Araşidonik Asit
Araşidonik asit (AA), çeşitli fizyolojik süreçler için kritik öneme sahip çoklu doymamış bir omega-6 yağ asididir. Diyet yoluyla, ağırlıklı olarak et, yumurta ve balık gibi hayvansal ürünlerden elde edilir ve ayrıca linoleik asitten endojen olarak sentezlenebilir. Kırmızı kan hücrelerinde ve plazmada bulunan araşidonik asit seviyeleri, hem diyet alımını hem de bireyin metabolik durumunu yansıtan değerli biyobelirteçler olarak hizmet eder.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Hücre zarlarının temel bir bileşeni olarak araşidonik asit, hücre sinyalleşmesinin ve zar akışkanlığının korunmasında hayati bir rol oynar. Biyolojik olarak, prostaglandinler, tromboksanlar ve lökotrienler içeren güçlü sinyal molekülleri sınıfı olan eikosanoidlerin doğrudan bir öncüsü olarak işlev görür. Bu moleküller, inflamatuar yanıtların, bağışıklık sistemi modülasyonunun, kan pıhtılaşmasının ve diğer birçok hücresel fonksiyonun aracılık edilmesinde etkilidir. Bir bireyin araşidonik asit seviyelerini metabolize etme ve düzenleme kapasitesi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin,PCOLCE2 gibi genler ve özellikle FADS2 olmak üzere FADSailesi, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) araşidonik asit seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili olduğu tespit edilmiştir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Araşidonik asit seviyelerinin klinik önemi, çok çeşitli sağlık durumlarındaki yaygın katılımı nedeniyle dikkate değerdir. Araşidonik asit metabolizmasındaki dengesizlikler, kronik inflamatuar hastalıkların, kardiyovasküler bozuklukların ve diğer metabolik sağlık sorunlarının gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynamaktadır. Araştırmalar,PCOLCE2 geni içindeki (örn. rs2248811 , rs6778966 , rs2581624 ) gibi belirli genetik varyantların, kırmızı kan hücresi araşidonik asit seviyelerindeki varyasyonlarla önemli ölçüde ilişkili olduğunu ve gözlemlenen varyasyonun önemli bir yüzdesini açıkladığını göstermiştir.[3]Bu genetik etkileri anlamak, bir bireyin belirli durumlara yatkınlığının değerlendirilmesine ve inflamasyonu düzenlemeyi ve genel sağlığı iyileştirmeyi amaçlayan kişiselleştirilmiş diyet veya tedavi stratejilerine rehberlik etmede yardımcı olabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Araşidonik asit seviyeleri ve bunların altında yatan genetik belirleyicilerin araştırılması, önemli sosyal öneme sahiptir. Bu çalışma alanı, insan beslenmesi, metabolik yollar ve çeşitli hastalıklara yatkınlık hakkında daha derin bir bilimsel anlayışa katkıda bulunur. Bu tür araştırmalar, diyetle alınan yağ alımıyla ilgili kanıta dayalı halk sağlığı yönergelerinin geliştirilmesine ve kişiselleştirilmiş beslenme ve tıbbi müdahalelerin oluşturulmasına katkıda bulunabilir. Etnik olarak çeşitli popülasyonlar için, genetik yapının yağ asidi seviyelerini nasıl şekillendirdiğini anlamak özellikle önemlidir, çünkü temel genetik varyantların sıklıkları çeşitli atalara sahip gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[4] Bu bilgi, diyetle ilişkili kronik hastalıklar için daha etkili önleme ve yönetim stratejileri oluşturmak için gereklidir ve böylece küresel olarak iyileştirilmiş halk sağlığı sonuçlarına yol açar.
Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar”Araşidonik asit ve diğer yağ asitlerini inceleyen çalışmalar genellikle istatistiksel güç ve analiz edilen genetik varyantların kapsamı ile ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Örneğin, Framingham çalışması gibi aile yapılarını içeren kohort tasarımları, toplam katılımcı sayısından daha küçük bir etkin örneklem büyüklüğüne yol açabilir ve bu da anlamlı genetik ilişkileri tespit etme gücünü azaltır.[3] Muhafazakar genom çapında anlamlılık eşiklerinin kullanılması yanlış pozitifleri en aza indirmek için gerekli olmakla birlikte, bu yaklaşım farkında olmadan gerçek, ancak daha zayıf, fenotip-genotip ilişkilerini belirleme yeteneğini azaltabilir.[3]Bu doğal ödünleşme, araşidonik asit seviyeleri üzerindeki bazı gerçek genetik etkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir ve daha kapsamlı bir anlayış için daha büyük kohortlara veya alternatif istatistiksel stratejilere duyulan ihtiyacı vurgular.
