Arachidonoylkolin

Arka Plan

Arachidonoilkolin, yağ açil bileşeni olarak araşidonik asit (C20:4) içeren, spesifik olarak bir lizofosfatidilkolin (LPC) olan bir lipid molekülüdür. Lizofosfatidilkolinler, bir gliserol omurgasına bağlı sadece tek bir yağ asidi zincirine sahip olmasıyla karakterize edilen bir fosfolipid sınıfıdır. Araşidonik asit, hücre zarlarının önemli bir bileşeni ve çeşitli sinyal molekülleri için bir öncü olan, çoklu doymamış bir omega-6 yağ asididir (.^[1] ).

Biyolojik Temel

İnsan vücudunda, araşidonilkolin ve araşidonik asit içeren diğer gliserofosfolipidler, hücre zarı yapısında ve biyoaktif lipit medyatörleri için öncü moleküller olarak önemli roller oynar. Linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden, araşidonik asit dahil olmak üzere uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi,FADS1 geni tarafından kodlananlar gibi enzimleri içerir (.^[1] ). FADS1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, C20:4 kısmına sahip fosfatidilkolin türleri dahil olmak üzere, bu araşidonil içeren gliserofosfolipidlerin konsantrasyonlarını güçlü bir şekilde etkileyebilir (.^[1] ). Örneğin, FADS1 genindeki spesifik polimorfizmlerin, fosfatidilkolin diasil C36:4 gibi belirli fosfatidilkolin türlerinin seviyelerindeki varyansın önemli bir kısmını açıkladığı gösterilmiştir (.^[1] ). Bu lipidler, lizo-fosfatidilkolin PC a C20:4’te görüldüğü gibi, tek bir araşidonil kısmından oluşabilir (.^[1] ).

Klinik Önemi

Araşidonoilkolin ve ilgili araşidonik asit içeren lipidlerin seviyelerindeki ve metabolizmasındaki varyasyonlar, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerdeki rolleri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Araşidonik asit, inflamasyon ve immün yanıtların güçlü medyatörleri olan eikosanoidlerin bir öncüsü olduğu için, metabolizmasındaki bozukluklar inflamatuar durumlarla ilişkilendirilebilir. Yağ asidi metabolizmasını etkileyen genetik faktörler, emzirmenin IQ üzerindeki etkilerinin modülasyonu gibi başka sağlık sonuçlarıyla da ilişkilendirilmiştir (.^[2] ). FADS1genindeki genetik polimorfizmler ile gliserofosfolipid konsantrasyonları arasındaki güçlü ilişki, genellikle metabolik ve kardiyovasküler sağlıkla ilişkili olan lipid profillerindeki bireysel farklılıklar için genetik bir temeli vurgulamaktadır (.^[1] ).

