Aspirin Hidrolizi
Giriş
Aspirin veya asetilsalisilik asit, analjezik, anti-inflamatuar, antipiretik ve anti-platelet özellikleri ile bilinen, küresel çapta en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir. Terapötik etkileri, büyük ölçüde vücut içindeki metabolizması aracılığıyla sağlanır ve bu metabolizmanın kritik bir adımı hidrolizdir. Bu süreç, aspirini, farmakolojik etkilerinin birçoğundan sorumlu olan aktif metaboliti salisilik aside dönüştürür.
Aspirin Hidrolizinin Biyolojik Temeli
Yutulduktan sonra, aspirin hızla emilir ve başlıca gastrointestinal sistemde, karaciğerde ve kan plazmasında hidrolize uğrar. Bu kimyasal dönüşüm, asetil grubunun salisilik asit molekülünden ayrılmasını içerir. Bu hidrolizden sorumlu birincil enzimler, karaciğerde ve plazmada bol miktarda bulunan karboksilazlar, özellikle de insan karboksilaz 1 (CES1)'dir. Bu dönüşüm çok önemlidir, çünkü aspirin kendisi siklooksijenazları (COX-1 ve COX-2) geri dönüşümsüz asetilasyon yoluyla inhibe ederken, salisilik asit de ilacın etkilerine katkıda bulunur ve ana dolaşımdaki aktif bileşiktir.
Klinik Önemi
Aspirinin hidrolizi, klinik etkinliği ve güvenlik profili için esastır. Hızlı ve etkili hidroliz, enflamasyon ve ağrıyı azaltma, trombosit agregasyonunu inhibe etme gibi terapötik etkilerini göstermesi için yeterli salisilik asit seviyelerini sağlar. Örneğin, düşük doz aspirin, kalp krizi ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların primer önlenmesinde bir köşe taşıdır.[1] Çalışmalar, şüpheli akut miyokard enfarktüsü gibi durumlarda aspirinin rolünü de araştırmıştır.[2] Bireyler arasında aspirin hidroliz hızındaki değişkenlik, ilaç yanıtını etkileyebilir ve potansiyel olarak terapötik sonuçlarda farklılıklara veya gastrointestinal irritasyon ya da kanama gibi yan etkilere yatkınlığa yol açabilir. Bu değişkenliği anlamak, aspirin tedavisini optimize etmek için önemlidir; özellikle de aspirin kullanan bireylerin trombosit agregasyon fenotipleri için yapılan bazı analizlerden dışlanabileceği göz önüne alındığında.[3]
Sosyal Önem
Aspirinin yaygın kullanımı göz önüne alındığında, hidrolizini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. İlaç metabolizmasındaki bireyler arası farklılıklar, halk sağlığı sonuçlarını etkileyebilir; kardiyovasküler hastalıklar için önleyici stratejilerin etkinliğini ve olumsuz ilaç reaksiyonlarının sıklığını etkileyerek. Aspirin hidrolizinin genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunabilir; klinisyenlerin bir bireyin metabolik profiline göre aspirin dozajlarını ayarlamasına veya alternatif tedavileri düşünmesine olanak tanıyarak. Bu hassas tıp yaklaşımı, terapötik faydaları en üst düzeye çıkarırken riskleri en aza indirmeyi, nihayetinde hasta bakımını ve halk sağlığını iyileştirmeyi hedeflemektedir.
