Asbest Maruziyeti
Giriş
Asbeste maruz kalma, doğal olarak oluşan bir silikat mineral grubu olan asbestten kaynaklanan mikroskobik liflerin solunması veya yutulması anlamına gelir. Tarihsel olarak, asbest; ısı direnci, yalıtım ve dayanıklılık gibi olağanüstü özellikleri nedeniyle inşaat, gemi yapımı ve imalat dahil olmak üzere çeşitli endüstrilerde yaygın olarak kullanılmıştır. Bu yaygın kullanım, küresel olarak önemli mesleki ve çevresel maruziyete yol açmıştır.
Biyolojik Temel
Solunduğunda, asbest lifleri solunum yollarında ve akciğerlerde yerleşebilir. Bu dayanıklı lifler, bozunmaya karşı dirençlidir ve dokularda onlarca yıl kalabilir, kronik inflamasyonu, oksidatif stresi ve hücresel hasarı tetikleyerek. Bu uzun süreli tahriş ve hücresel bozulma, skar dokusu (fibrozis) oluşumuna yol açabilir ve etkilenen hücrelerde genetik mutasyonları indükleyerek, vücudun hücresel onarım mekanizmalarını ve malign transformasyona karşı savunmasını etkileyebilir.
Klinik Önemi
Asbest maruziyeti, topluca asbestle ilişkili hastalıklar olarak bilinen, çeşitli ciddi ve sıklıkla ölümcül hastalıkların iyi bilinen bir nedenidir. Bu durumlar arasında ilerleyici ve geri dönüşümsüz bir fibrotik akciğer hastalığı olan asbestoz; özellikle sigara içen bireylerde riski önemli ölçüde artmış olan akciğer kanseri; ve başlıca akciğerlerin, karın boşluğunun veya kalbin zarlarını etkileyen nadir fakat agresif bir kanser olan mezotelyoma yer almaktadır. Başlangıçtaki maruziyet ile semptomların ortaya çıkışı arasındaki latent dönem 20 ila 50 yıla kadar uzayabilir, bu da erken teşhisi zorlaştırır. Tedavi genellikle asbestoz için destekleyici bakımı ve asbestle ilişkili kanserler için cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi gibi çeşitli kombinasyonları içerir.
Sosyal Önem
Asbestin yaygın tarihsel kullanımı, önemli bir halk sağlığı yükü yaratmıştır. Dünya genelinde milyonlarca kişi maruz kalmış, bu da asbestle ilişkili hastalıkların süregelen bir salgınına yol açmıştır. Birçok ülke asbest kullanımına yasaklar veya sıkı düzenlemeler getirmiş olsa da, uzun latent dönemler, maruziyet sona erdikten on yıllar sonra bile yeni vakaların ortaya çıkmaya devam ettiği anlamına gelmektedir. Asbest maruziyetinin sosyal önemini ele almak; etkilenen popülasyonlar için sağlık sonuçlarını yönetmeyi, iş güvenliğini sağlamayı, yeterli tıbbi gözetimi sunmayı ve sağlık hizmeti maliyetleri ile tazminat talepleri dahil olmak üzere karmaşık hukuki ve ekonomik sonuçları yönetmeyi içerir.