Önemli bir zorluk da, ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanan yeni genetik lokusların replikasyonunda yatmaktadır. Çeşitli araştırma çabalarında, özellikle yeni tanımlanan oksilipinler için, metabolit platformlarındaki ve annotasyon yöntemlerindeki farklılıklar, bağımsız popülasyonlarda resmi replikasyonu engelleyebilir.[4]Ayrıca, birçok genetik analiz öncelikle yaygın genetik varyantlara odaklanır ve araşidonik asit metabolizmasına ve seviyelerine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek nadir genetik varyasyonların önemli rolünü potansiyel olarak göz ardı eder, böylece aydınlatılan tam genetik mimariyi sınırlar.[3] Sonuç olarak, özellikle nadir varyantları veya yeni metabolitleri içeren bulgular, geniş sonuçlar çıkarılmadan önce genellikle dikkatli bir yorumlama ve sağlam bir dış doğrulama gerektirir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik”Kapsamlı diyet verilerinin olmaması, araşidonik asit seviyelerinin genetik belirleyicilerini doğru bir şekilde değerlendirmede önemli bir sınırlama teşkil etmektedir. Diyet, birçok yağ asidi ve bunların öncülleri için birincil kaynak görevi gördüğünden, bu tür verilerin eksikliği, önemli çevresel katkıları hesaba katmayarak gerçek genetik etkiyi gizleyebilir.[3]Örneğin, aileler içindeki ortak yeme alışkanlıklarının, yağ asidi kalıtılabilirliğinin önemli bir bölümünü oluşturduğu gösterilmiştir, bu da hesaba katılmayan diyet etkilerinin görünürdeki genetik sinyalleri azaltabileceğini düşündürmektedir.[3]Bu nedenle, diyet kovaryatlarını entegre eden ve çeşitli yağ asitleri arasındaki karmaşık karşılıklı ilişkileri açıkça ele alan gelişmiş modellerin geliştirilmesi, genetik düzenlemelerinin daha kesin bir şekilde anlaşılması için çok önemlidir.
Araşidonik asit seviyeleri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir ve kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle şu anda tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamaz. “Kayıp kalıtılabilirlik” olgusu, genetik ve genetik olmayan etkileri tam olarak çözmek için birden fazla genetik bilgi türünü kapsayan daha büyük ve daha çeşitli veri kümelerine duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[3] Çeşitli kırmızı kan hücresi yağ asitleri arasındaki yüksek derecede karşılıklı ilişki, analizleri daha da karmaşık hale getirmekte ve biyolojik gerçekliklerini yakalamak için tek tek yağ asitleri yerine oranları veya tüm yağ asidi profilini dikkate alan özel modeller gerektirmektedir.[3] Bu tür karmaşıklıklar, yağ asidi metabolizmasının genetik mimarisini tam olarak aydınlatmadaki devam eden zorluğu vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü”Yağ asidi profillerini araştıranlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışma, tarihsel olarak ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmüştür ve bu da bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlayabilir.[4] Yağ asidi metabolizmasıyla ilişkili önemli lokuslar için allel frekanslarının farklı kıtasal kökenli popülasyonlar arasında önemli ölçüde değiştiği bilinmektedir, bu da bir grupta tanımlanan genetik ilişkilerin başka bir grupta mevcut olmayabileceği veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir.[4] Bu atalara ait önyargı, popülasyona özgü varyantları belirlemek ve genetik içgörülerin küresel popülasyonlarda geniş çapta uygulanabilir olmasını sağlamak için çeşitli kohortlarda çalışmaları zorunlu kılmaktadır.