Sınırlamalar
Aspirin hidrolizinin genetik temellerini anlamak, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan bir dizi metodolojik ve analitik kısıtlamaya tabidir. Bulguları yorumlarken ve daha geniş etkilerini değerlendirirken bu sınırlamalar dikkate alınmalıdır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Güncel araştırmalar, özellikle GWAS'ın karakteristik özelliği olan kapsamlı çoklu test yükü hesaba katıldığında, sınırlı istatistiksel güç nedeniyle orta düzeyde etkili genetik ilişkilendirmeleri tespit etmede sıklıkla zorluklarla karşılaşmaktadır.[4] Katı istatistiksel eşiklere rağmen, bazı orta düzeyde güçlü ilişkilendirmeler yanlış pozitif sonuçlar olabilir ve dikkatli bir doğrulama gerektirir. Herhangi bir genetik bulgunun nihai doğrulaması için temel bir gereklilik, bağımsız kohortlarda başarılı replikasyondur.[5] Daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin, bazen genotipleme dizilerindeki genetik varyasyonun kısmi kapsamı nedeniyle tekrarlanamaması, daha geniş ve daha kapsamlı çalışmalara duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.[4]
Fenotipik Karakterizasyon ve Çevresel Faktörler
Aspirin hidrolizi gibi karmaşık fenotiplerin hassas ölçümü ve karakterizasyonu sınırlamalar getirebilir. Birden fazla inceleme boyunca fenotipik verilerin ortalamasını almak, karakterizasyonu geliştirmeyi amaçlasa da, gözlemler geniş bir yaş aralığını kapsıyorsa yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[4] Bu tür bir ortalama alma, aynı zamanda genlerin ve çevresel faktörlerin zaman içindeki tutarlı etkisini varsayar ki bu her zaman doğru olmayabilir.[4] Dahası, genetik varyantlar fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir ve çevresel faktörler modüle edici bir rol oynar. Çalışmalar genellikle gen-çevre etkileşimlerinin araştırılmasını üstlenmez, bu da genetik varyantların özellik değişkenliğine nasıl katkıda bulunduğuna dair eksik bir anlayışa yol açabilir.[4] Ek olarak, analizler çoklu test sorununu şiddetlendirmekten kaçınmak için sıklıkla cinsiyetleri bir araya getirir, bu da cinsiyete özgü etkiler gösteren SNP'lerin potansiyel olarak gözden kaçırılmasına neden olabilir.[3]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genomik Kapsam
Genetik çalışmalarda önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğidir. Birçok çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir; bu da bu sonuçların diğer etnik gruplara uygulanabilirliğinin büyük ölçüde bilinmemesi anlamına gelmektedir.[1], [4], [6], [7] Bu popülasyon yanlılığı, genetik keşiflerden eşit faydalar sağlanmasını temin etmek için daha kapsayıcı araştırmaya olan ihtiyacın altını çizmektedir. Ayrıca, mevcut GWAS metodolojileri genellikle bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPler) bir alt kümesini kullanır; bu da genetik varyasyonun eksik kapsanmasına yol açabilir. Bu sınırlama, aspirin hidrolizini etkileyen bazı genlerin kapsamlı SNP temsiliyeti eksikliği nedeniyle gözden kaçabileceği ve aday genlerin kapsamlı çalışmasının mevcut GWAS verileriyle tam olarak sağlanamayabileceği anlamına gelir.[3] Yeni dizi varyantlarının tanımlanması, gen keşfi için daha büyük örneklem boyutları ve gelişmiş istatistiksel güç gerektirmeye devam edecektir.[7]
Varyantlar
Genetik varyantlar, vücudun aspirini nasıl metabolize ettiği ve ona nasıl tepki verdiği de dahil olmak üzere, bireylerin ilaçlara verdiği yanıtları şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA (lncRNA) olan LINC01322, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs6445035'ı barındırmaktadır. LncRNA'ların gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir ve rs6445035 gibi içlerindeki varyasyonlar, ilaç metabolizması veya inflamatuar yollarda yer alan genlerin aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir, böylece aspirin hidrolizini ve etkinliğini etkileyebilir. Örneğin, diğer genetik varyasyonlar, aspirinin hedeflediği önemli bir inflamatuar belirteç olan C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir; HNF1A gen bölgesindeki rs7310409, rs2393775, rs7979473, rs2393791 ve rs7979478 dahil olmak üzere spesifik SNP'ler, CRP fenotipi ile güçlü ilişkilendirmeler göstermektedir.[6] Bu spesifik tiplendirilememiş SNP'ler, HNF1A birinci intronunun 3' yarısını kapsayan 5 kb'lik bir bölge içinde mükemmel bağlantı dengesizliği içinde bulunmuştur; bu da genetik mimarinin aspirinin etkileriyle ilgili inflamatuar yanıtları nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.[6] HNF1A'nın ötesinde, diğer varyantlar da aspirinin terapötik etkileriyle ilgili olan inflamatuar biyobelirteçleri etkilemektedir. Örneğin, rs1205 SNP'si, sistemik inflamasyonun yaygın olarak kullanılan bir belirteci olan C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonları ile güçlü bir ilişki kanıtı göstermiştir.[5] Benzer şekilde, interlökin-6'yı kodlayan IL6 ve monosit kemoatraktan protein-1'i (MCP1) kodlayan CCL2 gibi genler, inflamatuar yanıtlarda merkezi bir rol oynar. Bu bölgelerdeki varyantlar, örneğin IL6 bölgesindeki daha önce rapor edilen rs1800795 ile yüksek bağlantı dengesizliğinde olanlar gibi, inflamatuar durumlar üzerindeki etkileri açısından sıklıkla araştırılır ve aspirin gibi anti-inflamatuar ilaçlara farklı yanıtlar hakkında bilgiler sağlamaktadır.[5] İnflamasyon üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, inflamasyonu azaltmak için prostaglandin sentezini inhibe ederek çalışan aspirine bireylerin nasıl yanıt verdiğindeki değişkenliği açıklamaya yardımcı olabilir.