Sosyal Önem

Arachidonoylkolin düzeylerini etkileyen genetik ve metabolik faktörlerin anlaşılması, kişiselleştirilmiş tıbba ve halk sağlığına katkıda bulunur.FADS1gibi genlerin önemli yağ asitlerinin sentezini ve bulunabilirliğini nasıl etkilediğine dair bilgiler, özellikle esansiyel yağ asidi alımı için diyet önerilerini şekillendirebilir ve lipid metabolizmasıyla ilgili durumlar için hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Araşidonik asidin iltihaplanma ve nörolojik gelişimdeki geniş rolleri göz önüne alındığında, arachidonoylkolin üzerine yapılan araştırmalar, kronik hastalıkların yönetimi ve erken yaşam gelişiminin optimizasyonu için çıkarımları olabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Araşidonilkolin seviyelerini araştıran çalışmalar, genellikle orta düzeyde kohort büyüklüklerinden kaynaklanan, yetersiz istatistiksel güce ve artmış yanlış negatif bulgu riskine yol açabilen kısıtlamalarla karşılaşmaktadır.^[3] Örneğin, bazı analizlerde 1000’den az katılımcı için fenotip verisi mevcuttu, bu da anlamlı ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini daha da azaltmaktaydı.^[4] Bu kısıtlama, araşidonilkolin seviyeleri ile gerçek genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği veya bildirilen etki büyüklüklerinin yanıltıcı olabileceği anlamına gelmektedir; bu da sağlam gen keşfi ve genetik etkilerin doğru tahmini için daha büyük örneklemlere duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^{[5], [6]} Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için temel bir zorluk, bulguların titizlikle doğrulanmasıdır, zira bağımsız kohortlarda replikasyon çok önemlidir ancak her zaman tutarlı bir şekilde sağlanamamaktadır; bazı araştırmalar replikasyon oranlarının üçte bir kadar düşük olduğunu göstermektedir.^[3] Dış replikasyonun olmaması, gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri yanlış pozitiflerden kesin olarak ayırt etmeyi zorlaştırmaktadır; bu durum, çalışma kohortları arasındaki doğal farklılıklardan veya ilk keşif ya da sonraki replikasyon aşamalarında yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.^[3] Birden fazla çalışmadan p-değerlerini birleştirmek, genel kanıtı nicelleştirmek için değerli bir yaklaşım olsa da, bu uygulama kendi başına bireysel çalışma bulgularındaki başlangıçtaki belirsizliği ve farklı popülasyonlarda tutarlı sinyallere duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Çok sayıda replikasyon çabası da dahil olmak üzere birçok çalışma, ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli kohortlara odaklanmıştır.^{[3], [5], [8]} Bu demografik homojenlik, araşidonoilkolin ile ilgili bulguların genç bireylere veya diğer etnik ya da ırksal kökenden gelenlere genellenebilirliğini kısıtlamakta, potansiyel olarak popülasyona özgü genetik varyantları veya etki modifikasyonlarını gözden kaçırmaktadır.^[3] Bazı araştırmalar çok etnisiteli örneklemleri dahil etmiş olsa da, kendi bildirimine dayalı soy veya belirli kurucu popülasyonlara bağımlılık, tanımlanmış genetik ilişkilerin evrenselliğini sağlamak amacıyla daha geniş demografik temsil için devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.^{[5], [7]} Araşidonoilkolin seviyelerinin doğru karakterizasyonu, normal olmayan dağılımlar nedeniyle karmaşıklaşabilir ve sıklıkla normalliği yaklaşık olarak sağlamak için logaritmik veya Box-Cox kuvvet dönüşümleri gibi karmaşık istatistiksel dönüşümleri gerektirebilir.^[8] Bu tür metodolojik seçimler, gerekli olmakla birlikte, genetik ilişkilerin yorumlanmasını etkileyebilir. Ek olarak, yaş, cinsiyet ve lipid düşürücü tedavilerin kullanımı dahil olmak üzere demografik ve klinik faktörler, dikkatli ayarlama veya katılımcıların dışlanmasını gerektiren önemli karıştırıcı faktörlerdir ve bu da bulguların daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.^[5] Araşidonoilkolin seviyeleri üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkilerin potansiyeli de bir sınırlılık teşkil etmektedir, zira birçok çalışma yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapmakta, bu da yalnızca bir cinsiyette mevcut olan ilişkileri potansiyel olarak gözden kaçırmaktadır.^[9]

Genomik Kapsama ve Açıklanamayan Kalıtım

Mevcut GWAS platformları tipik olarak bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanır; bu da araşidonilkolin seviyelerini etkileyen ilgili genetik varyantların eksik genomik kapsama nedeniyle gözden kaçabileceği anlamına gelir.^{[9], [10]} Eksik genotipleri tahmin etmek ve çalışmalar arası karşılaştırmaları kolaylaştırmak için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, bu süreçler doğası gereği küçük ama ölçülebilir bir hata oranı ortaya çıkarır ve bu da genotip-fenotip ilişkilendirmelerinin doğruluğunu etkileyebilir.^[11] Bu eksik kapsama aynı zamanda aday genlerin kapsamlı bir çalışmasının yalnızca mevcut GWAS verileriyle tam olarak gerçekleştirilemeyebileceği anlamına gelir.^[9] Araşidonilkolin seviyelerine genetik katkı, mevcut çalışmalarda tam olarak yakalanması ve modellenmesi zor olan kompleks çevresel faktörlerden ve gen-çevre etkileşimlerinden etkilenmektedir. Yaş ve soy bilgisi veren ana bileşenler gibi bilinen karıştırıcı faktörler için istatistiksel düzeltmeler yapılsa da, artık kalıtım ve popülasyon tabakalaşması etkileri, sıklıkla minimal olsa da, yine de sonuçları ince bir şekilde etkileyebilir.^{[5], [12]} “Eksik kalıtım” fenomeni, araşidonilkolin de dahil olmak üzere kompleks özellikler için genetik varyansın önemli bir kısmının açıklanamamış durumda kaldığını göstermektedir; bu da yeni sekans varyantlarını ortaya çıkarmak ve poligenik mimariyi daha iyi anlamak için daha büyük, daha çeşitli kohortlar ve gelişmiş analitik yöntemlerle devam eden araştırmalara duyulan ihtiyacı işaret etmektedir.^[5]

