Atazanavir
Giriş
Atazanavir, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde başlıca kullanılan bir antiretroviral ilaçtır. Proteaz inhibitörleri olarak bilinen ilaç sınıfına aittir.
Biyolojik Temel
Atazanavir, HIV-1 proteaz enzimini seçici olarak inhibe ederek işlev görür. Bu enzim, yeni, enfeksiyöz viral partiküllerin montajı için gerekli olan öncü poliproteinleri fonksiyonel proteinlere ayrıştırmaktan sorumlu olduğu için viral yaşam döngüsü için çok önemlidir. Bu süreci bloke ederek, atazanavir HIV'in olgunlaşmasını önler ve olgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan viral yavru üretimine yol açar.
Klinik Önemi
Proteaz inhibitörü olarak atazanavir, HIV/AIDS ile yaşayan bireyler için yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) rejimlerinin önemli bir bileşenidir. Kullanımı, viral yükü saptanamaz seviyelere indirmeyi, immün fonksiyonu iyileştirmeyi ve HIV hastalığının ilerlemesini ve fırsatçı enfeksiyonları önlemeyi hedeflemektedir. Atazanavir, etkinliği artırmak ve ilaç direnci gelişimini en aza indirmek amacıyla sıklıkla diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte uygulanır. Atazanavir için klinik değerlendirmeler arasında potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri ve cildin ve gözlerin sararmasına neden olabilen hiperbilirübinemi gibi yan etkiler bulunmaktadır.
Sosyal Önem
Atazanavir gibi ilaçların geliştirilmesi ve erişilebilirliği, HIV/AIDS salgınına karşı küresel yanıtı derinden etkilemiştir. Atazanavir, viral replikasyonu etkili bir şekilde baskılayarak, milyonlarca HIV'li kişinin sağlığını ve yaşam kalitesini iyileştirmeye katkıda bulunmakta, bir zamanlar hızla ölümcül olan bir hastalığı yönetilebilir kronik bir duruma dönüştürmektedir. Ayrıca, tutarlı tedavi yoluyla saptanamayan bir viral yük elde etmek, HIV bulaşma riskini önemli ölçüde azaltarak yeni enfeksiyonları önlemeye yönelik halk sağlığı çabalarına katkıda bulunmaktadır. Devam eden zorluk, bu tür hayat kurtarıcı ilaçlara eşit erişimi sağlamak ve dünya genelinde tedaviye uyum ve ilaç direnci sorunlarını ele almaktır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), istatistiksel güç ve genetik varyasyonun kapsamlı kapsanmasıyla ilgili sınırlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, önemli örneklem büyüklüklerine sahip olsa bile, fenotipik varyasyona mütevazı bir şekilde katkıda bulunan genetik etkileri güvenilir bir şekilde saptamak için yeterli güce sahip olmayabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[1] Ayrıca, GWAS'ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırarak, katı anlamlılık eşiklerini ve doğrulama için harici replikasyonu gerektirmektedir.[2] HapMap gibi referans panellerine dayalı imputasyon kullanımı, SNP kapsamını genişletirken, bildirilen imputasyon hata oranları ve farklı çalışmalarda impute edilen SNP'ler için değişen güven düzeyleri ile bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarmaktadır.[3] Birçok GWAS'ta analiz edilen genetik varyantların kapsamı, özelliklerin karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalayamayabilir. Erken nesil SNP dizileri, tüm yaygın genetik varyasyonların yalnızca kısmi kapsamını sağlamıştır; bu da güçlü bağlantı dengesizliğinde doğrudan genotiplenmiş veya güvenilir bir şekilde impute edilmiş belirteçlerin eksikliği nedeniyle bazı nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[2] Ek olarak, meta-analizler sıklıkla çalışmalar arasında heterojenite olmadığını varsayan sabit etkili modeller kullanır; eğer anlamlı heterojenite mevcutsa, bu varsayım yanlı birleşik tahminlere yol açabilir ve genel etki büyüklüklerinin yorumlanmasını etkileyebilir.[3] Bu metodolojik kısıtlamalar, genetik keşiflerin hassasiyetini ve eksiksizliğini artırmak için daha büyük, daha çeşitli kohortlara ve gelişmiş analitik yöntemlere yönelik devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, belirli popülasyonlara odaklanmalarıdır; bu durum, bulguların daha geniş atasal gruplara genellenebilirliğini kısıtlayabilir. Birçok çalışma, öncelikli olarak Kafkas kökenli bireyleri veya belirli kurucu popülasyonları dahil etmiştir; bu durum, diğer farklı popülasyonlardaki genetik ilişkilendirmeleri veya etki büyüklüklerini doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[4] İstatistiksel düzeltmeler veya aile tabanlı tasarımlar aracılığıyla popülasyon tabakalanmasını azaltmak için çabalar gösterilse de, kalıntı tabakalanma yine de sonuçları karıştırabilir ve gerçekte genetik kökenli olmayan yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir.[5] Dahası, genetik etkiler bağlama bağlı olabilir, farklı demografik gruplar veya cinsiyetler arasında değişiklik gösterebilir. Örneğin, bazı genetik varyantlar sadece erkeklerde veya kadınlarda fenotiplerle ilişkilendirmeler gösterebilir; bu durum, çoklu test sorununu kötüleştirmemek amacıyla analizler cinsiyetler arası birleştirilmiş veriler üzerinde yapıldığında gözden kaçırılabilir.[6] Bu durum, genetik etkilerin tüm yelpazesini ortaya çıkarmak ve bulguların insan popülasyonlarında geniş ölçüde uygulanabilir olmasını sağlamak için farklı popülasyonlarda çalışmalar yürütmenin ve cinsiyete özgü analizler yapmanın önemini vurgulamaktadır.
