Uyarılma Alanı
Giriş
Uyarılma, uyanık, tetikte ve uyaranlara tepkisel olma gibi temel bir fizyolojik ve psikolojik durumu ifade eder. Bu durum, derin uykudan yoğun heyecana kadar uzanan bir durum spektrumunu kapsar ve bilişsel süreçleri, duygusal tepkileri ve davranışsal hazırlığı etkiler. Uyarılma alanı, çevresel zorlukları ve fırsatları algılamasını ve bunlara yanıt vermesini sağlayarak bir organizmanın hayatta kalması için kritik öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Uyarılmanın biyolojik temelleri, başlıca beyin sapında, özellikle de retiküler aktive edici sistemde (RAS) yer alan karmaşık nöral ağları içerir. Bu sistem, genel beyin aktivitesini modüle ederek çeşitli kortikal ve subkortikal bölgelere projeksiyon yapar. Norepinefrin, dopamin, serotonin ve asetilkolin gibi temel nörotransmiterler, uyanıklık, dikkat ve duygusal yoğunluk dahil olmak üzere uyarılmanın farklı yönlerini düzenlemede kritik roller oynar. Hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni gibi hormonal sistemler de, özellikle stres tepkilerinde, uyarılma durumlarına katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Uyarılma alanındaki disregülasyon, çok çeşitli klinik durumlarda rol oynamaktadır. Kronik düşük uyarılma; depresyon, kronik yorgunluk sendromu ve narkolepsi gibi bazı uyku bozukluklarında kendini gösterebilir. Aksine, aşırı veya kontrolsüz uyarılma; anksiyete bozuklukları, panik ataklar, travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) ve uykusuzluğun tipik bir özelliğidir. Uyarılma disregülasyonunun spesifik mekanizmalarını anlamak, sağlıklı bir dengeyi yeniden sağlamayı hedefleyen farmakolojik tedaviler ve davranışsal terapiler de dahil olmak üzere etkili tanı araçları ve terapötik müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Uyarılmayı uygun şekilde düzenleme yeteneği, günlük yaşamda ve sosyal etkileşimlerde etkin işleyiş için elzemdir. Optimal uyarılma düzeyleri, odaklanmış dikkat, verimli öğrenme ve akademik çalışmalardan mesleki sorumluluklara kadar uzanan görevlerde üst düzey performans için kritik öneme sahiptir. Bu durum, bireyin stresle başa çıkma, yeni durumlara uyum sağlama ve başkalarıyla anlamlı bir şekilde etkileşim kurma yeteneğini etkiler. Bozulmuş uyarılma düzenlemesi, ilişkileri sürdürmede, istihdamda ve genel yaşam kalitesinde önemli zorluklara yol açabilir ve bu durum, onun geniş sosyal önemini vurgulamaktadır.
İstatistiksel Güç ve Repliasyon Zorlukları
Genetik çalışmalar, özellikle her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda genetik varyanttan etkilenen kompleks özellikleri incelerken, istatistiksel güçte doğal sınırlamalarla sıkça karşılaşır. Nispeten orta düzeydeki örneklem büyüklüğü, genom boyunca gerçekleştirilen kapsamlı istatistiksel test sayısı ile birleştiğinde, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri güvenilir bir şekilde saptamak için yetersiz güce yol açabilir, gerçekte var olsalar bile.[1] Sonuç olarak, özellikler üzerindeki potansiyel genetik etkiler gözlemlenebilse de, birçok ilişkilendirme için genom çapında anlamlılığın olmaması, bunların rolünü kesin olarak dışlamaz; aksine, yetersiz güçlü analizlerde gerçek sinyalleri arka plan gürültüsünden ayırt etme zorluğunu vurgular.[1] Bu sınırlama, bulguların yorumlanması ve genellenebilirliği açısından önemli sonuçlar doğurur. Genom çapında anlamlılığa ulaşmayan ilişkilendirmeler, gerçek ancak zayıf sinyalleri temsil edebilir veya dikkatli değerlendirme gerektiren yanlış pozitifler olabilir. Bu tür sonuçlar, başlangıçtaki bulguları doğrulamak ve tanımlanan genetik lokuslara olan güveni artırmak için daha büyük ve çeşitli kohortlarda bağımsız replikasyonun kritik ihtiyacını vurgulamaktadır. Sağlam bir replikasyon olmaksızın, gözlemlenen etki büyüklükleri şişirilmiş olabilir ve özelliklerin gerçek genetik mimarisi eksik anlaşılmış kalır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Karmaşıklığı
Framingham Kalp Çalışması gibi belirli topluluk temelli kohortlardan elde edilen bulguların genellenebilirliği önemli bir husustur. Bu tür kohortlar, detaylı fenotiplemeleri ve uzunlamasına verileri sayesinde değerli içgörüler sunsa da, genetik yapıları daha geniş insan popülasyonunu tam olarak temsil etmeyebilir.[1] Bu çeşitli köken temsilinin eksikliği, farklı genetik arka planların ve çevresel maruziyetlerin belirli varyantların etkisini değiştirebileceği diğer etnik gruplara, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.