Varyantlar

İnsan genomu, gen fonksiyonunu ve dolayısıyla bireyin metabolizmasını etkileyen çok sayıda varyant veya tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) içerir. Bunlar arasında,FADS1 ve FADS2gen kümesindeki varyantlar yağ asidi metabolizması için özellikle önemlidir. Bu genler, linoleik asit ve alfa-linolenik asit gibi temel yağ asitlerini, arakidonik asit (C20:4) dahil olmak üzere daha uzun, daha doymamış yağ asitlerine dönüştürmek için hayati öneme sahip olan delta-5 ve delta-6 yağ asidi desatüraz enzimlerini kodlar. Bu enzimlerin aktivitesi, genellikle arakidonoyl grupları içeren çeşitli gliserofosfolipidlerin sentezi için hayati öneme sahiptir. Bu gen kümesindekirs174567 , rs99780 ve rs174554 gibi varyasyonlar, bu çoklu doymamış yağ asitlerinin dolaşımdaki seviyeleri ve bunların serumdaki karmaşık lipid formlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[1]Bu genetik farklılıklar, desatüraz reaksiyonlarının verimliliğini değiştirebilir, böylece gliserofosfolipid metabolizmasının genel dengesini ve dolaylı olarak arakidonoylkolin’in mevcudiyetini etkiler. Bu tür metabolik değişiklikler, kolesterol homeostazisi dahil olmak üzere çeşitli sağlık yönleriyle ilişkilendirilmiştir.^[1] Başka bir anahtar varyant olan rs174581 , aynı zamanda FADS2geni içinde yer alır ve yağ asidi sentezi üzerinde kayda değer bir etki gösterir. Bu SNP, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin üretilme oranlarını belirlemede önemli bir rol oynar ve özellikle dihomo-gama-linolenik asit (C20:3)‘in arakidonik asit (C20:4)‘e dönüşümünü etkiler.rs174581 ’ün varlığı, fosfatidilkolin diasil C36:4’ün fosfatidilkolin diasil C36:3’e oranı gibi belirli metabolit çiftlerinin oranlarında önemli kaymalara yol açabilir, bu da arakidonoyl içeren lipidler üzerindeki güçlü etkisinin bir göstergesidir.^[1]Bu değişiklikler, arakidonoylkolin ve eikosanoidler olarak bilinen diğer önemli sinyal molekülleri için bir öncü olan arakidonik asidin mevcudiyetini doğrudan etkiler. Toplu olarak,FADS genlerindeki genetik varyasyonlar, bu kritik lipidlerin dolaşımdaki seviyelerinde gözlenen popülasyon varyansının önemli bir kısmını oluşturur.^[1] rs174536 varyantı, MYRF (Miyelin Düzenleyici Faktör) ve TMEM258 (Transmembran Protein 258) genlerini içeren genomik bir bölgede yer alır. MYRF, özellikle merkezi sinir sisteminde kritik bir transkripsiyonel regülatör olarak işlev görür; burada oligodendrositlerin farklılaşması ve miyelin oluşumu için temeldir. MYRF’nin arakidonoylkolin metabolizması ile doğrudan fonksiyonel bağlantısı tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, miyelin çeşitli lipidler açısından zengindir ve genel lipid homeostazisinde dolaylı bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[8] Öte yandan, TMEM258, kesin işlevleri hala araştırılmakta olan bir transmembran proteini kodlar, ancak bu tür proteinler tipik olarak hücresel sinyalizasyon, membranlar arası taşıma veya membran yapısal bütünlüğünü korumada rol oynar. rs174536 ’nın bu genlerle ilişkisi, lipid işleme veya membran bileşimini kapsayabilecek metabolik süreçler üzerinde daha geniş bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir ve arakidonoylkolin’in üretimi veya kullanımıyla ilgili yollarla potansiyel olarak etkileşime girebilir.^[3]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs174567 rs99780 rs174554	FADS1, FADS2	level of phosphatidylcholine serum metabolite level triglyceride measurement cholesteryl ester 18:3 measurement lysophosphatidylcholine measurement
rs174581	FADS2	serum metabolite level level of phosphatidylcholine triglyceride measurement cholesteryl ester 18:3 measurement sphingomyelin measurement
rs174536	MYRF, TMEM258	phosphatidylethanolamine ether measurement heart rate alpha-linolenic acid measurement level of phosphatidylcholine triglyceride measurement