Aspirinin salisilik aside parçalanması olan aspirin hidrolizi, çeşitli enzimlerden etkilenen kritik bir metabolik adımdır ve genetik varyasyonlar bu süreçleri etkileyebilir. Örneğin, bilirubin glukuronidasyonunda yer alan UGT1A1 geni, ilaç detoksifikasyon yollarında da rol oynayan bir enzim sınıfını temsil eder. Aspirin metabolizması ile doğrudan ilişkiler spesifik olarak detaylandırılmamış olsa da, UGT1A1 içinde veya yakınındaki rs741159, rs726017 ve rs6752792 gibi varyantlar, daha geniş metabolik süreçlerle ilgili genlerdeki genetik belirteçlere örneklerdir.[5] Ayrıca, statinler tarafından hedeflenen HMGCR ve hepatik lipazı kodlayan LIPC gibi lipid metabolizmasında yer alan genler, sistemik metabolik sağlığı etkileyebilir, bu da sırasıyla ilaç dispozisyonunu etkileyebilir. HMGCR'deki rs3846662 gibi varyasyonlar, LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve alternatif eklemeyi etkileyerek, potansiyel olarak enzim fonksiyonunu ve genel metabolik durumu değiştirebilir.[8] Benzer şekilde, LIPC'deki rs4775041, HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile bağlantılıdır, lipid profilleri ve genel metabolik durum üzerindeki geniş etkisini göstermektedir; bu da dolaylı olarak ilaç metabolizmasını ve yanıtını etkileyebilir.[5] Bu örnekler, genetik varyantlar, metabolik yollar ve potansiyel olarak aspirin gibi ilaçların etkinliği ve yan etkileri arasındaki karmaşık etkileşimi göstermektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6445035 | LINC01322 | aspirin hydrolysis measurement blood protein amount protein measurement tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 amount ras-related protein Rab-27B measurement |
Metabolik Düzenleme ve Lipid Homeostazı
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) tarafından katalize edilen mevalonat yolu, kritik bir metabolik süreç olan kolesterol biyosentezinin merkezinde yer alır. Bu yolun düzenlenmesi, aktivitesi ve katalizinin moleküler düzeyde karmaşık bir şekilde kontrol edilmesiyle lipid homeostazının sürdürülmesi için esastır.[9] HMGCR'deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, mRNA'sının alternatif eklenmesini, özellikle ekson 13'ü etkileyerek hücresel kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[8] Bu durum, genetik farklılıkların enzim üretimini ve işlevini ince bir şekilde nasıl değiştirebileceğini ve böylece daha geniş metabolik sonuçları nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Kolesterolün ötesinde, diğer metabolik yollar hücresel işlev ve hastalık önleme için hayati öneme sahiptir. Kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcı ailesi üyesi SLC2A9 (GLUT9), ürik asit taşınmasında önemli bir rol oynar ve serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını etkiler.[10] SLC2A9 işleviyle sıklıkla bağlantılı olan ürik asit metabolizmasındaki düzensizlik, kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve tip 2 diyabete katkıda bulunabilen hiperürisemi gibi durumlarla ilişkilidir.[11] Bu durum, çeşitli metabolik yolların birbiriyle olan ilişkisini ve sistemik sağlık üzerindeki etkilerini ortaya koymaktadır.