Sınırlamalar
Karmaşık özelliklerin genetik çalışmaları, asbestle ilişkili sağlık sonuçlarına karşı duyarlılığı araştıranlar da dahil olmak üzere, tasarım, yürütme ve yorumlamalarında çeşitli içsel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, bulguları değerlendirirken ve gelecekteki araştırmaları planlarken dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Mevcut genetik ilişkilendirme çalışmaları, orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle genellikle yanlış negatif bulgulara eğilimlidir; bu durum, özellikle çok sayıda küçük etkili varyanttan etkilenen özellikler için, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri saptama gücünü sınırlayabilir.[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içinde doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, sıkı istatistiksel eşiklere rağmen yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir.[1], [2] Genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için temel bir zorluk, bağımsız kohortlarda replikasyon ihtiyacıdır; zira farklı popülasyonlarda veya çalışma tasarımlarında replike olmayan bulgular, şans eseri ilişkileri veya bağlama özgü etkileri yansıtabilir.[1], [3] Dahası, insan genomundaki tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) yalnızca bir alt kümesini temsil eden mevcut genotipleme dizilerinin genetik varyasyonu kısmen kapsaması, doğrudan değerlendirme eksikliği veya genotiplenmiş belirteçlerle yetersiz bağlantı dengesizliği nedeniyle bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçabileceği anlamına gelir.[2], [4] Bildirilen etki büyüklüklerinin doğruluğu ve tanımlanan genetik varyantlar tarafından açıklanan fenotipik varyans oranı, çalışma popülasyonundaki fenotipik varyansın ve kalıtımın kesin tahminine bağlıdır.[5] Yanlış tahminler, genetik katkının aşırı veya eksik tahminine yol açabilir. Ek olarak, HapMap gibi referans panellerine dayanan imputasyon yöntemleri tiplenmemiş varyantların kapsamını iyileştirse de, bildirilen hata oranları ile impute edilmiş SNP'ler için ilişkilendirmelerin güvenilirliğini etkileyebilecek bir miktar belirsizlik getirirler.[6], [7] Genellikle çok daha büyük örneklemlerin meta-analizlerini içeren önceki araştırmalara kıyasla, çalışma gücü ve tasarımındaki farklılıklar, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin replike olmamasını veya yeni lokusların tanımlanmasını da açıklayabilir.[3]
Fenotipik Karakterizasyon ve Popülasyon Özgüllüğü
Hassas ve tutarlı fenotipik karakterizasyon, özellikle karmaşık özellikler için hayati öneme sahiptir, ancak zordur. Kantitatif özelliklerin, bazen on yıllara yayılan uzun süreler boyunca birden fazla muayeneden ortalamasının alınması, gelişen ölçüm teknolojileri veya zamanla biyolojik süreçlerdeki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[2] Bu tür bir ortalama alma, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediğini varsayar ve yaşa bağlı genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.[2] Aile tabanlı tasarımlar popülasyon stratifikasyonuna karşı dirençli olabilse de, monozigotik ikiz çiftleri veya gönüllü katılımcılar gibi belirli kohortların kullanımı, bulguların daha geniş, seçilmemiş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilir.[5] Büyük ölçekli genetik çalışmaların büyük çoğunluğu tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır, bu da bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliği hakkında endişeler yaratmaktadır.[2] Genetik mimari ve allel frekansları atalara ait gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan varyantların başka bir popülasyonda ilgili olmayabileceği veya aynı etkiye sahip olmayabileceği anlamına gelir.[8] Ayrıca, cinsiyete özgü araştırmalar yerine sadece cinsiyet birleştirilmiş analizler yürütmek, sadece erkeklerde veya kadınlarda bulunan genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir ve böylece cinsiyet dimorfik özelliklerine dair önemli biyolojik içgörüler atlanmış olur.[4]
Çevresel Etkiler ve Kalan Genetik Karmaşıklık
Genetik varyantlar, etkileri çevresel faktörler tarafından modüle edilerek, fenotipleri genellikle bağlama özgü bir şekilde etkiler.[2] Ancak birçok çalışma, bu gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememekte, böylece özelliklerin karmaşık etiyolojisine dair kritik içgörüleri gözden kaçırma potansiyeli taşımaktadır. Örneğin, ACE ve AGTR2 gibi genler ile kardiyak özellikler arasındaki ilişkilerin diyetle alınan tuz miktarına göre değiştiği gösterilmiş olup, bu tür etkileşimleri dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[2] Detaylı gen-çevre testlerinin ihmal edilmesi, genetik yatkınlığın eksik anlaşılmasına yol açabilir.[9] Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Bu "kayıp kalıtım", mevcut yaklaşımların genetik mimarinin tamamını tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmekte olup, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar, epigenetik faktörler veya tipik GWAS tasarımlarının kapsamı dışında kalan daha karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin rol oynadığını ima etmektedir.[5] Bu karmaşık ilişkileri aydınlatmak ve karmaşık özelliklere yönelik genetik ve çevresel katkıları tam olarak açıklamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Varyantlar
PTH2R geni tarafından kodlanan paratiroid hormon 2 reseptörü, başlıca 39 amino asitlik tuberoinfundibular peptidi (TIP39) bağlayan, paratiroid hormonun (PTH) kendisinden farklı bir nöropeptittir. Bu reseptör, kalsiyum homeostazı, kemik metabolizması ve çeşitli nöronal fonksiyonların düzenlenmesinde, özellikle beyinde, pankreasta ve testislerde kritik bir rol oynar.[10] rs13383928 gibi genetik varyasyonlar, PTH2R proteininin ekspresyon seviyelerini, ligand bağlanma afinitesini veya aşağı akış sinyal yollarını etkileyebilir, potansiyel olarak işlevsel aktivitesini değiştirebilir.[11] Kalsiyum sinyalizasyonunun hücresel stres yanıtları, inflamasyon ve hücre proliferasyonundaki daha geniş kapsamlı katılımı göz önüne alındığında, PTH2R fonksiyonundaki modifikasyonlar, asbest maruziyeti gibi çevresel stres faktörlerine karşı hücresel yanıtı dolaylı olarak modüle edebilir. Bu tür değişiklikler, akciğer hücrelerinin hasara yatkınlığını, inflamatuar reaksiyonların yoğunluğunu veya asbestoz veya mezotelyoma dahil olmak üzere asbestle ilişkili hastalıklarla bağlantılı fibrotik süreçlerin ilerlemesini etkileyebilir.
