Asperger Sendromu
Arka Plan
Asperger sendromu, tarihsel olarak Asperger bozukluğu (ASP) olarak anılan, daha geniş otizm spektrum bozuklukları (ASD) içinde bir nörogelişimsel durum olarak kabul edilir. Başlıca sosyal etkileşimdeki belirgin yetersizliklerle karakterizedir.[1] Asperger sendromunu diğer otizm spektrum bozukluklarından ayıran temel bir fark, klinik olarak anlamlı bilişsel ve dilsel gecikmelerin olmamasıdır.[1] Bireyler genellikle 70'ten yüksek bir IQ eşdeğeri gösterir ve ilk kelimelerini 24 aylıktan önce edinirler.[1] Bu durum ilk olarak 1944 yılında Hans Asperger tarafından tanımlanmış[2] ve daha sonra 1992'de Dünya Sağlık Örgütü tarafından resmi olarak sınıflandırılmıştır.[3]
Biyolojik Temel
Asperger sendromu nörogelişimsel kökenli olup karmaşık bir genetik peyzajı içermektedir. Araştırmalar, diğer otizm spektrum bozuklukları ile ortak genetik özellikler paylaştığını, aynı zamanda kendine özgü genetik risk faktörlerine sahip olduğunu öne sürmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yatkınlık lokuslarını belirlemek için kullanılmış ve durumla ilişkili çeşitli kromozomal bölgeleri ortaya çıkarmıştır. Bunlar arasında 5q21.1 ve 15q22.1–q22.2 üzerindeki yeni bölgeler bulunmaktadır. Ek olarak, 3p14.2, 3q25–26 ve 3p23 üzerindeki bölgeler ilişki göstermiş ve Asperger sendromlu ailelerde daha önce tanımlanmış bağlantı bölgeleriyle çakışmaktadır.[1] İnsan beyninde yüksek düzeyde ifade edilen GFRA1, NTM ve JPH4 gibi aday genler, Asperger sendromu için umut vadedici olarak değerlendirilmektedir. Bu genlerin ifade profilleri, postmortem, in vivo görüntüleme ve hücresel araştırmalar dahil olmak üzere OSB hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda anormallikler gösteren beyin bölgeleriyle uyumludur.[1] Genetik riskin, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birçok geni içerdiği varsayılmaktadır.[1]
Klinik Önemi
Asperger sendromunun tanısı, tipik olarak DSM-IV'te belirtilenler gibi yerleşik kriterler kullanılarak yapılan uzman klinik değerlendirmelere ve Autism Diagnostic Interview, Revised (ADI-R) gibi araçlarla desteklenmesine dayanır.[4] Tanı kriterleri, bozulmamış dil edinimi ve 70'in üzerinde bir IQ eşdeğeri ile birlikte ASD'a özgü sosyal ve davranışsal bozuklukların varlığını belirtir.[1] Tanı sırasında, şiddetli duyusal sorunlar, belirgin motor bozukluklar veya tanımlanmış metabolik, genetik veya ilerleyici nörolojik bozukluklar gibi belirli durumlar dışlanır.[1] Geniş otizm spektrumu içinde homojen alt fenotipleri tanımak, bu tür karmaşık bozuklukları anlamak ve ele almak için avantajlı kabul edilir.[1]
Sosyal Önem
Asperger sendromunun biyolojik ve klinik yönlerini anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. Belirli genetik risk faktörlerinin tanımlanması, otizm spektrum bozukluklarının daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunur ve genetik heterojenitenin etkilerini ele almaya yardımcı olur.[1] Asperger sendromu gibi alt fenotiplerin daha iyi karakterize edilmesi, daha hedefe yönelik araştırmalara, daha iyi tanısal doğruluğa ve bireyler için kişiye özel müdahalelerin ve destek stratejilerinin geliştirilmesine yol açabilir. Bu durum, durumla ilişkili benzersiz güçlü yönleri ve zorlukları tanıyarak, etkilenenler için daha iyi toplumsal entegrasyona ve yaşam kalitesine katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Asperger sendromu üzerine yapılan genomik ilişkilendirme çalışmaları, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. 124 Asperger ailesinden oluşan başlangıçtaki keşif kohortu ve 110 aileden oluşan doğrulama kohortu, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) için nispeten mütevazı bir örneklem büyüklüğünü temsil etmektedir.[1] Bu tür örneklem büyüklükleri, genetik ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü doğal olarak sınırlar; özellikle orta veya küçük etki büyüklüğüne sahip varyantlar için, hem Tip I (yanlış pozitif) hem de Tip II (yanlış negatif) hata riskini artırır.[5] Gerçekten de, birleşik veri setindeki genom çapında anlamlı ilişkilendirmeleri tespit etmeye yönelik güç tahmini, belirli genetik modeller için %1,2 kadar düşük olarak rapor edilmiştir; bu durum, tanımlanan lokuslar için etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine veya gerçek ilişkilendirmelerin tespit edilememesine yol açabilir.[1] Ayrıca, sahte ilişkilendirmeleri azaltmak ve çoklu istatistiksel karşılaştırmaları kontrol etmek amacıyla keşif ve replikasyon fazlarını içeren aşamalı bir çalışma tasarımı kullanılmasına rağmen, bağımsız çalışmalarda bulguları tutarlı bir şekilde tekrarlama zorluğu devam etmektedir.[5] Daha geniş otizm spektrum bozuklukları (ASD) için yapılan önceki bağlantı çalışmaları, tutarlı risk bölgeleri ortaya koymamış ve Asperger sendromu için sadece birkaç lokus başarıyla tekrarlanabilmiştir; bu durum, karmaşık nörogelişimsel durumlar için sağlam genetik risk faktörlerini tanımlamanın doğasında var olan zorluğu vurgulamaktadır.[1] Genomik kontrol gibi önlemler popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için kullanılmış olsa da, yakalanamayan popülasyon yapısından veya diğer teknik artefaktlardan kaynaklanan kalıntı karıştırıcılık potansiyeli ilişkilendirme sonuçlarını hala etkileyebilir.[6]