Arachidonik asidin dolaşımdaki seviyelerine kolayca erişilebilirken, biyolojik etkileri ve bunları etkileyen genetik faktörler genellikle oldukça lokalizedir ve belirli dokulara ve hücre tiplerine özgüdür.[4] Bu nedenle, kanda yapılan ölçümlerden elde edilen genetik ilişkiler, dokuya özgü karmaşık düzenleyici mekanizmaları veya bu yağ asitlerinin yerel biyolojik önemini tam olarak yakalayamayabilir.[4] Sistemik ölçümler ve lokalize etkiler arasındaki bu potansiyel kopukluk, tanımlanan genetik varyantların arachidonik asit biyolojisi üzerindeki fonksiyonel etkisini belirli fizyolojik bağlamlarda tam olarak yorumlamak için önemli bir zorluk teşkil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin yağ asidi profilini şekillendirmede önemli bir rol oynar ve özellikle araşidonik asit (AA) ve diğer çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA’lar) seviyelerini etkiler. Bu seviyeleri etkileyen temel bir genomik bölge,_FADS1_, _FADS2_ ve _FADS3_’ü kapsayan yağ asidi desaturaz (FADS) gen kümesidir. Bu genler, besinsel omega-3 ve omega-6 yağ asidi öncüllerinin desaturasyonu için kritik öneme sahip enzimleri kodlar ve bunları AA, dihomo-gamma-linolenik asit (DGLA), eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) gibi daha uzun zincirli, daha biyolojik olarak aktif formlara dönüştürür.[2] Bu küme içinde veya yakınında bulunan rs174564 , rs2067104159 , rs174545 ve rs174577 gibi varyantlar, AA dahil olmak üzere plazma ve kırmızı kan hücresi yağ asidi seviyelerindeki önemli değişkenlikle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Bu genetik farklılıklar, uzun zincirli yağ asidi sentezinin verimliliğini önemli ölçüde etkileyebilir ve çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyen değişmiş yağ asidi profillerine yol açabilir.
Temel _FADS_ genlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar da yağ asidi metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. _HLMR1_ ile ilişkili rs2581624 varyantı, araşidonik asit seviyeleriyle önemli ölçüde bağlantılı bulunmuştur ve bu temel yağ asidinin mevcudiyetini etkilemedeki rolünü göstermektedir.[3] Benzer şekilde, rs174528 , _MYRF_ ve _TMEM258_ ile ilişkilidir. _MYRF_ miyelinasyon ve hücresel farklılaşmada rol oynarken, _TMEM258_ bir transmembran proteini kodlar; bu bölgelerdeki varyantlar, membran lipid kompozisyonunu veya yağ asidi mevcudiyetini ve kullanımını dolaylı olarak düzenleyen sinyal yollarını etkileyebilir. Ayrıca, _ADRA1D_ ve _RPL7AP12_ ile bağlantılı rs6133127 varyantı, metabolik düzenlemede adrenerjik reseptör sinyallemesinin rolüne işaret etmektedir ve bu da çeşitli hücresel kaskadlar yoluyla araşidonik asit sentezini veya salınımını dolaylı olarak etkileyebilir.[2] Diğer varyantlar, yağ asidi düzenlemesinin altında yatan geniş genetik yapıyı vurgulamaktadır. Örneğin, rs72971976 , _LINC01899_ ve _CBLN2_’yi kapsayan bir bölgede bulunurken, rs1688589 , _LINC01307_ ve _LINC01709_ ile ilişkilidir. Uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lincRNA’lar), lipid metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere gen ekspresyonundaki düzenleyici rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır ve bu varyantların yağ asidi yolları için çok önemli olan genlerin ekspresyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir.[3] rs1882496 ve rs1795851 varyantları, öncelikle glikozaminoglikan sentezinde yer alan ve hücresel matrisi ve sinyalleşmeyi etkileyebilen, böylece AA’nın önemli bir aracı olduğu lipid alımını veya inflamatuar yanıtları potansiyel olarak etkileyebilen bir gen olan _CHST11_(Karbonhidrat Sülfotransferaz 11) ile bağlantılıdır. Son olarak, aktin dinamiği ve membran trafiğinde yer alan bir gen olan_FNBP1_ (Formin Bağlayıcı Protein 1) ile ilişkili rs113054539 , hücresel yapı ve taşıma mekanizmalarındaki değişikliklerin yağ asidi mevcudiyetini ve metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs174564 | FADS2, FADS1 | triglyceride level of phosphatidylcholine serum metabolite level cholesteryl ester 18:3 lysophosphatidylcholine |
| rs2067104159 rs174545 | FADS1, FADS2 | arachidonic acid |