PPL geni tarafından kodlanan bir protein olan Periplakin, hücre yapısını ve bütünlüğünü korumadaki rolleriyle bilinen plakin ailesinin önemli bir bileşenidir.[12] Periplakin özellikle bir bağlayıcı protein olarak işlev görür; ara filamentleri desmozomlar ve hemidesmozomlar gibi hücre bağlantılarına bağlar ve bu bağlantılar hücreden hücreye yapışma ve epitelyal bariyer fonksiyonu için hayati öneme sahiptir.[13] Ağırlıklı olarak epitelyal hücrelerde bulunan PPL, hücre farklılaşmasında, stres yanıtlarında rol oynar ve çeşitli hücre içi sinyal yolları ile etkileşime girebilir. PPL geninin içinde veya yakınında bulunan rs9635542 varyantı, periplakin stabilitesini veya ekspresyonunu etkileyerek, potansiyel olarak epitelyal hücrelerin yapısal bütünlüğünü ve direncini tehlikeye atabilir. Bu durum, akciğer epitelyal hücrelerinin solunan lifler tarafından doğrudan hasar gördüğü asbest maruziyeti bağlamında özellikle ilgili olabilir. Bir PPL varyantı nedeniyle bozulmuş bir epitelyal bariyer veya bozulmuş bir hücresel stres yanıtı, asbestin neden olduğu inflamasyona, hücresel hasara ve ardından fibrotik akciğer hastalıklarının gelişimine karşı hassasiyeti artırabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs13383928 | PTH2R | asbestos exposure measurement |
| rs9635542 | PPL | asbestos exposure measurement cancer |
Astımı Tanımlamak ve Tanı Kriterleri
Astım, klinik ve araştırma ortamları için belirlenmiş spesifik tanı kriterleri ile karakterize kronik bir solunum rahatsızlığıdır. Kesin tanı için bireylerin en az altı yaşında olması ve öksürük, hırıltı ve nefes darlığı olmak üzere üç ana semptomdan en az ikisini göstermesi gerekmektedir. Önemli olarak, bir hekim tarafından astım teşhisi konulmuş olmalı ve çelişkili başka bir pulmoner tanı bulunmamalıdır. İnsan alveoler makrofajlarının, IgE reseptörleri tarafından aktive edildiğinde çeşitli kemokinler ile hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokinler ürettiği bilinmektedir.[1] Bu reseptör aktivasyonları, immün hücre toplanması ve inflamatuar ortamın modülasyonu için kritik olan aşağı akış medyatörlerinin ekspresyonunu düzenleyen hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.
Monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1)'in yüksek plazma konsantrasyonları, karotis aterosklerozu ve mesleki astım gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[14] Sistemik inflamatuar belirteç C-reaktif protein (CRP) de klinik korelatlar ve gen polimorfizmlerinden etkilenen bireyler arası değişkenlik gösterir, bu da inflamatuar yanıtlarda karmaşık bir ağ etkileşimine işaret eder.[11] Bu birbiriyle bağlantılı sinyal yollarındaki düzensizlik, kronik inflamasyona ve doku hasarına katkıda bulunabilir ve terapötik müdahale için potansiyel hedefler teşkil etmektedir.
Detoksifikasyon ve Hücresel Stres Yanıtları
Glutatyon S-transferaz omega 1 ve omega 2 (GST ailesi) enzimleri, kimyasalların farmakogenomiklerinde ve biyolojik akıbetinde önemli bir rol oynamaktadır.[15] Bu enzimler, geniş bir yelpazedeki endojen ve eksojen bileşikleri metabolize ederek hücresel detoksifikasyon yollarının kritik bileşenleridir. Bu GST genleri içindeki genetik varyasyonlar, enzimatik aktivitelerini ve sonuç olarak ksenobiyotik metabolizmasının verimliliğini ve oksidatif strese karşı hücresel yanıtı etkileyebilir.