Dahası, karmaşık özellikleri standardize etmek ve tekrarlanabilir bir şekilde ölçmek için yapılan çabalara rağmen, bu özelliklerin doğuştan gelen biyolojik ve çevresel değişkenlikleri genetik çalışmalarda hala zorluklar yaratabilir.[1] İyi tanımlanmış fenotipler için bile, genetik varyantları gözlemlenebilir özelliklere bağlayan kesin mekanizmalar, çoklu biyolojik yolları ve çevresel etkileşimleri içererek karmaşık olabilir. Bu fenotiplerin karmaşıklığı, genetik ilişkilendirmelerin altta yatan biyolojik etkilerin yalnızca bir kısmını yakalayabileceği anlamına gelir; bu da genetik temellerini tam olarak açıklamak için daha kapsamlı yaklaşımları gerektirir.
Hesaba Katılmayan Genetik ve Çevresel Faktörler
Karmaşık özelliklerin genetik temelini anlamadaki önemli bir zorluk, çevresel faktörleri ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimlerini tam olarak hesaba katmada yatmaktadır. Birçok çevresel maruziyet, yaşam tarzı seçimi ve diğer genetik olmayan etkiler, özellik ifadesini derinden etkileyebilir ve bunlar kapsamlı bir şekilde ölçülüp analizlere entegre edilmezse, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir. Genler ve çevre arasındaki, genellikle gen-çevre etkileşimleri olarak adlandırılan karşılıklı etki, mevcut yöntemler bu dinamik ilişkileri tam olarak yakalayamadığı için önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Dahası, "eksik kalıtım" fenomeni, birçok karmaşık özellik için genetik varyasyonun önemli bir kısmının tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanamamış durumda olduğunu vurgulamaktadır. Bu boşluk, mevcut araştırmaların, standart genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile kolayca tespit edilemeyen, daha büyük etkilere sahip nadir varyantları, epigenetik modifikasyonları, yapısal varyasyonları veya karmaşık düzenleyici elementleri içerebilecek tam genetik mimariyi tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Bu kalan bilgi boşluklarını gidermek, genetik etkilerin tüm yelpazesini ortaya çıkarmak için yenilikçi çalışma tasarımları, gelişmiş dizileme teknolojileri ve sofistike analitik yöntemler gerektirmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin uyanıklık, tetikte olma ve vücudun strese tepkisini kapsayan uyarılma durumunu destekleyen fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile, metabolik, enflamatuar ve hematolojik özellikler üzerinde etkili olduğu belirlenen çeşitli genler ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), uyarılma alanını önemli ölçüde etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, protein fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirerek, enerji, ruh hali ve bilişsel işlevi yöneten nöral ve sistemik yollarda ince ama etkili değişikliklere yol açabilir.
Enflamatuar yanıtları ve kardiyovasküler sağlığı etkileyen varyasyonlar, uyarılma ile özellikle ilişkilidir. Örneğin, rs10511884 SNP'si, enflamasyon ve kardiyovasküler riskin anahtar belirteçleri olan İnterlökin-6 (IL-6), C-reaktif protein (CRP) ve Fibrinojen seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] Kronik enflamasyon, beyindeki nörotransmiter dengesini ve enerji metabolizmasını bozarak, sürekli yorgunluğa, bilişsel uyanıklığın azalmasına ve duygusal işleyişin değişmesine yol açabilir, böylece uyarılmayı doğrudan etkiler.[3] Benzer şekilde, rs10500631 ve rs10517543 gibi SNP'ler, hemostazın kritik bir yönü olan trombosit agregasyon seviyeleriyle ilişkilidir.[4] Kardiyovasküler fonksiyon ve koagülasyondaki düzensizlik, azalmış serebral kan akışına veya mikrodamar olayları riskinin artmasına yol açarak, bilişsel gerilemeye ve azalmış uyarılmaya katkıda bulunabilir.