| rs174577 | FADS2 | P wave duration iron biomarker , transferrin HbA1c level of phosphatidylcholine triglyceride |
| rs174528 | MYRF, TMEM258 | phosphatidylcholine ether serum metabolite level vaccenic acid gondoic acid kit ligand amount |
| rs72971976 | LINC01899 - CBLN2 | arachidonic acid |
| rs2581624 | HLMR1 | arachidonic acid |
| rs113054539 | FNBP1 | arachidonic acid |
| rs1688589 | LINC01307 - LINC01709 | arachidonic acid |
| rs1882496 rs1795851 | CHST11 | arachidonic acid |
| rs6133127 | ADRA1D - RPL7AP12 | arachidonic acid |
Araşidonik Asidin Tanımı ve Biyolojik Rolü
Section titled “Araşidonik Asidin Tanımı ve Biyolojik Rolü”Araşidonik asit (AA), kesin olarak uzun zincirli bir çoklu doymamış yağ asidi (PUFA) olarak tanımlanır ve özellikle bir n-6 yağ asidi olarak sınıflandırılır.[2] Bu temel lipit, inflamasyonun başlatılması ve çözümlenmesine katkısı da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar.[4]İnflamatuvar yollardaki rolünün ötesinde, AA aynı zamanda beslenme maruziyetinin ve beslenme durumunun önemli bir biyobelirteci olup, diyet yağı ve yağ asidi alımını yansıtır.[5] Biyolojik örneklerdeki varlığı ve seviyeleri, bir bireyin metabolik durumu ve beslenme düzenleri hakkında fikir vermektedir.
Metodolojik Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Operasyonel Tanımlar”Araşidonik asit değerlendirmesi, spesifik analitik teknikler ve veri işleme metodolojilerini içerir. Kırmızı kan hücresi (RBC) örneklerinde AA dahil olmak üzere yağ asidi kompozisyonunu analiz etmek için kullanılan temel bir yaklaşım, 100°C’de bor triflorür/metanol ve heksan içinde doğrudan transesterifikasyonu takiben, özel bir kılcal kolonla donatılmış gaz kromatografisini (GC) kullanır.[3] Bu teknik öncelikle RBC gliserofosfolipidlerinden yağ asitleri üretir ve bu matriste AA’yı ölçmek için sağlam bir operasyonel tanım sağlar.[3] Ayrıca, yağ asidi profillerinin daha geniş çalışmalarında, ham konsantrasyonlar genellikle toplam yağ asitlerinin oranlarına dönüştürülür, doğal logaritmik olarak dönüştürülür ve bazen dağılımları normalleştirmek ve aşırı aykırı değerlerin etkisini azaltmak için log2 ile dönüştürülür.[2]
Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi”Araşidonik asit, genel olarak çoklu doymamış yağ asitleri, tekli doymamış yağ asitleri veya doymuş yağ asitleri olarak gruplandırılan daha geniş bir yağ asitleri sınıflandırma sistemine aittir.[4]Çoklu doymamış kategorisi içinde, AA, eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) gibi n-3 yağ asitlerinden ayıran bir n-6 yağ asididir.[2]Analitik amaçlar için, en az %0,5 bolluğa sahip yağ asitleri tipik olarak analize dahil edilir, ancak gama-linolenik asit (GLA) ve alfa-linolenik asit (ALA) gibi daha az bulunan bazı yağ asitleri, metabolik önemleri veya temel diyet statüleri nedeniyle dahil edilir.[3]AA ve diğer yağ asitlerinin klinik ve popülasyonla ilgisi önemlidir; n-3 ve n-6 yağ asitleri kardiyovasküler hastalık, obezite ve metabolik sendrom dahil olmak üzere çeşitli sağlık sonuçlarında rol oynamaktadır.[6]
Analitik ve Genetik İlişkilendirmeler için Kriterler
Section titled “Analitik ve Genetik İlişkilendirmeler için Kriterler”Genetik varyantlar ve araşidonik asit seviyeleri arasında güvenilir ilişkilendirmeler kurmak, sıkı analitik ve istatistiksel kriterler gerektirmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), p-değeri 1x10^-8’in altına düşerse genom çapında anlamlı kabul edilir; çok sayıda ilişkili metabolit arasında çoklu test düzeltmesi yapılırken 6,94E-11 gibi daha konservatif eşikler uygulanır.[4] Ayrıca, genetik verilere sağlam kalite kontrol önlemleri uygulanır; buna %3’ü aşan eksik veri oranlarına, 1x10^-6’dan düşük Hardy Weinberg Dengesi p-değerlerine, 100’den fazla Mendel hatasına veya %1’in altında minör allel frekanslarına sahip SNP’lerin elenmesi de dahildir.[3] Bu titiz kriterler, imputasyon kalite skorları ve etkin örneklem büyüklüğü filtreleriyle birlikte, araşidonik asidi etkileyen genetik mimari ile ilgili bulguların bütünlüğünü ve yorumlanabilirliğini sağlar.
