “Genome-wide interaction studies reveal sex-specific asthma risk alleles.”Hum Mol Genet, vol. 23, no. 18, 2014, pp. 5021–5030.
[27] Noguchi, Emiko, et al. “Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations.”PLoS Genetics, 2011. PMID: 21814517.
[28] Ferreira, Manuel A., et al. “Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17q21 with asthma risk in Australia.”European Journal of Human Genetics, 2010. PMID: 21150878.