Hücresel Sinyalleşme ve Yanıt Yolları
Hücreler, iç ve dış uyaranlara yanıt vermek ve çeşitli fizyolojik işlevleri entegre etmek için karmaşık sinyal kaskadları kullanır. Hücre içi sinyal mekanizmaları, iyon kanalı regülasyonu da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler için hayati öneme sahiptir. Örneğin, siklik AMP (cAMP), düz kas hücrelerinde cAMP'ye bağımlı Cl-taşımasını etkileyen CFTR klorür kanalında görüldüğü gibi, iyon kanalı aktivitesini düzenleyen önemli bir sinyal molekülüdür.[12] Bu, sinyal yolları içindeki belirli moleküler etkileşimlerin fizyolojik yanıtları nasıl aracılık ettiğini göstermektedir.
Karmaşık sinyal ağlarını daha da açıklamak gerekirse, fosfodiesteraz 5 (PDE5), siklik GMP (cGMP) seviyelerini düzenleyen, düz kas gevşemesini ve vasküler tonusu etkileyen kritik bir enzimdir.[13] Güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde PDE5A ekspresyonunu artırarak bu yolu modüle edebilir, böylece cGMP sinyalini antagonize eder ve vasküler disfonksiyona katkıda bulunur.[14] Bu örnekler, sinyal yolları içindeki belirli moleküler etkileşimlerin fizyolojik yanıtları nasıl aracılık ettiğini ve hastalık durumlarında nasıl rol oynayabileceğini vurgulamaktadır.
Transkripsiyon Sonrası ve Translasyon Sonrası Kontrol
Gen ifadesi, alternatif splaysing gibi kritik transkripsiyon sonrası olaylar dahil olmak üzere birden çok düzeyde titizlikle kontrol edilir. Bu mekanizma, tek bir genin farklı işlevlere sahip birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanıyarak bir hücrenin proteomik çeşitliliğini önemli ölçüde genişletir.[15] Örneğin, yaygın genetik varyantlardan etkilenen HMGCR ekson 13'ün alternatif splaysingi, enzimin yapısını ve potansiyel olarak kolesterol biyosentezindeki aktivitesini doğrudan etkiler.[8] Benzer şekilde, APOB mRNA'sının alternatif splaysingi, yeni protein izoformları üreterek lipid metabolizması düzenlemesindeki rolünü vurgulayabilir.[16] mRNA işlenmesinin ötesinde, translasyon sonrası modifikasyonlar ve protein stabilitesi çok önemli düzenleyici kontrol noktalarıdır. Örneğin, HMGCR'nin bozunma hızı, oligomerizasyon durumundan etkilenerek protein-protein etkileşimlerinin bir proteinin yarı ömrünü ve işlevsel kullanılabilirliğini nasıl belirleyebileceğini göstermektedir.[17] Bu tür düzenleyici mekanizmalar, protein seviyelerinin ve aktivitelerinin hücresel ihtiyaçlara göre hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlayarak, metabolik dengesizliklere veya hastalıklara yol açabilecek hem eksikliği hem de fazlalığı önler.
Birbirine Bağlı Biyolojik Ağlar
Biyolojik sistemler, bireysel yolakların izole bir şekilde çalışmadığı, aksine kapsamlı bir çapraz konuşmaya girdiği, yüksek derecede birbirine bağlı ağlar aracılığıyla işlev görür. Bu tür ağ etkileşimlerine bir örnek, Angiotensin II tarafından PDE5A ekspresyonu üzerindeki etkisi aracılığıyla cGMP sinyalinin modülasyonudur; bu durum, hormonal sinyallerin ikinci haberci sistemlerini ve vasküler tonus gibi fizyolojik sonuçları doğrudan nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[14] Bu karmaşık etkileşim, çeşitli uyaranlara karşı koordineli bir hücresel yanıt sağlar ve çeşitli fizyolojik süreçlerin hassas ayarlı düzenlenmesine olanak tanır.
Ayrıca, metabolik süreçlerin kontrolünde hiyerarşik düzenleme belirgindir; burada ana düzenleyiciler birden fazla aşağı akış yolağını etkileyebilir. Bir bireyin çeşitli biyobelirteçleri kapsayan genel metabolik fenotipi, bu karmaşık ağ etkileşimlerinin bir ürünüdür ve genellikle genetik faktörlerden etkilenir.[18] Bu ağ dinamiklerini ve yolak çapraz konuşmasını anlamak, biyolojik sistemlerin ortaya çıkan özelliklerini ve bunların sağlık ve hastalık üzerindeki kolektif etkilerini kavramak için esastır.