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Asperger sendromunun hassas fenotiplemesi, homojen çalışma grupları oluşturmak için hayati öneme sahip olmakla birlikte, tanısal tutarlılık ve genellenebilirlik açısından kendine özgü sınırlamalar getirmektedir. Keşif kohortu için Asperger sendromu ön tanısı, DSM-IV kriterleri kullanılarak uzman klinik belirleme, Otizm Tanı Görüşmesi'nden (ADI-R) destek, 70'in üzerinde IQ eşdeğeri ve 24 aydan önce ilk kelimelerin edinilmesini gerektiren katı dahil etme kriterleri, fenotipik heterojenliği en aza indirmeyi amaçlamaktadır.[1] Ancak, ADI-R'nin mevcut olmadığı vakaların bir alt kümesi için, kohort genelinde tanısal kesinlikte ince bir değişkenlik yaratabilecek bir "en iyi tahmin tanısı" atandı.[1] Dahası, doğrulama veri kümesi genel ASD hastaları aracılığıyla belirlendi ve daha sonra belirli kriterlere dayanarak Asperger sendromu için retrospektif olarak sınıflandırıldı; bu durum, kohorta özgü yanlılıklar getirebilecek ve bulguların doğrudan karşılaştırılabilirliğini etkileyebilecek "biraz farklı" bir belirleme yaklaşımını temsil etmektedir.[1] Bulguların genellenebilirliği, soy açısından açıkça detaylandırılmayan çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden de etkilenmektedir. Çalışma, Finlandiyalı Asperger ailelerinde bildirilen örtüşen bağlantı bölgelerinden bahsetse de, keşif ve doğrulama kohortlarının genel soy geçmişi belirtilmemiştir.[1] Öncelikli olarak belirli soylara sahip popülasyonlarda yürütülen çalışmalardan elde edilen genetik bulgular, doğrudan aktarılabilir veya diğer popülasyonlarda aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir; bu durum, tanımlanan genetik risk faktörlerinin daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[7] Asperger sendromunun kendisi için gelişen anlayış ve tanı kriterleri ile bunun daha geniş ASD ile ilişkisi, genetik bulguların yorumlanmasını ve farklı klinik bağlamlardaki ilişkilerini daha da karmaşık hale getirmektedir.[8]
Karmaşık Genetik Mimari
Asperger sendromunun genetik temelleri oldukça karmaşıktır ve mevcut araştırmaların tam genetik mimarinin muhtemelen sadece küçük bir kısmını yakaladığını göstermektedir. GWAS gibi gelişmiş genomik tekniklerin uygulanmasına rağmen, Asperger sendromu gibi karmaşık bozukluklar için sağlam ve tekrarlanabilir genetik risk lokuslarını tutarlı bir şekilde tanımlamak zorlu olmaya devam etmektedir.[1] Tanımlanan yaygın genetik varyantların tahmini kalıtımın sadece küçük bir oranını açıkladığı "kayıp kalıtım" fenomeni, özelliğe başka birçok faktörün katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Bunlar, öncelikli olarak yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine odaklanan mevcut çalışma tasarımları tarafından tam olarak yakalanamayan, çok küçük etkili çok sayıda yaygın varyantı, daha büyük etkili nadir varyantları, yapısal varyasyonları, epigenetik modifikasyonları veya gen-çevre etkileşimlerini içerebilir.[1] Asperger sendromunun daha geniş ASD ile bazı genetik risk faktörlerini paylaşırken, aynı zamanda benzersiz genetik katkılar da bulundurduğu gözlemi, oldukça karmaşık bir genetik tabloya işaret etmektedir.[1] Bu genetik örtüşme ve farklılık, Asperger sendromunun diğer otizm formlarına kıyasla nüanslı fenotiplerinin altında yatan spesifik biyolojik yolları ayrıştırmadaki zorlukları vurgulamaktadır. Gelecekteki araştırmaların, karmaşık genetik mimariyi kapsamlı bir şekilde çözmek ve nihayetinde Asperger sendromunun etiyolojisindeki kalan bilgi boşluklarını kapatmak için multi-omik verileri entegre etmesi, gen-çevre etkileşimini dikkate alması ve daha büyük, daha çeşitli kohortları analiz etmesi gerekecektir.
Varyantlar
Asperger sendromunun (ASP), otizm spektrum bozuklukları (ASD) içindeki nörogelişimsel bir durum olarak genetik yapısı, çoğu beyin gelişimi ve işlevini etkileyen çok sayıda gen ve varyantın karmaşık bir etkileşimini içerir. Araştırmalar, ASP ve daha geniş ASD'lerin ortak genetik temellere sahip olduğunu ve belirli genomik bölgelerin duyarlılığa katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1] Bu varyantları anlamak, Asperger sendromunun karakteristik sosyal ve iletişim farklılıklarının altında yatan biyolojik mekanizmalara ışık tutabilir.
Kromozom 5q21.1 üzerindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP) *rs4703129*, Asperger bozukluğu ile anlamlı bir ilişki göstermiş ve birleşik veri setlerinde düşük bir P-değeri sergilemiştir.[1] Bu varyant, psödojenler olan _MTCO1P24_ ve _CTBP2P4_'ün yakınında yer almaktadır. _MTCO1P24_, hücresel enerji üretim sisteminin kritik bir bileşeni olan mitokondriyal sitokrom c oksidaz alt birimi I ile ilişkilidir. Mitokondriyal işlevin düzensizliği, çeşitli nörogelişimsel durumlarda ilişkilendirilmiştir ve nöronal sağlık ile sinyal yolları üzerinde potansiyel bir etki önermektedir. Benzer şekilde, _CTBP2P4_, uygun beyin gelişimi ve nöronal plastisite için hayati süreçler olan transkripsiyonel baskılama ve kromatin yeniden şekillenmesindeki rolüyle bilinen C-terminal bağlayıcı protein 2 (CTBP2)'nin bir psödojenidir. Bu temel hücresel süreçlerdeki değişiklikler, *rs4703129* gibi yakındaki varyantlardan potansiyel olarak etkilenerek, Asperger sendromunun karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunabilir.[9] Başka bir önemli aday gen ise, dizisi içinde *rs1550976* varyantının bulunduğu _NTM_ (Nöronal Teneurin Transmembran Protein)'dir. _NTM_, insan beyninde yüksek oranda ifade edilir ve nöronal rehberlik ve sinaps oluşumu gibi kritik nörogelişimsel süreçlerde rol oynar.[10] İfade profili, ASD hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda anormal olarak tanımlanan beyin bölgeleriyle örtüşmekte olup, bu da _NTM_'yi Asperger sendromu için umut vadeden bir aday gen yapmaktadır.[1] *rs1550976* varyantı, _NTM_'nin ifadesini veya proteininin işlevini etkileyebilir, potansiyel olarak nöral bağlantıyı etkileyerek Asperger bozukluğunun karakteristik bilişsel ve sosyal özelliklerine katkıda bulunabilir.