Araşidonik Asit: Lipid Metabolizması ve Hücresel Sinyalleşmede Merkezi Bir Oyuncu
Section titled “Araşidonik Asit: Lipid Metabolizması ve Hücresel Sinyalleşmede Merkezi Bir Oyuncu”Araşidonik asit (AA), omega-6 serisinin çoklu doymamış bir yağ asidi (PUFA), hücresel yapı ve işlev için ayrılmaz olan insan biyolojisinin temel bir bileşenidir. Varlığı ve metabolizması, hücre zarı bütünlüğünü korumaktan karmaşık sinyal kaskadlarını başlatmaya kadar çok sayıda fizyolojik süreç için kritiktir. Araşidonik asidi anlamak, moleküler yollarına, genetik düzenlemesine ve sağlık ve hastalık üzerindeki daha geniş etkisine derinlemesine inmeyi içerir.
Araşidonik Asidin Hücresel Entegrasyonu ve Fonksiyonel Önemi
Section titled “Araşidonik Asidin Hücresel Entegrasyonu ve Fonksiyonel Önemi”Araşidonik asit (20:4n-6), ağırlıklı olarak kırmızı kan hücreleri (RBC’ler) dahil olmak üzere hücre zarlarının gliserofosfolipidlerinde esterleşmiş halde bulunan hayati bir çoklu doymamış yağ asididir.[3]Bu lipid tabakalarına dahil edilmesi, membran akışkanlığını, geçirgenliğini ve membrana bağlı proteinlerin düzgün işleyişini sürdürmek için çok önemlidir. AA seviyeleri de dahil olmak üzere RBC zarlarının spesifik yağ asidi bileşimi, bir bireyin uzun dönemli diyet alımını ve metabolik durumunu yansıtır ve yağ asidi profillerini değerlendirmek için plazma ölçümlerinden daha kararlı bir biyobelirteç görevi görür.[7] Bu yapısal rol, AA’yı çeşitli hücre içi ve hücreler arası sinyal olaylarına katılmak üzere zarlardan hızla salınabilen, kolayca erişilebilir bir substrat olarak konumlandırır.
Araşidonik Asidin Metabolik Yolları ve Biyosentezi
Section titled “Araşidonik Asidin Metabolik Yolları ve Biyosentezi”Vücut, araşidonik asidi öncelikle diyet yoluyla elde edilen temel bir omega-6 yağ asidi olan linoleik asitten (LA) sentezler.[3] Bu karmaşık metabolik dönüşüm, LA’nın gama-linolenik aside (GLA) ilk doymamışlığını katalize eden delta-6 desaturaz enzimi ile başlayan bir dizi enzimatik adımı içerir.[3]Sonraki uzama ve daha fazla doymamışlık reaksiyonları, dihomo-gama-linolenik asit (DGLA) ve sonuç olarak araşidonik asit oluşumuna yol açar. Oluştuktan veya diyet kaynaklarından elde edildikten sonra, AA, prostaglandinler, lökotrienler ve tromboksanlar dahil olmak üzere eikosanoidler olarak bilinen çeşitli güçlü sinyal molekülleri sınıfı için önemli bir öncü olur.[4]
Araşidonik Asit Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Araşidonik Asit Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”İnsan dokularındaki, özellikle kırmızı kan hücrelerindeki araşidonik asit seviyeleri, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile kanıtlandığı gibi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir.[4] Genetik varyantlar, özellikle PCOLCE2(prokollajen C-endopeptidaz güçlendirici 2) gibi genlerin içinde veya yakınında bulunan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), değişen AA konsantrasyonları ile güçlü ilişkiler göstermiştir.[3] Örneğin, 3. kromozom üzerindeki rs2248811 , rs6778966 ve rs2581624 gibi SNP’ler, AA seviyeleri ile bağlantılıdır ve bu varyantların bazıları PCOLCE2 geninin intronlarında veya akış aşağı düzenleyici bölgelerinde bulunmaktadır.[4]