Sağlık ve Hastalıkta Yollar
Kritik biyolojik yollardaki düzensizlik, birçok hastalığın ayırt edici özelliğidir ve bu mekanizmaları anlamak, terapötik gelişim için hayati önem taşır. Örneğin, HMGCR'nin alternatif splicing'ini etkileyen genetik varyasyonlar, değişmiş LDL-kolesterol seviyelerine katkıda bulunarak, belirli genetik değişiklikleri doğrudan kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörüne bağlar.[8] Benzer şekilde, SLC2A9'un ürik asit taşınmasındaki işlevi, bozulduğunda, hipertansiyon ve metabolik sendromda rol oynayan bir durum olan hiperürisemiye yol açabilir.[10] Bu düzensiz yollar içindeki anahtar enzimlerin ve taşıyıcıların belirlenmesi, önemli terapötik hedefler sunar. Örneğin, Karboksipeptidaz N'nin enflamasyonun bir düzenleyicisi olarak pleiotropik rolü, enflamatuar yanıtları yönetmek için bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.[19] Metabolik fenotiplerin ve genetik belirleyicilerinin metabonomik gibi yaklaşımlar aracılığıyla incelenmesi, yeni ilaç hedeflerini keşfetmek ve hastalık ilerlemesini sistem düzeyinde anlamak için bir platform sunar.[20]
İlaç Metabolizması ve Fenotipleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik varyasyonlar, ilaçların metabolizmasını önemli ölçüde etkileyerek insanlarda çeşitli metabolik fenotiplere yol açabilir.[18] Metabolomik alanı, ilaç toksisitesini ve gen işlevini incelemek için bir platform görevi görerek, genetik faktörlerin bir bireyin metabolik profilini nasıl şekillendirdiğine dair içgörüler sunar.[20] Örneğin, Glutathione S-transferase (GST) omega 1 ve omega 2 enzimlerinin farmakogenomiği, faz II metabolik yollarındaki polimorfizmlerin ilaç işlenmesini ve eliminasyonunu nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.[21] Bu tür varyasyonlar, genel ilaç klerens hızlarını değiştirebilir ve metabolitlerin birikimini potansiyel olarak etkileyebilir; bu da çeşitli bileşiklerle tedavi gören bireylerde ilaç etkinliği ve güvenliği açısından çıkarımlara sahip olabilir.
Farmakodinamik Modülatörler ve Terapötik Yanıt
Aspirin gibi ilaçlara karşı farmakodinamik yanıt, özellikle anti-enflamatuar etkileri, aşağı akım yolları etkileyen genetik faktörler tarafından modüle edilebilir. Düşük doz aspirinin kardiyovasküler hastalık ve kanser için araştırıldığı bir klinik çalışma, genetik varyantlar ile dolaşımdaki biyobelirteçler arasında ilişkiler gözlemlemiştir.[1] Özellikle, ICAM-1 geni içindeki rs5491 gibi polimorfizmler, çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) plazma konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[1] Ayrıca, ABO histo-kan grubu antijeni de sICAM-1 düzeyleri ile bir ilişki göstermiştir.[1] Enflamatuar belirteçler üzerindeki bu genetik etkiler, bir bireyin genetik geçmişinin aspirine karşı terapötik yanıtını etkileyebileceğini, enflamasyonu ve endotel fonksiyonunu modüle etmedeki etkinliğini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Kişiselleştirilmiş Reçeteleme için Çıkarımlar
İlaç yanıtını etkileyen, metabolizma ve farmakodinamik etkiler dahil genetik faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş reçeteleme için çok önemlidir. Farmakogenomi alanının daha geniş kapsamı, ciddi advers olaylar dahil olmak üzere çeşitli ilaç reaksiyonları için genetik risk faktörlerini tanımlamayı amaçlamaktadır.[22] Bu farmakogenetik bilgilere dayanarak aspirine yönelik spesifik dozaj önerileri veya ilaç seçim algoritmaları hala gelişmekte olsa da, sICAM-1 gibi ilaçla ilişkili biyobelirteçleri etkileyen genetik varyantların tanımlanması, tedaviyi kişiselleştirme potansiyelinin altını çizmektedir.[1] Bu yaklaşım, bireyin benzersiz genetik yapısını dikkate alarak, ilaç etkinliğini optimize ederek ve advers reaksiyonları minimize ederek daha hassas kişiselleştirilmiş reçetelemeye yol açabilir.