Metabolik düzenleme ve besin taşınımı da genetik varyantlardan derinden etkilenir ve beyin fonksiyonu ile uyarılma üzerinde aşağı yönlü etkilere sahiptir. Örneğin, GLUT9 geni, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilidir.[5] Ürik asit bir antioksidan olarak işlev görse de, anormal derecede yüksek veya düşük seviyeleri nöroenflamasyonu ve hücresel enerjiyi etkileyerek bilişsel netliği ve sürekli dikkati etkileyebilir. Başka bir anahtar gen olan HK1 (Hekzokinaz 1), uzun vadeli kan şekeri kontrolünün bir göstergesi olan glikozile hemoglobin ile bir ilişki göstermektedir.[6] Stabil glikoz temini nöronal aktivite için esastır ve glikoz metabolizmasını etkileyen varyantlar, enerji seviyelerinde ve bilişsel fonksiyonda dalgalanmalara yol açarak, fizyolojik ve bilişsel uyarılmayı etkileyebilir. Dahası, TF (Transferrin) ve HFE genlerindeki varyantlar, demir taşınımı için kritik olan serum transferrin seviyelerindeki genetik varyasyonun önemli bir kısmını açıklar.[7] Demir, oksijen taşınımı ve nörotransmiter sentezi için hayati öneme sahiptir; düzensizliği yorgunluğa, konsantrasyon bozukluğuna ve azalmış zihinsel uyanıklığa neden olabilir.
Solunum fonksiyonu ve beyne oksijen iletimi, uyarılmayı sürdürmek için temeldir. BCL11A geni, oksijen taşıma kapasitesini etkileyen kalıcı fetal hemoglobin ile ilişkilidir.[8] Hemoglobin üretimini veya fonksiyonunu etkileyen varyantlar, yorgunluğa, bilişsel performansın azalmasına ve uyanıklığın bozulmasına neden olduğu bilinen kronik veya aralıklı hipoksiye yol açabilir. Ek olarak, rs3867498 ve rs441051 gibi çeşitli SNP'lerin pulmoner fonksiyon ölçümlerini etkilediği tanımlanmıştır.[9] Optimal akciğer fonksiyonu, verimli gaz değişimini sağlayarak, beyne yüksek uyarılma seviyelerini sürdürmek ve karmaşık bilişsel görevleri desteklemek için yeterli oksijen sağlar; bu da genetik varyasyonların uyanıklığı ve tetikte olmayı yöneten temel fizyolojik süreçler üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr22:32750463 | LOC339666, RFPL3, RFPL3S, RTCB | negative domain measurement arousal domain measurement |
| chr3:167741670 | GOLIM4, LOC646168 | arousal domain measurement |
| chr5:150327474 | DCTN4, IRGM, SMIM3, ZNF300, ZNF300P1 | arousal domain measurement |
| chr6:5821150 | N/A | negative domain measurement positive domain measurement arousal domain measurement |
| chr17:14496077 | N/A | arousal domain measurement |
| chr8:118469770 | MED30 | arousal domain measurement |
| chr16:83664928 | CDH13 | arousal domain measurement negative domain measurement |
| chr6:155563548 | CLDN20, NOX3, TFB1M, TIAM2 | negative domain measurement arousal domain measurement |
| chr13:43496853 | EPSTI1 | arousal domain measurement |
| chr20:45375674 | SLC2A10, TP53RK | arousal domain measurement |
Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazı
Fizyolojik ve metabolik yanıtlar bağlamında 'uyarılma alanı', enerji dengesini ve lipid metabolizmasını düzenleyen karmaşık yolları içerir. Genetik varyantlar, anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyerek, vücudun fizyolojik durumunun fonksiyonel göstergelerini sunar.[11] Örneğin, çok sayıda lokusta bulunan yaygın genetik varyantlar, kan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü ve trigliseritleri etkileyerek poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[12] LIPC tarafından kodlanan hepatik lipaz gibi anahtar metabolik enzimler, lipid işlenmesinde rol oynar; bu gendeki genetik varyantlar hem lipid seviyelerini hem de koroner arter hastalığı riskini etkiler.[13] Yağ asidi desatüraz genleri, özellikle FADS1-FADS2 kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezi için kritiktir ve bu genlerdeki varyantlar, değişmiş yağ asidi profilleri ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi durumlarla ilişkilidir.[11] Ayrıca, MTNR1B ve PANK1 gibi genler sırasıyla glikoz ve insülin metabolizmasında rol oynayarak, lipidlerin ötesinde daha geniş metabolik düzenleyici rollere işaret etmektedir.[14] Bu metabolik yolların, enerji substrat kullanımından karmaşık lipid sentezi ve yıkımına kadar olan karmaşık etkileşimi, sistemik fizyolojik uyarılma ve yanıt için temel bir katman oluşturur.