_FHIT_ ve _RASGRP4_ gibi genlerdeki varyantlar da nörogelişimsel durumlardaki potansiyel rolleri açısından dikkate alınmayı gerektirmektedir. _FHIT_ (Fragile Histidine Triad) geni bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür ve sinir sisteminin hassas gelişimi için gerekli süreçler olan genomik stabiliteyi sürdürme ve hücre büyümesini düzenlemede rol oynar. _FHIT_ içindeki *rs10510837* varyantı, işlevini hafifçe değiştirebilir, potansiyel olarak nöronal esnekliği veya gelişimsel zamanlamayı etkileyebilir. Paralel olarak, _RASGRP4_ (RAS Guanil Salıcı Protein 4), beyindeki hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sinaptik plastisitenin anahtar düzenleyicileri olan RAS benzeri küçük GTPazları aktive eden bir guanin nükleotit değişim faktörüdür.[9] _RASGRP4_ içindeki *rs892055* varyantı, RAS yolu aktivasyonunun verimliliğini değiştirebilir, böylece öğrenme, hafıza ve sosyal bilişin temelini oluşturan kritik nöronal sinyal kaskadlarını etkileyebilir; bunların hepsi Asperger sendromunun fenotipik ifadesiyle ilişkilidir.[1] Son olarak, *rs7179456* varyantı hem _RNF111_ (Ring Parmak Proteini 111) hem de _SLTM_ (Sarkom Loci Translokasyon İlişkili RNA Bağlayıcı Protein) ile ilişkilidir. _RNF111_, nöronal bakım ve gelişim için kritik olan protein yıkımı ve DNA hasarı yanıtında rol oynayan bir E3 ubikuitin-protein ligazı olarak işlev görür. Bu süreçlerdeki bozulmalar, gelişmekte olan beyindeki hücresel bütünlüğü ve işlevi etkileyebilir. Bir RNA bağlayıcı protein olan _SLTM_, beyin gelişimi ve sinaptik yeniden şekillenme sırasında protein sentezinin hassas kontrolü için kritik bir mekanizma olan post-transkripsiyonel düzeyde gen ekspresyonunu düzenlemede rol oynar.[1] Hem _RNF111_ hem de _SLTM_ beyin dokusunda ifade edilir ve *rs7179456* gibi varyasyonlar, nörogelişimsel yollara kendi katkılarını etkileyebilir, potansiyel olarak nöral devre oluşumunu ve genel beyin işlevini etkileyerek Asperger sendromuna duyarlılığı artırabilir.[11]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4703129 | MTCO1P24 - CTBP2P4 | asperger syndrome |
| rs1550976 | NTM | asperger syndrome |
| rs10510837 | FHIT | asperger syndrome |
| rs892055 | RASGRP4 | asperger syndrome |
| rs7179456 | RNF111, SLTM | asperger syndrome |
Temel Sosyal ve Davranışsal Yetersizlikler
Asperger bozukluğu (ASP), temel olarak sosyal etkileşimde kalıcı yetersizlikler ve belirli davranışsal yetersizliklerin varlığı ile karakterize olup, bir nörogelişimsel durum olarak klinik tablosunun merkezindedir.[1] Bu yetersizlikler; karşılıklı sosyal iletişimde, genellikle sözel olmayan davranışlardaki zorluklar da dahil olmak üzere, ilişkileri geliştirme ve sürdürme ile sosyal ipuçlarını anlamada güçlükler olarak kendini gösterir. Kesin klinik tablo bireyler arasında farklılık gösterebilse de, bu temel sosyal ve davranışsal özellikler tutarlı bir şekilde gözlemlenir ve tanısal değerlendirme için kritiktir. Gözden Geçirilmiş Otizm Tanı Görüşmesi (ADI-R) ve bakıcı raporlarıyla desteklenen kapsamlı klinisyen özetleri gibi değerlendirme yöntemleri, bu örüntüleri ve şiddetlerini farklı ortamlarda ayrıntılandırmada önemli rol oynamaktadır.[4]
Bilişsel ve Dil Profillerini Ayırt Etme
Asperger bozukluğunu diğer otizm spektrum bozukluklarından (ASD), özellikle prototipik otizmden ayıran temel bir özellik, klinik olarak anlamlı bilişsel ve dil gecikmelerinin tipik olarak bulunmamasıdır.[1] ASP olan bireyler genellikle sağlam dil edinimi gösterirler; ilk kelimeleri tipik olarak 24 aylıktan önce edinirler ve 70'ten yüksek bir IQ eşdeğerini sürdürürler.[1] Bu nispeten üstün dilsel ve bilişsel özellikler, korunmuş dil edinimi ile birlikte sosyal ve davranışsal bozuklukların varlığı ile tanımlanan ASP klinik fenotipini oluşturmak için çok önemlidir.[1] Bu bilişsel ve dilsel güçlü yönler tanı koymada tutarlı bir şekilde kullanılsa da, çalışmalar bu özelliklerin altta yatan biyolojik farklılıkları mı yoksa daha geniş otizm spektrumu içinde sadece farklı bir davranışsal sunumu mu yansıttığını araştırmaya devam etmektedir.