Fenotipik Karmaşıklık ve Keşfedilmemiş Etkileşimler
Fenotip ölçümünün karmaşıklığı ve genetik ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim, GWAS bulgularını yorumlamada önemli zorluklar sunmaktadır. Farklı çalışma popülasyonlarındaki analiz metodolojileri ve demografik özelliklerdeki çeşitlilik, ortalama fenotip seviyelerinde farklılıklara yol açarak doğrudan karşılaştırmaları ve meta-analizleri zorlaştırmaktadır.[3] Özelliklerin tekrarlanan ölçümlerinin ortalaması alınması rastgele hatayı azaltabilirken, aynı zamanda geçici veya dinamik biyolojik süreçleri gizleyebilir, potansiyel olarak akut değişiklikler veya belirli durumlarla ilgili genetik ilişkilendirmeleri maskeleyebilir.[2] Önemlisi, çevresel faktörlerin fenotipler üzerindeki genetik etkileri modüle edebileceğine dair kanıtlara rağmen, çoğu GWAS gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştırmamaktadır.[2] Bu tür analizlerin yokluğu, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin oldukça bağlama özgü olabileceği ve çevresel etkiler göz önünde bulundurulmadan gerçek etkilerinin hafife alınabileceği veya yanlış yorumlanabileceği anlamına gelir. Ayrıca, GWAS'lar tipik olarak nedensel varyantların kendisi yerine, onlarla bağlantı dengesizliği içinde olan SNP'leri tanımlar ve bu varyantların protein seviyelerini veya diğer biyolojik süreçleri (potansiyel olarak kopya sayısı varyasyonları veya değişmiş gen ekspresyonu yoluyla) etkilediği kesin işlevsel mekanizmalar, çoğunlukla kapsamlı takip araştırmaları gerektirir.[7]
Varyantlar
GENE_3 (Sortilin-Related VPS10 Domain Containing Receptor 2), hücreler içinde protein ayırma ve hücre içi taşınmasındaki rolleriyle öncelikli olarak bilinen Vps10p-alan reseptör ailesinin bir üyesidir. Bu reseptörler; nöronal gelişim, sinaptik fonksiyon ve potansiyel olarak metabolik düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol alırlar. rs73208473'ın kesin fonksiyonel etkisi hala araştırılmakta olmakla birlikte, GENE_3 genindeki varyantlar bu reseptörün ekspresyonunu veya fonksiyonunu potansiyel olarak etkileyebilir, böylece hücresel sinyalleşme veya protein taşıma yollarındaki rolünü etkileyebilir. Bu tür değişiklikler metabolik süreçleri veya ilaç yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilir, ancak atazanavir gibi spesifik ilaç toksisiteleriyle doğrudan ilişkiler daha fazla çalışma gerektirmektedir.[8], [9] UDP-glukuronosiltransferaz 1 ailesi polipeptit A1'i kodlayan GENE_0 genindeki varyantlar, bilirubin metabolizmasının kritik belirleyicileridir. Bu enzim öncelikli olarak bilirubini konjuge etmekten, onu vücuttan atılımı için suda çözünür hale getirmekten sorumludur. rs741159, rs726017 ve rs6752792 gibi genetik varyasyonlar, GENE_0 enzim aktivitesini azaltarak, hiperbilirubinemi olarak bilinen bir durum olan yükselmiş konjuge olmayan bilirubin seviyelerine yol açabilir.[1] Antiretroviral bir ilaç olan atazanavir, GENE_0'in bilinen bir inhibitörüdür ve belirli GENE_0 polimorfizmlerini taşıyan bireyler, halihazırda bozulmuş bilirubin temizleme kapasiteleri nedeniyle atazanavirin neden olduğu hiperbilirubinemiye daha yatkın olabilirler. Bazı çalışmalar bu spesifik SNP'ler ile bilirubin konsantrasyonları arasında anlamlı bir ilişki bulmamış olsa da, ilaç kaynaklı hiperbilirubinemide GENE_0 varyasyonlarının rolü iyi bilinmektedir.[1] Çeşitli genetik lokuslar, atazanavir tedavisiyle sıklıkla ilişkili dislipidemi ve artmış kardiyovasküler risk ile ilgili olan lipid seviyelerini etkiler. Örneğin, rs3846662 gibi GENE_1 genindeki varyantlar, LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyerek, potansiyel olarak kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMG-CoA redüktazın fonksiyonunu veya seviyelerini değiştirebilir.[10] rs6589566 ve rs17482753 dahil olmak üzere GENE_2 gen kümesi içindeki polimorfizmler, serum trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve çeşitli lipoproteinlerin metabolizmasını etkiler.[8] Benzer şekilde, GENE_4, GENE_5 ve GENE_6 genlerini içeren bölgelerdeki rs12740374 gibi varyantların LDL-kolesterol konsantrasyonlarına katkıda bulunduğu belirlenmiş olup, poligenik dislipidemideki kolektif rollerini vurgulamaktadır.[9] Bu genetik yatkınlıklar, atazanavir gibi ilaç etkileriyle birleştiğinde, bir bireyin lipid profilini ve genel kardiyovasküler riskini önemli ölçüde modüle edebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs73208473 | SORCS2 | atazanavir measurement |
References
[1] Benjamin EJ et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007 Oct 2;8 Suppl 1:S11.
[2] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[3] Yuan, Xin, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.
[4] Dehghan, Abbas, et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823–1831.
[5] Benyamin, Beben, et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.
[6] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[7] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 42, no. 1, 2010, pp. 31–36.
[8] Wallace C. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008 Jan;82(1):138-49.
[9] Kathiresan S et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1426-35.
[10] Burkhardt R et al. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Nov;28(11):2095-101.