Hücresel Taşıma ve Düzenleyici Sinyalleşme
Hücresel taşıma mekanizmaları ve spesifik sinyalleşme kaskatları, metabolit akışına aracılık ederek ve hücresel yanıtları yayarak 'uyarılma alanı' için merkezi bir öneme sahiptir. GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9 geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını etkileyen kritik bir ürat taşıyıcısı olarak işlev gören fasilite glukoz taşıyıcı benzeri bir proteini kodlar.[15] Alternatif ekleme ile değiştirilebilen bu taşıyıcının aktivitesi, pürin metabolizmasını önemli ölçüde etkiler ve gut ile metabolik sendrom gibi durumlarla ilişkilidir.[16] Taşımanın ötesinde, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi hücre içi sinyalleşme yolları, egzersiz de dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara yanıt olarak aktive olur ve iskelet kası gibi dokulardaki hücresel süreçleri etkiler.[1] Bir diğer kritik yol ise fosfodiesteraz 5A (PDE5A) tarafından düzenlenen siklik GMP (cGMP) sinyalleşmesini içerir. Güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde PDE5A ekspresyonunu artırabilir, böylece cGMP sinyalleşmesini antagonize eder ve vasküler ton regülasyonuna katkıda bulunur.[17] Klorür kanalı CFTR (Kistik Fibrozis Transmembran İletkenlik Regülatörü) de düz kas hücrelerinde cAMP'ye bağımlı klorür taşımasında rol oynar ve kistik fibrozisteki birincil rolünün ötesinde fizyolojik yanıtlarda yer aldığını gösterir.[18] Bu çeşitli sinyalleşme ve taşıma mekanizmaları, hücresel fonksiyonun ve sistemik fizyolojik düzenlemelerin temelini oluşturan karmaşık moleküler etkileşimleri göstermektedir.
Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Gen regülasyonu ve post-translasyonel modifikasyonlar, 'uyanıklık alanı'nda yer alan yolları modüle eden temel düzenleyici mekanizmalardır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit profillerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamış, gen ekspresyonunu (ekspresyon kantitatif özellik lokusları veya eQTL'ler) veya protein seviyelerini (protein kantitatif özellik lokusları veya pQTL'ler) değiştiren genetik varyantları vurgulamıştır.[11] Örneğin, SLC2A9 geni alternatif ekleme (splicing) sergiler; bu durum, proteinin taşınımını ve işlevini etkileyerek ürat taşınımındaki rolünü etkiler.[16] Bu durum, transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel regülasyonun protein aktivitesine nasıl ince ayar yaptığını örneklendirmektedir.
Ek düzenleyici katmanlar, proteinin işlevini ve lokalizasyonunu değiştirebilen fosforilasyon gibi protein modifikasyonlarını içerir. Sağlanan bağlamda tüm proteinler için açıkça detaylandırılmamış olsa da, tiroid hücrelerinde TSH tarafından Heat Shock Protein-90'ın fosforilasyonu, bu tür modifikasyonların endokrinle ilişkili özelliklerde ve metabolik regülasyonda daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[19] Genetik varyasyonların bu düzenleyici mekanizmalarla, gen ekspresyonundan protein modifikasyonuna kadar, etkileşimi; metabolik ve sinyal yollarının verimliliğini ve yanıt verebilirliğini belirler, nihayetinde bir bireyin fizyolojik durumunu şekillendirir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
'Arousal alanı', çeşitli yolların sistem düzeyinde entegrasyonunu içerir; burada çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri ortaya çıkan fizyolojik özelliklere yol açar ve regülasyon bozukluğu hastalığa neden olabilir. Örneğin, metabolomiks olarak bilinen endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sağlar ve genetik varyantların anahtar lipitler, karbonhidratlar veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle nasıl ilişkili olduğunu ortaya koyar.[11] Bu bütünleyici yaklaşım, birden fazla lokustaki yaygın varyantların toplu olarak lipit konsantrasyonlarını etkilediği ve koroner arter hastalığı riskini artırdığı poligenik dislipidemi gibi kompleks özellikleri anlamaya yardımcı olur.[20] Yol regülasyon bozukluğu, hastalıkla ilişkili mekanizmalarda yaygın bir temadır. Ürik asit metabolizmasındaki dengesizlikler, sıklıkla SLC2A9 genindeki varyantlarla bağlantılı olup, metabolik sendromun bir bileşeni ve böbrek hastalığı için bir risk faktörü olan hiperürisemiye katkıda bulunur.[21] Benzer şekilde, FADS1-FADS2 gibi genlerden veya açil-KoA dehidrogenaz aktivitesinde (SCAD, MCAD) yer alan genlerden etkilenebilecek yağ asidi metabolizmasındaki regülasyon bozukluğu, çeşitli metabolik bozukluklara yol açabilir.[11] Bu yol regülasyon bozukluklarını ve bunların altında yatan genetik nedenlerini belirlemek, kompleks metabolik ve kardiyovasküler hastalıklar için kompansatuvar mekanizmalar ve potansiyel terapötik hedefler hakkında önemli bilgiler sağlar.