Biyolojik Arka Plan

Araşidonoilkolin, arakidonik asit ve kolinden oluşan bir ester olan bir lipit molekülüdür. Biyolojik önemi, yağ asidi ve lipit metabolizmasının geniş bağlamında, özellikle çoklu doymamış yağ asitleri, fosfolipitler ve bunların hücresel yapı, sinyalizasyon ve sistemik sağlıktaki rolleriyle derinlemesine ilişkilidir.

Çoklu Doymamış Yağ Asitlerinin Biyosentezi ve Metabolizması

Arakidonik asit gibi uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin (LCPUFA’lar) üretimi, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitleriyle başlayan kritik bir metabolik süreçtir.^[1] Bu dönüşüm, yağ asidi desatürazları gibi temel enzimlerin merkezi bir rol oynamasıyla bir dizi desatürasyon ve uzama adımını içerir. Özellikle, FADS1 ve FADS2 gen kümesinin, fosfolipitlerde bulunan yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkili olduğu ve bu kritik lipid bileşenlerinin bulunabilirliğini düzenlemedeki önemlerini gösterdiği bilinmektedir.^[1] Karbon ve çift bağ sayısını içeren yağ asidi yan zincirlerinin kesin bileşimi, lipitlerin yapısal bütünlüğü ve işlevsel çeşitliliği için hayati öneme sahiptir.^[1] Bu yağ asitleri, biyolojik zarların önemli bir bileşeni ve çeşitli sinyal molekülleri için bir öncü olan fosfatidilkolin gibi karmaşık lipitlerin oluşumunda ayrılmaz bir rol oynar.^[13] Yağ asitlerinin sentezi, uzama sürecini kolaylaştıran açil-malonil açil taşıyıcı protein-yoğunlaştırıcı enzim gibi enzimleri içerir.^[14]

Lipit Taşınımı ve Hücresel Fonksiyon

Yapısal rollerinin ötesinde, lipitler ve türevleri çeşitli hücresel fonksiyonlar ve sinyal yolları için esastır. Örneğin, fosfatidilkolin, gliserol kısmı bağları ve yağ asidi yan zincir kompozisyonlarına göre değişen, diasil veya plazmalojen/plasmenojen gibi farklı formlarda bulunabilen bir fosfolipit türüdür.^[1] Bu çeşitli lipit yapıları, hücre zarlarının akışkanlığına ve organizasyonuna katkıda bulunur, reseptör aktivitesini ve sinyal iletimini etkiler. Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein (LRP) gibi spesifik reseptörler, vücutta lipit taşınımı için kritik olan lipoproteinlerin hücresel alımı ve metabolizmasında rol oynar.^[15] Apolipoprotein CIII (APOC3) gibi apolipoproteinler, plazma lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar; bu proteinlerdeki varyasyonlar lipit profillerini etkileyebilir ve potansiyel olarak hastalık riskini etkileyebilir.^[16] Apolipoprotein(a) gibi apolipoproteinlerin işlenmesi ve salgılanması, yapısal varyasyonlardan etkilenebilir ve lipit taşınımındaki işlevlerini etkileyebilir.^[17]

Lipid Yollarının Genetik Düzenlemesi

Genetik mekanizmalar, lipid metabolizması ve ortaya çıkan lipid profilleri üzerinde önemli bir kontrol sağlamaktadır. Lipid yollarında yer alan genlerdeki yaygın genetik varyantlar, bir bireyin lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HMG-CoA redüktazı (kolesterol sentezinde anahtar bir enzim) kodlayan HMGCRgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve mesajcı RNA’sının alternatif eklenmesini etkileyerek enzim fonksiyonunu etkileyebilir.^[7]Benzer şekilde, çoklu doymamış yağ asidi sentezi için kritik olanFADS1 ve FADS2gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili olan ve kardiyovasküler hastalık riskiyle bağlantılı genetik varyantlar barındırır.^[18] Orta zincirli açil-CoA dehidrogenazı kodlayan ACADM gibi genlerdeki mutasyonlar, yağ asidi yıkımını etkileyen metabolik bozukluklara yol açabilir.^[19] Ayrıca, APOC3’teki varyasyonlar, olumlu plazma lipid profilleri ve belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkilendirilmiş olup, lipidle ilişkili sağlık sonuçları üzerindeki genetik etkiyi vurgulamaktadır.^[16]