Fizyolojik ve Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Fizyolojik ve Patofizyolojik Etkileri”Araşidonik asit ve eikozanoid türevleri, inflamasyon, bağışıklık yanıtları, kan pıhtılaşması ve kardiyovasküler sağlık dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik fonksiyonlarda temel medyatörlerdir.[4] Prostaglandinlerin, lökotrienlerin ve tromboksanların öncüsü olarak AA, vücutta hem koruyucu hem de zararlı süreçlere katkıda bulunarak ikili bir rol oynar. Örneğin, AA türevli eikozanoidler, vasküler tonusun düzenlenmesinde, trombosit agregasyonunun kolaylaştırılmasında ve bağışıklık hücresi aktivasyonunun modüle edilmesinde rol oynar.[4]Sonuç olarak, AA metabolizmasındaki veya hücresel konsantrasyonlarındaki dengesizlikler, özellikle yağ asidi profillerinin önemli risk biyobelirteçleri olarak kabul edildiği kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere, çeşitli patofizyolojik durumların gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.[5] AA seviyelerini modüle eden genetik belirleyiciler, örneğin PCOLCE2 ve FADS2 ile ilişkili olanlar, böylece genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık etkileşime dair değerli bilgiler sağlayarak potansiyel olarak kişiselleştirilmiş sağlık müdahalelerine rehberlik eder.[4]
Araşidonik Asidin Metabolik Yolları ve Biyosentezi
Section titled “Araşidonik Asidin Metabolik Yolları ve Biyosentezi”Araşidonik asit (AA), seviyeleri biyosentez ve katabolizmayı içeren bir dizi metabolik yol aracılığıyla titizlikle düzenlenen önemli bir çoklu doymamış yağ asididir. İnsanlarda AA sentezi için birincil yol, diyet yoluyla edinilen temel bir yağ asidi olan linoleik asidin desatürasyonu ve uzamasını içerir. Bu süreç büyük ölçüde, yağ asidi zincirlerine çift bağlar ekleyenFADS1 ve FADS2 gibi enzimler ve karbon iskeletini uzatan uzatıcılar gibi Yağ Asidi Desaturaz (FADS) gen kümesi tarafından yönetilir.[8]Bu enzimatik adımlar, diyet öncüllerinin endojen AA havuzlarına akışını kontrol ederek, onları hücresel AA kullanılabilirliğinin temel belirleyicileri haline getirir.
Sentezlendiğinde, araşidonik asit tipik olarak hücresel fosfolipitlere, özellikle membran akışkanlığını etkilediği ve bir depolama havuzu görevi gördüğü membran çift katmanlarına dahil edilir. Lizofosfolipit açiltransferaz 3 (LPCAT3) gibi enzimler, AA’yı belirli lipid türlerine dahil ederek fosfolipitlerin yeniden modellenmesinde kritik bir rol oynar.[9] Ek olarak, eritrositlerde bulunanlar da dahil olmak üzere hücresel zarlarda bulunan çeşitli açilgliserofosfat açiltransferazlar ve lipazlar, uygun metabolik düzenlemeyi sağlayarak ve hücresel lipid homeostazını koruyarak yağ asitlerinin dinamik döngüsünde ve salınımında rol oynar.[10]
Sinyalizasyon ve Eikozanoid Düzenlemesi
Section titled “Sinyalizasyon ve Eikozanoid Düzenlemesi”Araşidonik asit, prostaglandinler, lökotrienler ve tromboksanlar gibi eikozanoidler olarak bilinen çeşitli güçlü sinyal moleküllerinin yanı sıra daha geniş bir oksilipin sınıfı için bir öncü olarak önemli bir rol oynar.[11]Hücresel aktivasyon üzerine, AA, spesifik fosfolipazlar tarafından membran fosfolipidlerinden salınır ve daha sonra bu biyoaktif lipid mediatörlerini üretmek için siklooksijenazlar (COX), lipoksijenazlar (LOX) ve sitokrom P450 enzimleri tarafından hızla metabolize edilir. Bu eikozanoidler, özellikle inflamasyon, ağrı ve immün yanıtlar olmak üzere çok çeşitli fizyolojik süreçlere aracılık eden otokrin ve parakrin sinyalleri olarak lokal olarak etki eder.