Hastalık Riski ve Prognozuna Yönelik Genetik İçgörüler
Biyobelirteç özelliklerini etkileyen genetik varyantlar, hastalık sonuçlarını ve ilerlemesini tahmin etmede önemli prognostik değer sunar. Örneğin, lipid düzeyleriyle ilişkili birden fazla loküsü içeren genetik risk skorlarının, dislipidemiyi tahmin ettiği ve yaş, cinsiyet ve BMI gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde koroner kalp hastalığı (CHD) riski için ayırıcı doğruluğu iyileştirdiği gösterilmiştir.[10] Bu prognostik kabiliyet, kardiyovasküler hastalığın erken teşhisinde ve önleyici stratejilerinde genetik profil oluşturmanın bir rolü olduğunu düşündürmektedir; bu da klinisyenlerin, belirgin semptomlar ortaya çıkmadan bile yüksek risk altındaki bireyleri tespit etmesini sağlar. Bu genetik profillerin uzun vadeli etkileri, hastalık ilerlemesini izlemeye ve bir bireyin metabolik disfonksiyonla bağlantılı kronik durumlara karşı doğal yatkınlığını değerlendirmeye kadar uzanır.
Tanısal Fayda ve Kişiselleştirilmiş Yönetim
Çeşitli biyobelirteç özellikleriyle ilişkili belirli genetik lokusların tanımlanması, önemli tanısal fayda sağlar ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, SLC2A9'daki rs16890979 ve ABCG2'deki rs2231142 gibi, ürat seviyeleri ve gut riski ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan SNP'leri tanımlamıştır ve tanısal tarama ve risk değerlendirmesi için potansiyel hedefler sunmaktadır.[22] Benzer şekilde, aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz gibi karaciğer enzimleri veya böbrek fonksiyon belirteçleriyle genetik ilişkiler, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu riski taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir.[2] Bu genetik bilgi, belirli müdahalelere farklı yanıt verebilecek veya daha yoğun izlem gerektirebilecek hastaları belirleyerek tedavi seçimini yönlendirebilir ve böylece kişiye özel hasta bakımına doğru ilerlemeyi sağlar.
Komorbiditeler ve Örtüşen Fenotipler
Genetik çalışmalar, çeşitli biyobelirteç özellikleri ile ilişkili komorbiditeler arasında önemli ilişkilendirmeler ortaya koymakta, örtüşen fenotipleri ve sendromik sunumları vurgulamaktadır. Örneğin, lipid düzeylerini etkileyen lokuslar, koroner kalp hastalığı riskinde doğrudan rol oynamakta, dislipidemiye genetik yatkınlıklar ile kardiyovasküler komplikasyonlar arasındaki açık bağlantıyı ortaya koymaktadır.[10] Sıklıkla metabolik sendromla ilişkilendirilen hiperürisemi gibi durumların genetik temelleri, karmaşık hastalık mekanizmalarını çözmeye ve birden fazla birbiriyle ilişkili sağlık sorunlarına yatkın bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir. Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, risk sınıflandırmasını iyileştirerek, izole semptomlar yerine ilişkili durum kümelerini ele alan kapsamlı önleme stratejilerine olanak tanır.
References
[1] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 67. PMID: 17903301.
[2] Benjamin EJ et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007
[3] Sabatti C et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008
[4] Yang Q et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007
[5] Li S et al. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts. PLoS Genet. 2007
[6] Pare G et al. Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study. PLoS Genet. 2008
[7] Benyamin B et al. Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels. Am J Hum Genet. 2009
[8] Uda M et al. Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
[9] Wilk JB et al. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures. BMC Med Genet. 2007
[10] Aulchenko YS et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2008
[11] Gieger, C et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[12] Kathiresan, S et al. "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[13] Willer, CJ et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[14] Sabatti, C et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[15] Vitart, V et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-37.
[16] Augustin, R et al. "Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking." J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229-36.
[17] Kim, D et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175-84.
[18] Robert, R et al. "Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl- transport of mouse aortic smooth muscle cells." J Physiol (Lond), vol. 568, no. 2, 2005, pp. 483-95.
[19] Hwang, SJ et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[20] Kathiresan, S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[21] Cirillo, P et al. "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease." J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165-S168.
[22] Dehghan, A et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.