Sistemik Sağlık Etkileri

Yağ asidi ve lipid metabolizmasının düzensizliği, çeşitli organ sistemlerini etkileyen ve patofizyolojik süreçlere katkıda bulunan geniş kapsamlı sistemik sonuçlara sahiptir. Genetik yatkınlıklarla sıklıkla etkilenen lipid konsantrasyonlarındaki değişiklikler, dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi durumlar için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.^[5]Örneğin, anjiyopoietin benzeri protein 4, trigliserit hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek güçlü bir hiperlipidemiye yol açan faktör olarak işlev görebilir.^[20] Özellikle LCPUFA’ların genel yağ asidi bileşimi, normal gelişim ve fonksiyon için hayati öneme sahiptir; yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyasyonlar, bilişsel özellikler üzerindeki etkileri bile düzenleyebilir.^[2] Bu nedenle, araşidonoylkolin ve bileşen yağ asitleri gibi lipidlerin dengeli sentezi, taşınması ve kullanılması, metabolik homeostazı sürdürmek ve yaşam boyu hastalıkları önlemek için temeldir.^[1]

Yağ Asidi ve Fosfolipit Biyosentezi

Araşidonilkolin oluşumu, yağ asidi ve fosfolipit metabolizmasının daha geniş yollarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Araşidonik asit gibi uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA’lar), linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden bir dizi desatürasyon ve elongasyon adımıyla sentezlenir.^[1] Yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi, özellikle FADS1 ve FADS2’yi içeren, fosfolipitler içindeki bu yağ asitlerinin bileşimini belirlemede kritik bir rol oynar.^[18]Bu enzimatik aktivite, araşidonilkolin sentezi için gerekli araşidonik asit bileşenini üretmek için hayati öneme sahiptir ve membran lipit biyosentezini ve hücresel sinyalizasyonu doğrudan etkiler.

Başlıca bir fosfolipit ve araşidonilkolin gibi kolin içeren lipitler için yapısal bir öncü olan fosfatidilkolin sentezi de FADS1 enzimini içerir.^[1] Bu süreç, hücre zarlarının temel bileşenleri ve çeşitli sinyal moleküllerinin öncüleri olan karmaşık lipitlerin mevcudiyetini sağlar. Sentezin ötesinde, yağ asitlerinin katabolizması, aktivitesi ACADM gibi genlerdeki genetik varyasyonlardan etkilenebilen orta zincirli açil-KoA dehidrogenaz gibi enzimler tarafından düzenlenir ve genel yağ asidi homeostazını etkiler.^[19]

Lipit Metabolizmasının Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlemesi

Lipit yollarının düzenlenmesi, metabolik akışı ve enzim aktivitesini hassas bir şekilde ayarlayan karmaşık genetik ve post-translasyonel mekanizmaları içerir. Kolesterol biyosentezi için kritik olan HMGCR gibi genler, protein fonksiyonunu ve lipit seviyelerini etkileyebilen eksonların alternatif eklenmesini (splicing) sergiler.^[7] Benzer şekilde, APOBmRNA’sının alternatif eklenmesi, lipoprotein montajı ve lipit taşınması için elzem olan farklı protein izoformları üretir.^[21] Bu düzenleyici katmanlar, anahtar lipit ile ilgili proteinlerin üretimi ve modifikasyonunun hücresel ihtiyaçlara yanıt olarak hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlar.

Gen ifadesinin ötesinde, lipit metabolizmasında yer alan enzimlerin ve taşıyıcıların aktivitesi post-translasyonel modifikasyonlara tabidir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR)‘ın bozunma hızı, oligomerizasyon durumundan etkilenir ve enzim stabilitesi üzerinde allosterik ve yapısal bir kontrol seviyesi sergiler.^[22]Serum ürik asit seviyelerini etkileyenGLUT9 (SLC2A9) taşıyıcısı da, taşınmasını ve fonksiyonunu değiştiren alternatif eklenme (splicing) geçirir ve moleküler modifikasyonların metabolit taşınmasının hassas düzenlenmesine nasıl katkıda bulunduğunu vurgular.^[23]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Ağı Etkileşimi