Tanısal Yaklaşımlar ve Fenotipik Sınıflandırma
Asperger bozukluğunun tanı süreci, spesifik serum belirteçleri veya nörogörüntüleme bulguları gibi ASP'a özgü tutarlı biyolojik belirteçler kesin olarak tanımlanamadığı için ağırlıklı olarak davranışsal yöntemlere dayanır.[1] Tanı, DSM-IV'teki gibi yerleşik kriterleri kullanan, genellikle Otizm Tanı Görüşmesi, Gözden Geçirilmiş (ADI-R) gibi yapılandırılmış görüşmelerle ve tıbbi kayıtlar ile bakıcı raporları dahil olmak üzere mevcut klinik bilgilerin kapsamlı bir incelemesiyle desteklenen uzman bir klinik belirlemeyi içerir.[4] Şiddetli duyusal veya motor bozuklukların ya da diğer tanımlanmış metabolik, genetik veya ilerleyici nörolojik bozuklukların dışlanmasını da içeren bu titiz değerlendirme, sağlam dil edinimi varlığında ASD sosyal ve davranışsal bozuklukları ile karakterize edilen spesifik ASP klinik fenotipinin yakalanmasını sağlar.[1] Resmi olarak tanınmasına rağmen, ASP'nin ayrı bir tanısal varlık mı yoksa daha geniş otizm spektrumu içinde daha hafif bir tezahür mü olduğunu gösteren devam eden bir tartışma bulunmaktadır; bu durum, fenotipik çeşitliliği ve genetik heterojeniteyi ele almak için kesin tanı kriterlerinin önemini vurgulamaktadır.
Asperger Sendromunun Nedenleri
Asperger Sendromu (ASP), otizm spektrum bozuklukları (ASD) içinde yer alan nörogelişimsel bir durum olup, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklandığı anlaşılmaktadır. Araştırmalar, bu durumun kökeninin nörogelişimsel olduğunu ve sosyal etkileşimde belirli eksikliklerle karakterize olduğunu göstermektedir. ASP'li ailelerin homojen alt kümelerine odaklanan çalışmalar, daha geniş ASD içinde sıklıkla görülen genetik heterojenliği çözümlemeyi ve böylece spesifik genetik risk faktörlerinin tanımlanmasını iyileştirmeyi amaçlamaktadır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Asperger Sendromu'nun etiyolojisi genetik faktörlerle güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve genellikle çok sayıda genin her birinin genel riske küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu poligenik bir mimari içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli yatkınlık lokuslarının belirlenmesinde etkili olmuştur. Özellikle, kromozom 5q21.1 ve 15q22.1–q22.2 üzerindeki yeni bölgeler, birleşik veri setlerinde oldukça anlamlı bulgular olarak tanımlanmıştır. Ek olarak, 3p14.2, 3q25–26 ve 3p23 gibi spesifik kromozomal bölgeler, daha önce Fin ASP ailelerinde bildirilen bağlantı bölgeleriyle ilişki ve örtüşme göstermiştir.[1] Bu bulgular, ASP gelişiminde küçük etkili birçok genin rol oynadığı hipotezini desteklemektedir.[1] Daha ileri araştırmalar ayrıca, otizm yatkınlık lokuslarında cinsiyete özgü ve ebeveyn kökenli spesifik etkilere dair kanıtlar sunmuş, bu da karmaşık kalıtım modellerini düşündürmektedir.[12]
Nörogelişimsel Mekanizmalar
Asperger Sendromu, kökeni itibarıyla temel olarak nörogelişimseldir; bu da özelliklerinin atipik beyin gelişiminden kaynaklandığını ima eder. GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 dahil olmak üzere çeşitli aday genler tanımlanmış ve insan beyninde yüksek düzeyde eksprese edilmektedir.[1] Bu genlerin ekspresyon profilleri, ASD hastalarının postmortem ve in vivo görüntüleme çalışmalarında anormalliklerin gözlemlendiği beyin bölgeleriyle kısmen örtüşmektedir.[13] Bu durum, bu genlerin beyin gelişiminin ve hücresel fonksiyonun karmaşık süreçlerinde kritik bir rol oynadığını ve ASP'nin nörolojik temellerine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Örtüşen ve Belirgin Genetik Etkiler
Araştırmalar, Asperger Sendromu'nun daha geniş Otizm Spektrum Bozuklukları ile ortak genetik özellikler paylaştığını, ancak aynı zamanda kendine özgü fenotipine has benzersiz genetik risk faktörlerine de sahip olduğunu göstermektedir.[1] ASP için genetik risk, daha geniş ASD tanı grubuna kıyasla daha küçük veya farklı bir genetik lokus setinden kaynaklanabilir, bu da homojen alt fenotipleri incelemenin avantajını vurgulamaktadır.[1] Ayrıca, araştırmalar otistik davranışlar ile Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) ile ilişkili davranışlar arasında örtüşen genetik etkileri ortaya koymuştur; bu durum, belirli eşlik eden durumlara katkıda bulunabilecek ortak genetik yolları düşündürmektedir.[14]
Genetik Temel ve Yatkınlık Lokusları