Terapötik Uygulamalar ve Önleme Stratejileri
Yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan aspirin, hem önleyici hem de akut bakım ortamlarında önemli klinik fayda göstermektedir. Düşük doz aspirin, kardiyovasküler hastalıkların ve bazı kanserlerin birincil önlenmesinde etkili olduğu kapsamlı bir şekilde incelenmiş ve gösterilmiştir.[1] Bu önleyici yetenek, risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir ve yüksek riskli olarak tanımlanan bireylerde hastalık insidansını azaltmak üzere kişiye özel tıbbi yaklaşımları mümkün kılar. Akut klinik senaryolarda, şüphelenilen akut miyokard enfarktüsü gibi durumlarda, aspirin hasta sonuçlarını iyileştirmek için genellikle tek başına veya heparin gibi diğer antitrombotik ajanlarla birlikte uygulanan temel bir tedavi görevi görür.[7]
Biyobelirteç Profilleri ve Klinik Sonuçlar Üzerindeki Etki
Aspirinin sistemik etkileri, hastalık progresyonunu ve tedavi yanıtını anlamak için kritik öneme sahip olan çeşitli fizyolojik biyobelirteçleri modüle etmeye kadar uzanır. Araştırma çalışmaları, C-reaktif protein, CD40 Ligand, Hücrelerarası adezyon molekülü-1 ve İnterlökin-6 gibi diğerlerinin yanı sıra inflamasyon ve oksidatif stres belirteçlerini değerlendirirken, aspirin kullanımını bir kovaryat olarak yaygın şekilde ayarlarlar.[5] Bu gerekli ayarlama, aspirinin bu göstergeleri etkileme potansiyelini vurgulamakta ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkili komorbiditelerle ilgili karmaşık fizyolojik yollardaki katılımının altını çizmektedir. Aspirin tedavisi alan hastalarda bu biyobelirteçlerin izlenmesi, tedavi etkinliği ve potansiyel uzun vadeli sağlık etkileri hakkında içgörüler sunabilir.
References
[1] Pare, G et al. "Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women." PLoS Genet, 2008.
[2] ISIS-3 Collaborative Group. "ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction." Lancet, vol. 339, no. 8799, 1992, pp. 753-770.
[3] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, S12.
[4] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 56.
[5] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 74.
[6] Ridker, Paul M., et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-92.
[7] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1422-29.
[8] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071–2077.
[9] Goldstein, Joseph L., and Michael S. Brown. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[10] Li, S., et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[11] Hayden, M. R., and S. C. Tyagi. "Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle." Nutr Metab (Lond), vol. 1, 2004, p. 10.
[12] Robert, R., et al. "Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells." J Physiol (Lond), vol. 568, no. 2, 2005, pp. 483–495.
[13] Lin, C. S., et al. "Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5." Curr Pharm Des, vol. 12, no. 27, 2006, pp. 3439–3457.
[14] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175–184.
[15] Matlin, A. J., et al. "Understanding alternative splicing: towards a cellular code." Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, no. 5, 2005, pp. 386–398.
[16] Khoo, B., et al. "Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB." BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.
[17] Cheng, H. H., et al. "Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase." J Biol Chem, vol. 274, no. 24, 1999, pp. 17171–17178.
[18] Assfalg, M et al. "Evidence of Different Metabolic Phenotypes in Humans." Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.
[19] Matthews, K. W., et al. "Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation." Mol Immunol, vol. 40, no. 10, 2004, pp. 785–793.
[20] Nicholson, J. K., et al. "Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function." Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002.
[21] Mukherjee, B et al. "Glutathione S-Transferase Omega 1 and Omega 2 Pharmacogenomics." Drug Metabolism and Disposition, 2006.
[22] Wilke, RA et al. "Identifying Genetic Risk Factors for Serious Adverse Drug Reactions: Current Progress and Challenges." Nat Rev Drug Discov, 2007.