Lipid metabolizması, izole yolaklar topluluğu değil, farklı bileşenlerin sistemik homeostazı sürdürmek için çapraz etkileşime girdiği yüksek düzeyde entegre bir ağdır.^[5] Araşidonoylkolin ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli lipid türlerinin sentezi, lipoproteinlerin genel dinamikleriyle iç içedir. Örneğin, apolipoprotein CIII (APOC3), trigliserit metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir; lipoprotein lipazı (LPL) inhibe ederek ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) fraksiyonel katabolik oranını azaltarak sistemik lipid düzeylerini etkiler.^[24]Ayrıca, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein (LRP), çeşitli düzenleyici faktörlerle etkileşime girerek, lipid alımını ve sinyalizasyonunu koordine etmedeki rolünün altını çizer.^[15] FADS gen kümesi tarafından etkilenen fosfolipidlerdeki yağ asidi bileşimi ile fosfatidilkolin sentezi arasındaki etkileşim, belirli enzimatik aktivitelerin membran yapısı ve fonksiyonunun ortaya çıkan özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu gösterir.^[1] Bu etkileşimler, moleküler olayların sistemik lipid profillerini ve hücresel yanıtları topluca etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgular.

Disregülasyon ve Hastalık Mekanizmaları

Bu lipid metabolik yollarındaki disregülasyonlar, dislipideminin çeşitli formları dahil olmak üzere önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. FADSkümesi gibi genlerdeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki değişmiş çoklu doymamış yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve bu durum kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunabilir.^[25] Benzer şekilde, ACADM genotiplerinden kaynaklanan orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz gibi enzimlerdeki kusurlar, bozulmuş yağ asidi katabolizması ile karakterize metabolik bozukluklara yol açar.^[19] Hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi, APOC3 ve LPLgibi faktörleri içeren lipoprotein metabolizmasındaki aksaklıklardan kaynaklanabilir.^[20] Ek olarak, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) eksikliği gibi durumlar, kolesterol esterifikasyonunu ve taşınmasını bozarak anormal lipid profillerine yol açar.^[26] Bu yolak disregülasyonlarını anlamak, kompanzatuvar mekanizmalar hakkında bilgi sağlar ve lipidle ilişkili hastalıkları yönetmek ile metabolik sağlığı iyileştirmek için potansiyel terapötik hedefleri belirler.

References

[1] Gieger, C. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Caspi, A., et al. “Moderation of Breastfeeding Effects on the IQ by Genetic Variation in Fatty Acid Metabolism.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, 2007, pp. 18860–18865.

[3] Benjamin, E. J. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[4] O’Donnell, C. J. “Genome-Wide Association Study for Subclinical Atherosclerosis in Major Arterial Territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[5] Kathiresan, S. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[6] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008.

[7] Burkhardt, R. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[8] Melzer, D. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[9] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[10] Vasan, R. S. “Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[11] Willer, C. J. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nat Genet, 2008.

[12] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008.

[13] Vance, J. E. “Membrane Lipid Biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.

[14] Toomey, R. E., and S. J. Wakil. “Studies on the Mechanism of Fatty Acid Synthesis. XVI. Preparation and General Properties of Acyl-Malonyl Acyl Carrier Protein-Condensing Enzyme from Escherichia Coli.” J Biol Chem, vol. 241, 1966, pp. 1159–1165.

[15] Petersen, H. H., et al. “Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein Interacts with MafB, a Regulator of Hindbrain Development.”FEBS Lett, vol. 565, 2004, pp. 23–27.

[16] Pollin, T. I. “A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection.” Science, 2008.

[17] Brunner, C., et al. “The Number of Identical Kringle IV Repeats in Apolipoprotein(a) Affects Its Processing and Secretion by HepG2 Cells.” J Biol Chem, vol. 271, 1996, pp. 32403–32410.

[18] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[19] Maier, E. M., et al. “Population Spectrum of ACADM Genotypes Correlated to Biochemical Phenotypes in Newborn Screening for Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency.” Hum Mutat, vol. 25, 2005, pp. 443–452.

[20] Yoshida, K. et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.” J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.

[21] Khoo, B. et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[22] Cheng, H. H., et al. “Oligomerization State Influences the Degradation Rate of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[23] Augustin, R. et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.” J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.

[24] Aalto-Setala, K. et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.” J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[25] Malerba, G. et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.” Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.

[26] Kuivenhoven, J. A., et al. “The Molecular Pathology of Lecithin:Cholesterol Acyltransferase (LCAT) Deficiency Syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, 1997, pp. 191–205.