Asperger sendromu, otizm spektrum bozuklukları içinde yer alan bir nörogelişimsel durum olarak, her birinin muhtemelen küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu çok sayıda geni içeren karmaşık bir kalıtım ile karakterize, önemli bir genetik bileşene sahip olduğu anlaşılmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 5q21.1 ve 15q22.1–q22.2 üzerindeki yeni lokuslar dahil olmak üzere, bu durumla ilişkili birkaç kromozomal bölge tanımlamıştır.[1] Ayrıca, diğer çalışmalar 3p14.2, 3q25–26 ve 3p23 gibi bölgelerde ilişkiler bulmuştur; bunlardan bazıları, Asperger sendromu için belirli popülasyonlarda, örneğin Fin ailelerinde, daha önce tanımlanmış bağlantı bölgeleriyle örtüşmektedir ve bu çalışmalar ayrıca 1q21–22, 3p14–24 ve 13q31–33'ü de vurgulamıştır.[15] Bu genetik bulgular, hem daha geniş otizm spektrum bozukluklarıyla paylaşılan genetik risk faktörlerini hem de spesifik Asperger fenotipine katkıda bulunan potansiyel olarak benzersiz lokusları düşündürmektedir.[1] Bu bölgeler içinde tanımlanan aday genler arasında GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 bulunmaktadır; bunların hepsi insan beyninde yüksek oranda eksprese edilmektedir.[1] Bu genler, nöronal gelişimden sinaptik iletime kadar kritik nörobiyolojik işlevlerde rol oynamaktadır ve Asperger sendromuyla ilgili nöral mimari ve işlevi şekillendirmedeki potansiyel rollerini düşündürmektedir.[1] Bu ve diğer tanımlanamayan genler içindeki varyantların karmaşık etkileşimi, gözlemlenen genetik heterojeniteye ve bozukluğun çeşitli belirtilerine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Nöronal Gelişimde Moleküler ve Hücresel Yollar
Asperger sendromu ile ilişkilendirilen aday genler, beyin gelişimi ve işlevinin altında yatan temel moleküler ve hücresel süreçlerde kritik roller oynar. Örneğin, _GFRA1_ (GDNF ailesi reseptör alfa 1), nöronal farklılaşmada ve kortikal GABAerjik nöronların teğetsel göçünde rol oynayan anahtar bir biyomoleküldür.[16] Bu inhibitör nöronların uygun göçü ve entegrasyonu, beyinde dengeli eksitatör-inhibitör devrelerin kurulması için esastır ve aksaklıklar, değişmiş nöral işlemeye yol açabilir. Benzer şekilde, _NTM_ (Nörotrimin), hücreden hücreye tanıma ile gelişim sırasında stabil sinaptik bağlantıların ve nöral ağların oluşumu için kritik olan nöral bir hücre adezyon molekülü olarak işlev görür.[10] Hassas nöronal konumlandırma ve uygun bağlantıların kurulması dahil olmak üzere bu hücresel işlevlerin bütünlüğü, karmaşık beyin yapılarının oluşumu için hayati öneme sahiptir. Bu düzenleyici ağların ifadesini veya işlevini etkileyen genetik varyasyonlar, bu hassas gelişimsel süreçleri bozabilir. Bu tür aksaklıklar, değişmiş beyin mimarisine ve bağlantısallığına yol açarak, Asperger sendromlu bireylerde gözlemlenen nörogelişimsel özelliklere potansiyel olarak katkıda bulunabilir.
Sinaptik İletim ve Kalsiyum Homeostazı
Gelişimin ötesinde, Asperger sendromu ile ilişkili spesifik biyomoleküller, özellikle sinaptik iletim ve hücre içi sinyalleşmede olgun nöronal fonksiyon için kritiktir. RIMS2 (Regulating Synaptic Membrane Exocytosis 2), sinaptik vezikül trafiğini ve nörotransmiter salınımını düzenlemede rol oynayan küçük bir GTPaz olan Rab3 ile etkileşime girdiği bilinen nöronal C2 alan proteinlerinin RIM/NIM ailesine aittir.[17] Verimli ve hassas nörotransmiter salınımı, nöronlar arası etkili iletişim ve öğrenme ve hafıza gibi süreçler için temeldir.
Başka bir kritik gen olan JPH4 (Junctophilin 4), hücre içi kalsiyum dinamiklerini düzenlemede rol oynar.[18] Özellikle, JPH4, hücre içi depolardan kalsiyum salınımı ile hipokampal nöronlardaki sonraki aşırıpolarizasyon arasındaki fonksiyonel bağlantıda rol oynar.[18] Kalsiyum sinyalleşmesinin düzensizliği, nöronal uyarılabilirliği, sinaptik plastisiteyi ve genel nöronal ağ aktivitesini derinden etkileyebilir. Bu moleküler ve hücresel yollardaki bozukluklar, nörotransmiter salınımında veya kalsiyum homeostazında olsun, değişmiş nöral devre fonksiyonuna yol açabilir; bu da Asperger sendromunda görülen bazı bilişsel ve davranışsal özelliklerin temelini oluşturabilir.
Beyin Yapısı ve Patofizyolojik Gözlemler
Doku ve organ düzeyinde yapılan çalışmalar, otizm spektrum bozukluğu olan bireylerin beyinlerinde, Asperger sendromunu anlamak için önemli olan tutarlı nöroanatomik ve fizyolojik farklılıklar tespit etmiştir. Postmortem ve in vivo görüntüleme çalışmaları, birkaç önemli beyin bölgesinde anormallikler ortaya koymuştur. Bunlar arasında serebellumdaki Purkinje hücre sayısının daha düşük olduğu gözlemleri bulunmaktadır[19], ki bu hücreler motor koordinasyon, bilişsel işleme ve duygusal düzenleme için hayati öneme sahiptir. Ek olarak, kraniyal sinir motor çekirdeklerinde gelişimsel anormallikler bildirilmiştir[20] ve hipokampus, bellek ve uzamsal navigasyon için hayati bir bölge olan daha küçük bir area dentata göstermiştir[21].
Bu yapısal değişiklikler, sosyal biliş, dil işleme ve yönetici işlevlerden sorumlu kritik beyin bölgelerinde bozukluklar olduğunu düşündürmekte olup, Asperger sendromunun karakteristik davranışsal profiliyle uyumludur. Ayrıca, metabolik aktivitenin nörogörüntülemesi, dil bozukluğu olan ve olmayan otizm spektrum bozukluğu vakalarını ayırt edebilmiş, bu da beyin metabolizmasındaki altta yatan biyolojik farklılıkların belirli klinik özelliklerle ilişkili olabileceğini göstermektedir[11]. Bu patofizyolojik süreçler, genetik ve moleküler varyasyonların beyin yapısı ve işlevinde makroskopik değişikliklere nasıl dönüşebileceğini vurgulayarak, Asperger sendromunun nörogelişimsel seyrine katkıda bulunmaktadır.