Bu detoksifikasyon yollarının düzenlenmesi, ekspresyon seviyelerinin çeşitli çevresel uyaranlar tarafından modüle edilebildiği karmaşık gen regülasyonunu içerir. Bu metabolik yollar aracılığıyla akış kontrolünü sürdürmek, zararlı maddelerden kaynaklanan hücresel hasarı hafifletmek ve hücresel homeostazı sürdürmek için esastır; bu da onların hücresel hasara karşı korumadaki daha geniş biyolojik önemini vurgulamaktadır.
Doku Yeniden Şekillenmesi ve Akciğer Fonksiyon Düzenlemesi
CHI3L1 genindeki varyasyon, serum YKL-40 düzeyleri ile ilişkilidir ve bu da astım riskini bağımsız olarak etkiler ve akciğer fonksiyonunu etkiler.[12] YKL-40, bir kitinaz benzeri protein olarak, sıklıkla enflamasyon, doku yeniden şekillenmesi ve fibrozis süreçlerine dahil olur; bu da akciğerdeki yapısal değişiklikleri düzenleyen sinyal yollarında rol oynadığını düşündürmektedir. Böylesi gen regülasyonu, proliferasyon, farklılaşma ve ekstraselüler matris birikimi gibi hücresel süreçleri etkileyebilir, böylece genel pulmoner sağlığı etkiler.
Bu yollardaki değişiklikler, bozulmuş pulmoner fonksiyona yol açabilir ve sistemik enflamasyonun katkıda bulunan bir faktör olduğu kronik obstrüktif akciğer hastalıklarına (COPD) bireyleri yatkın hale getirebilir.[16] CHI3L1 ve diğer genetik faktörlerin akciğer dokusu bütünlüğünü ve enflamatuar yanıtları düzenlemedeki karmaşık etkileşimini anlamak, kompansatuvar mekanizmaları ve akciğer hastalıkları için potansiyel terapötik hedefleri tanımlamak için çok önemlidir.
Metabolik Akı ve Sistemik Düzenleme
SLC2A9 geni, serum ürat konsantrasyonunu, ürat atılımını ve gut riskini önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısını kodlar.[17] Ürat'ın ötesinde, çeşitli lokuslar; düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliseritler gibi lipit seviyelerini etkiler; MLXIPL ve HMGCR gibi genler bunların düzenlenmesinde anahtar roller oynar.[18] Bunlar, translasyon sonrası düzenleme ve allosterik kontrol mekanizmalarını içerir; bu durum, HMGCR'deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkilemesi ve bunun da LDL-kolesterol seviyelerini etkilemesiyle kanıtlanmıştır.[19] Bu metabolik yollar, örneğin trigliserit seviyeleri ile tip 2 diyabet arasında olmak üzere önemli çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri sergiler.[20] Enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmanın bütünleşik düzenlemesi, sistemik homeostazın sürdürülmesi için kritiktir; burada yol düzensizliği karmaşık hastalıklara yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, potansiyel olarak etkilenen yollar ve bunların hiyerarşik düzenlemesi hakkında ayrıntılı bilgiler sağlayarak, metabolik sağlığın ortaya çıkan özelliklerini ortaya koymaktadır.[13]
Genetik Bilgilerdeki Etik Tartışmalar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla kanıtlandığı üzere, çeşitli özellikler ve hastalıklara yönelik genetik yatkınlıkları belirleme yeteneğinin artması, özellikle genetik testler ve genetik verilerin kullanımıyla ilgili karmaşık bir dizi etik kaygıyı gündeme getirmektedir. Etik araştırma ve klinik pratiğin temel taşı, bireylerin çalışmalara katılımın veya test yaptırmanın sonuçlarını, genetik bilgilerinin olası gelecekteki kullanımları da dahil olmak üzere tam olarak anlamasını sağlayan bilgilendirilmiş onamdır.[21] Ancak, özellikle gelişen araştırma yetenekleriyle birlikte, onamın kapsamını tanımlamak zor olabilir. Genetik veriler benzersiz bir şekilde tanımlayıcı olduğundan ve yalnızca bir birey hakkında değil, aynı zamanda akrabaları hakkında da bilgi içerdiğinden, gizlilik endişeleri büyük önem taşımaktadır; bu durum, yetkisiz erişimi veya kötüye kullanımı önlemek için güçlü veri koruma önlemlerini gerektirmektedir. İstihdam veya sigorta gibi alanlarda genetik ayrımcılık potansiyeli önemli bir endişe kaynağıdır ve bireyleri genetik profillerine dayanarak olumsuz sonuçlardan korumak için dikkatli politika geliştirme gerektirmektedir. Ayrıca, genetik bilginin mevcudiyeti, bireylerin kalıtsal riskler ve aile planlamasıyla ilgili kararlarla boğuşmaları nedeniyle karmaşık üreme seçeneklerini beraberinde getirebilir.