İnce Tanı ve Subfenotip Stratifikasyonu
Asperger bozukluğunun (ASP) genetik araştırması, tanı yaklaşımlarını iyileştirmek ve daha hassas hasta stratifikasyonu sağlamak açısından önemli klinik öneme sahiptir. ASP, sosyal etkileşim eksiklikleri ve kısıtlı, tekrarlayıcı davranışlarla karakterize nörogelişimsel bir durum olduğundan, genetik temellerini anlamak tanısal faydayı artırabilir.[1] ASP'nin daha geniş otizm spektrum bozukluklarından (ASD) ayrımı, öncelikli olarak klinik olarak anlamlı bilişsel ve dil gecikmelerinin olmamasından kaynaklanır; bu durum, genetik çalışmalar için homojen hasta gruplarını tanımlamada anahtar bir husustur.[1] IQ eşdeğeri >70 ve ilk kelimelerin 24 aydan önce edinilmesi gibi kriterler kullanılarak yapılan bu detaylı fenotipleme, ASP'yi diğer ASD alt tiplerinden ayırabilecek belirli genetik risk faktörlerini tanımlamak için hayati öneme sahiptir.[1] Daha geniş ASD spektrumu içindeki homojen subfenotipleri ayrıştırarak uygulanan bu yaklaşım, genetik heterojeniteyi ele almak için avantajlıdır ve erken gelişimsel endişelerle başvuran bireylerde daha hedefli tanı araçlarına ve iyileştirilmiş risk değerlendirmesine yol açabilir.[1]
ASD ile Genetik Örtüşme ve Ayırt Edici Biyobelirteçler
Asperger bozukluğunun genetik yapısına yönelik araştırmalar, hem daha geniş otizm spektrumu ile paylaşılan genetik yatkınlıkları hem de potansiyel olarak benzersiz genetik faktörleri göstermektedir; bu durum, komorbiditeleri ve örtüşen fenotipleri anlamak için kritik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 5q21.1 ve 15q22.1–q22.2 üzerindekiler gibi yeni bölgeleri ASP için önemli bulgular olarak tanımlamıştır.[1] Dahası, bu çalışmalar, 3p14.2, 3q25–26 ve 3p23 dahil olmak üzere ASP ile ilişkili çeşitli kromozomal bölgelerin, Fin ASP ailelerinde ve diğer genel ASD bağlantı alanlarında daha önce tanımlanmış bağlantı bölgeleriyle örtüştüğünü göstermiştir.[1] Bu kanıtlar, ASP'nin ASD ile ortak genetik özellikler paylaşsa da, aynı zamanda spesifik klinik fenotipine katkıda bulunan kendine özgü bir genetik lokus kümesine sahip olabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu paylaşılan ve benzersiz genetik risk faktörlerini tanımlamak, klinisyenlerin ASP'nin karmaşık etiyolojisini anlamalarına, onu diğer nörogelişimsel durumlardan ayırmalarına ve potansiyel örtüşen durumları veya komplikasyonları öngörmelerine yardımcı olabilir.
Aday Genlerin Prognostik ve Terapötik Çıkarımları
Asperger bozukluğu ile ilişkili belirli aday genlerin tanımlanması, potansiyel prognostik göstergeler ve kişiselleştirilmiş terapötik müdahaleler için gelecekteki yollar hakkında içgörüler sunmaktadır. GFRA1, NTM, RIMS2 ve JPH4 gibi genler, insan beyninde yüksek ekspresyon göstererek ASP için umut vadeden adaylar olarak ortaya çıkmıştır.[1] Ekspresyon profilleri, ASD hastalarının postmortem ve in vivo görüntüleme çalışmalarında anormallikler gösterdiği bilinen beyin bölgeleriyle, ayrıca hücresel çalışmalardan elde edilen bulgularla kısmen örtüşmektedir.[13] Her ne kadar tek bir lokusun büyük bir hastalık riski oluşturduğu bulunamamış olsa da, poligenik bir modeli destekler nitelikte, bu genlerin rollerini anlamak nihayetinde hastalık progresyonu veya belirli tedavilere yanıt hakkında öngörüler sağlayabilir.[1] Bu genetik bilgi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için temel zemin oluşturmaktadır ve potansiyel olarak bir bireyin spesifik genetik profiline dayalı daha erken ve daha hedefli müdahalelere olanak tanıyabilir.
Genetik ve Üreme Etiği
Asperger sendromu gibi nörogelişimsel durumlarla ilişkili genetik varyantların, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında incelendiği üzere tanımlanması, genetik testlerle ilgili önemli etik kaygılar doğurmaktadır. Bu tür testler, istihdam, sigorta veya sosyal dahil etme gibi alanlarda genetik ayrımcılıkla ilgili endişelere yol açabilir. Bu nedenle, genetik veriler için güçlü gizlilik korumaları, kötüye kullanımı önlemek ve bireylerin kişisel sağlık bilgileri üzerindeki özerkliğini sağlamak için büyük önem taşımaktadır.[1] Ayrıca, aydınlatılmış onamın etik çerçevesi, küçükler ve tam onam veremeyebilecek bireyler dahil olmak üzere savunmasız popülasyonlarla uğraşırken, ebeveynlerin onam verdiği ve mümkün olduğunda rıza alındığı araştırma protokollerinde belirtildiği üzere, özellikle karmaşıktır.[1] Bu durum, prenatal genetik bilginin mevcudiyetinin müstakbel ebeveynler için zor kararlara yol açabileceği üreme seçimlerine de uzanmaktadır. Bireysel özerkliği, toplumsal baskı potansiyelini ve öjenik kaygılarını dengelemek, dikkatli etik değerlendirme ve kapsamlı genetik danışmanlık gerektirir.
Sosyal Etki ve Bakıma Erişim
Asperger sendromu gibi, sosyal etkileşimdeki eksikliklerle karakterize nörogelişimsel durumlar, genellikle bireylerin yaşamlarını önemli ölçüde etkileyebilen yaygın bir sosyal damgalanma taşır.[1] Bu damgalanma, sosyal izolasyona, zorbalığa ve eğitimsel ve profesyonel ortamlarda zorluklara yol açabilir, bu da ruh sağlığı sorunlarına katkıda bulunur. Sosyoekonomik faktörlerle birleştiğinde, bu durum sağlık eşitsizliklerini kötüleştirebilir, erken tanıya, uygun terapötik müdahalelere ve gerekli destek hizmetlerine erişimi sınırlayabilir.
Asperger sendromlu bireyler için bakıma eşit erişimin sağlanması, genellikle coğrafi, finansal ve kültürel engellerle sekteye uğrayan kritik bir sosyal zorluktur. Kültürel faktörler önemli bir rol oynamaktadır, zira nöroçeşitliliğe ilişkin farklı toplumsal anlayışlar kabulü, topluluk destek sistemlerinin mevcudiyetini ve ailelerin resmi tanı veya müdahale arayışındaki istekliliğini etkileyebilir. Bu eşitsizlikleri gidermek, etkilenen bireylerin genel refahını ve topluma başarılı entegrasyonunu teşvik etmek için hayati öneme sahiptir.
Politika, Düzenleme ve Araştırma Bütünlüğü
Asperger sendromuyla ilişkili genetik varyantların tanımlanmasındaki ilerlemeler, genetik testleri yöneten kapsamlı politika ve düzenleyici çerçevelere olan gerekliliğin altını çizmektedir. Bu çerçeveler, kişisel genetik bilgileri korumak amacıyla, herhangi bir genetik testin açık klinik kılavuzlar, uygun danışmanlık ve sıkı veri koruma önlemleriyle uygulamaya konulmasını sağlamalıdır. Düzenlemeler, genetik bulguların yanlış uygulanmasını önlemek ve hem araştırma hem de klinik ortamlarda toplanan verilerin gizliliğini ve güvenliğini korumak için esastır.
Araştırmada etik davranış, özellikle hassas popülasyonları içeren durumlarda vazgeçilmezdir; Kurumsal Etik Kurullar (IRB'ler) tarafından onaylanan protokollere sıkı bağlılık ve titiz aydınlatılmış onam süreçleri gerektirir.[1] Küresel sağlık perspektifleri, araştırma faydalarının eşit bir şekilde dağıtılmasını ve dünya genelindeki hassas popülasyonların sömürüden korunmasını sağlamak için uyumlaştırılmış uluslararası etik standartlar ve düzenlemelerin önemini vurgulamaktadır. Bu kılavuzlar ayrıca, Asperger sendromlu bireyler için tutarlı ve etik bakım sağlayarak, klinik en iyi uygulamaların geliştirilmesine de yol göstermektedir.
Asperger Sendromu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak asperger sendromunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Dili iyi anlasam bile sosyal ipuçlarını anlamakta neden zorlanıyorum?
Beyninizin gelişimi, birçok genin karmaşık etkileşiminden etkilenerek, dil becerileriniz güçlü olsa bile sosyal bilgiyi işleme şeklinizde farklılıklara yol açabilir. Araştırmalar, bu benzersiz sosyal etkileşim kalıplarına katkıda bulunan, beyinde ifade edilen spesifik genlere ve 5q21.1 gibi kromozomal bölgelere işaret etmektedir. Bu genetik faktörler, sosyal anlayışta rol oynayan nörolojik yolları şekillendirir.
2. Asperger sendromum ailemden miras kalmış olabilir mi?
Evet, Asperger sendromunun güçlü bir genetik bileşeni vardır ve ailelerde görülebilir. Karmaşık olup birçok geni içermesine rağmen, araştırmalar ailelerde ilişki gösteren, kromozom 3'tekiler gibi belirli kromozomal bölgeler (örn., 3p14.2, 3q25–26) tanımlamıştır. Bu durum, belirli genetik yatkınlıkların miras alınabileceğini ve nörogelişiminizi etkileyebileceğini düşündürmektedir.
3. Asperger sendromu deneyimim neden otizmli başka birinden farklı?
Deneyiminiz benzersizdir çünkü Asperger sendromu, dil gelişiminin sağlam olması ve ortalama veya ortalamanın üzerinde zeka ile spesifik olarak tanımlanır, bu da onu diğer otizm spektrum bozukluklarından ayırır. Asperger sendromu, daha geniş otizmle bazı genetik temelleri paylaşırken, kendine özgü spesifik genetik risk faktörlerine de sahiptir. Genetik yapıdaki bu farklılıklar, özellikle bilişsel ve dil profilleri açısından çeşitli sunumlara katkıda bulunur.
4. Asperger tanımı mı doğrulayabilecek genetik bir test var mı?
Şu anda, Asperger sendromu tanısını kesin olarak doğrulayabilecek tek bir genetik test bulunmamaktadır. Araştırmalar, durumla ilişkili çeşitli kromozomal bölgeler ve GFRA1 gibi aday genler tanımlamış olsa da, bu bulgular daha çok risk faktörlerini anlamaya yöneliktir. Tanı, sizin spesifik sosyal ve davranışsal kalıplarınız ile gelişimsel öykünüze dayanan klinik bir süreç olmaya devam etmektedir.
5. Genlerim, iş yerinde nasıl öğrendiğimi veya bilgiyi nasıl işlediğimi etkileyebilir mi?
Evet, beyin gelişimini etkileyen genetik yapınız, nasıl öğrendiğinizi ve bilgiyi nasıl işlediğinizi kesinlikle etkileyebilir. Asperger sendromlu bireyler tipik olarak güçlü bilişsel yeteneklere sahip olsa da, özellikle beyinde eksprese edilen NTM ve JPH4 gibi genlerdeki genetik varyantlar, benzersiz bilişsel tarzınızı şekillendirebilir. Bu genetik faktörler, Asperger sendromunun benzersiz nörolojik temellerine katkıda bulunarak, çevrenizle nasıl etkileşim kurduğunuzu ve onu nasıl anladığınızı etkiler.
6. Sosyal durumlarda neden bazen bunalmış hissederim?
Beyninizin birçok genin karmaşık etkileşimiyle şekillenen benzersiz gelişimi, sosyal etkileşimleri bunaltıcı hale getirebilir. Araştırmalar, genetik faktörlerin beyin fonksiyonundaki farklılıklara, özellikle de sosyal işlemlemede yer alan bölgelerde, katkıda bulunduğunu öne sürmektedir. Bu genetik etkiler, sizin belirli sosyal etkileşim kalıplarınıza ve hassasiyetlerinize yol açarak, bazı sosyal durumları daha zorlu hale getirebilir.