Sosyal Çıkarımlar ve Sağlık Eşitliği
Genetik içgörülerin sağlık hizmetlerine ve kamuoyu tartışmalarına entegrasyonu, özellikle eşitlik ve adalet açısından önemli sosyal çıkarımlar taşımaktadır. Genetik yatkınlıkların belirlenmesi, belirli durumlar için daha yüksek risk altında olduğu düşünülen bireyler veya gruplar için sosyal damgalamaya yol açabilir ve potansiyel olarak öz algıyı ve toplumsal tutumları etkileyebilir. İleri genetik testlere, danışmanlığa ve sonraki müdahalelere erişimin, genellikle sosyoekonomik sınırlar boyunca düzensiz dağılması durumunda, sağlık eşitsizlikleri şiddetlenebilir. Sağlık hizmetlerine erişim engelleriyle zaten karşılaşabilen hassas popülasyonlar, adil kaynak tahsisi ve genetik hizmetlere yönelik kültürel olarak duyarlı yaklaşımlar olmaksızın daha da marjinalleşebilir. Bu eşitsizlikleri gidermek, sağlık eşitliğini sağlamak, genetik araştırmaların faydalarının geniş ölçüde erişilebilir olmasını ve sağlık sonuçlarındaki mevcut boşlukları genişletmemesini temin etmek için hayati öneme sahiptir; özellikle kaynakların ve altyapının büyük ölçüde farklılık gösterdiği küresel sağlık perspektifleri göz önüne alındığında.
Politika, Düzenleme ve Araştırma Bütünlüğü
Genetik araştırmaların ve uygulamalarının etik çerçevesini yönlendirmek için etkili politika ve düzenleme esastır. Hızlı keşif süreci, genetik bilginin nasıl toplandığını, depolandığını, paylaşıldığını ve kullanıldığını yönetecek kapsamlı genetik test düzenlemelerini ve sağlam veri koruma çerçevelerini gerektirmektedir. Bu düzenlemeler, bilimsel ilerlemenin teşvikini, bireysel hakların ve gizliliğin korunmasıyla dengelemelidir. Araştırma etik kurulları, çalışmaları denetlemede, etik ilkelere uyumu sağlamada ve katılımcıları korumada kritik bir rol oynamaktadır; bu durum, yerel etik kurullar tarafından çalışma protokollerinin onaylanmasıyla da gösterilmiştir.[21] Araştırmanın yanı sıra, sağlık hizmeti sağlayıcılarını genetik bilginin uygun kullanımı ve yorumlanması konusunda bilgilendirmek, böylece genetik testin hasta bakımında sorumlu ve etkili bir şekilde uygulanmasını sağlamak için açık klinik kılavuzlara ihtiyaç vardır. Bu, faydaları en üst düzeye çıkarırken olası zararları en aza indirmek amacıyla danışmanlık, sonuçların açıklanması ve takip bakımı için standartlar oluşturmayı içerir.
References
[1] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S9.
[2] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S2.
[3] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[4] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S4.
[5] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[6] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[7] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[8] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[9] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1853-1861.
[10] Wilk, J.B. et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet. 2007.
[11] Kathiresan, S., et al. "Contribution of clinical correlates and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level." Circulation, vol. 113, no. 11, 2006, pp. 1415-23.
[12] Ober, C. et al. "Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function." N Engl J Med, vol. 358, no. 19, 2008, pp. 1989-1998.
[13] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet. 2008.
[14] Malo, J. L., et al. "Changes in specific IgE and IgG and monocyte chemoattractant protein-1 in workers with occupational asthma caused by diisocyanates and removed from exposure." J Allergy Clin Immunol, vol. 118, no. 2, 2006, pp. 530-3.
[15] Mukherjee, B., et al. "Glutathione S-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics." Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, vol. 34, no. 7, 2006, pp. 1237-46.
[16] Walter, R. E., et al. "Systemic inflammation and COPD: The Framingham Heart Study." Chest, in press.
[17] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.
[18] Kooner, J. S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-55.
[19] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-7.
[20] Saxena, R., et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-6.
[21] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet. 2008.