7. Eğer bende Asperger sendromu varsa çocuklarımda da olma olasılığı daha yüksek midir?
Çocuklarınızın Asperger sendromu veya ilgili otizm spektrum özellikleri için bazı genetik yatkınlıkları miras alma olasılığı artmıştır. Bu durumun güçlü bir genetik bileşeni olduğu ve ailelerde bu durumla ilişkili belirli kromozomal bölgelerin tanımlandığı bilinmektedir. Ancak, birçok geni içeren karmaşık bir durumdur, bu nedenle kalıtım her zaman doğrudan veya garantili değildir.
8. Etnik kökenim Asperger sendromu için genetik riskimi değiştirir mi?
Asperger sendromu üzerine mevcut araştırmalar, sunulduğu şekliyle, farklı etnik kökenlerin bu durum için genetik riski doğrudan nasıl etkilediğine dair belirli detaylar sağlamamaktadır. Genetik çalışmalarda popülasyon stratifikasyonu bir husus olsa da, belirli etnik grupların benzersiz genetik risk faktörlerine veya prevalans oranlarına sahip olup olmadığını anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.
9. Asperger sendromlu bazı kişiler neden matematik veya müzik gibi belirli şeylerde çok başarılıdır?
Belirli yetenekler doğrudan belirli genlere bağlı olmasa da, Asperger sendromunun genetik altyapısı genellikle güçlü bilişsel yeteneklere ve 70'in üzerinde bir IQ'ya olanak tanır. Çeşitli genetik faktörlerden etkilenen eşsiz nörogelişimsel yollar, beyin farklı şekilde geliştiği için matematik veya müzik gibi belirli alanlarda yoğun ilgi alanlarına ve olağanüstü becerilere yol açabilir.
10. Asperger sendromumun sadece 'hafif' bir otizm formu olduğu doğru mu?
Asperger sendromu, otizm spektrumu içinde ayrık bir alt fenotiptir, sadece 'hafif' bir otizm formu değildir. Özellikle tipik dil gelişimi ve ortalama veya ortalama üstü zeka ile karakterizedir, bu da onu diğerlerinden ayırır. Bu benzersiz genetik ve klinik ayrımları anlamak, daha geniş bir durumun sadece daha düşük bir derecesi olarak görmek yerine, onun spesifik profilini tanıyarak hedefli araştırma ve destek için kritik öneme sahiptir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Salyakina D, et al. "Variants in several genomic regions associated with asperger disorder." Autism Res, vol. 3, no. 6, 2010, pp. 325–331.
[2] Asperger, H. "Die “Autistischen Psychopatien” im Kinderalter." Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten, vol. 117, 1944, pp. 73–136.
[3] World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. World Health Organization, 1992.
[4] Rutter, M., LeCouteur, A., & Lord, C. Autism diagnostic interview, revised (ADI-R). Western Psychological Services, 2003.
[5] Burgner D, et al. "A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease." PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, e1000319.
[6] Hayes MG, et al. "Genome-wide association of polycystic ovary syndrome implicates alterations in gonadotropin secretion in European ancestry populations." Nat Commun, vol. 6, 2015, p. 7942.
[7] Aung T, et al. "A common variant mapping to CACNA1A is associated with susceptibility to exfoliation syndrome." Nat Genet, vol. 47, no. 4, 2015, pp. 387-392.
[8] Bennett T, et al. "Differentiating autism and Asperger syndrome on the basis of language delay or impairment." Journal of Autism and Developmental Disorders, vol. 38, no. 4, 2008, pp. 616–625.
[9] Freitag, C. M. "The Genetics of Autistic Disorders and Its Clinical Relevance: A Review of the Literature." Molecular Psychiatry, vol. 12, 2007, pp. 2–22. PMID: 17033636.
[10] Struyk, A. F., et al. "Differential expression of novel brain-specific genes in human neural tissues." Brain Research. Molecular Brain Research, vol. 34, no. 1, 1995, pp. 104-116.
[11] Gabis, L., et al. "1H-magnetic resonance spectroscopy markers of cognitive and language ability in clinical subtypes of autism spectrum disorders." Journal of Child Neurology, vol. 23, 2008, pp. 766–774.
[12] Lamb, J. A., et al. "Analysis of IMGSAC autism susceptibility loci: Evidence for sex limited and parent of origin specific effects." Journal of Medical Genetics, vol. 42, no. 2, 2005, pp. 132–137.
[13] Bailey, A., et al. "A clinicopathological study of autism." Brain, vol. 121, 1998, pp. 889–905.
[14] Ronald, A., et al. "Evidence for overlapping genetic influences on autistic and ADHD behaviors in a community twin sample." Journal of Child Psychology and Psychiatry, vol. 49, no. 5, 2008, pp. 535–542.
[15] Rehnström, K., et al. "Independent replication and initial fine mapping of 3p21-24 in Asperger syndrome." Journal of Medical Genetics, vol. 43, 2006, p. e6.
[16] Pozas, E., & Ibáñez, C. F. "GDNF and GFRalpha1 promote differentiation and tangential migration of cortical GABAergic Neurons." Neurons, vol. 45, 2005, pp. 701–713.
[17] Wang, Y., S. Sugita, and T. C. Südhof. "RIMS2, a new member of the RIMS family of RIM-binding proteins, is a synaptic vesicle protein and a ligand for RIMs." Journal of Neuroscience, vol. 20, no. 14, 2000, pp. 5233–5244.
[18] Moriguchi, S., et al. "Functional uncoupling between Ca2+ release and afterhyperpolarization in mutant hippocampal neurons lacking junctophilins." PNAS, vol. 103, 2006, pp. 10811–10816.
[19] Ritvo, E. R., et al. "Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: Initial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report." American Journal of Psychiatry, vol. 143, 1986, pp. 862–866.
[20] Rodier, P. M., et al. "Embryological origin for autism: Developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei." The Journal of Comparative Neurology, vol. 370, no. 2, 1996, pp. 247–261.
[21] Saitoh, O., Karns, C. M., & Courchesne, E. "Developmental neuroanatomy of autism: A review of postmortem and in vivo brain imaging studies." International Journal of Developmental Neuroscience, vol. 19, no. 3, 2001, pp. 293-306.