[11] Eikozanoidler tarafından başlatılan sinyal kaskadları, hedef hücreler üzerindeki spesifik G-protein eşli reseptörlere bağlanmalarını içerir ve bu da çeşitli hücre içi sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar. Bu yollar, ikincil haberci sistemlerini, protein fosforilasyonunu modüle edebilir ve sonuç olarak hücresel fonksiyonları ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Ayrıca, AA türevleri, sn1-DAG lipazlar gibi enzimlerin beyin gibi dokularda bu sinyal moleküllerinin mekansal ve zamansal düzenlenmesi için kritik öneme sahip olduğu endokannabinoid sistemi gibi diğer lipid bazlı sinyal sistemleri için de ayrılmaz bir parçadır.[12]
Yağ Asidi Seviyelerinin Genetik ve Epigenetik Kontrolü
Section titled “Yağ Asidi Seviyelerinin Genetik ve Epigenetik Kontrolü”Kırmızı kan hücreleri ve diğer dokulardaki araşidonik asit seviyeleri önemli genetik kontrol altındadır ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), konsantrasyonlarını etkileyen belirli lokusları tanımlamıştır.FADS gen kümesi, FADS1 ve FADS2’yi kapsayan, AA seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisi olarak sürekli olarak ortaya çıkmaktadır ve bu genlerdeki varyantlar yağ asidi desaturasyon ve uzamasının verimliliğini etkilemektedir.[4] FADS kümesinin ötesinde, PCOLCE2 gibi diğer lokuslar da AA seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir, bu da metabolik düzenlemesinin altında yatan poligenik bir mimari olduğunu düşündürmektedir.[3]Doğrudan genetik varyantların ötesinde, epigenetik mekanizmalar, özellikle DNA metilasyonu, araşidonik asit metabolizması üzerinde başka bir düzenleyici kontrol katmanı sağlamaktadır. Araştırmalar,FADS kümesinin bir arttırıcı bölgesindeki DNA metilasyonunun, insan karaciğerindeki FADS aktivitesi ile doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir.[13] Bu tür epigenetik modifikasyonlar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirebilir, böylece AA sentezi için kritik olan enzimlerin üretimini etkileyebilir ve sonuçta bu önemli yağ asidinin dolaşımdaki seviyelerini etkileyebilir.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Klinik Önemi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Klinik Önemi”Araşidonik asidin metabolizması ve sinyalizasyonu izole olaylar değildir, ancak karmaşık biyolojik ağlar içinde karmaşık bir şekilde entegre edilmiştir ve diğer lipid, karbonhidrat ve protein metabolik yollarıyla kapsamlı yol etkileşimi sergiler. İnsan metabolomunun genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli yağ asidi ve biyoaktif oksilipin metabolitlerinin altında yatan ortak ve farklı bir genetik mimariyi ortaya koymakta ve bu yolların birbirine bağlılığını ve bir bireyin metabolik profilini şekillendiren hiyerarşik düzenlemeyi vurgulamaktadır.[4] Bu sistem düzeyi entegrasyon, beslenme durumu ve çevresel ipuçlarına koordineli bir fizyolojik yanıt sağlar.
Araşidonik asit yollarındaki ve eikosanoid türevlerindeki disregülasyon, çeşitli durumların patogenezine katkıda bulunarak önemli hastalıkla ilgili etkilere sahip olabilir. Örneğin, eikosanoidlerin, değişmiş lipid metabolizmasının kardiyometabolik risk faktörlerinin bir kümesine katkıda bulunduğu metabolik sendromda rol oynadığı bilinmektedir.[14]Araşidonik asit ve metabolitlerinin ölçülmesi, beslenme maruziyeti, diyet alımı ve genel beslenme durumu için değerli bir biyobelirteç görevi görerek, hastalık riski ve bu önemli lipid yollarını modüle etmeyi amaçlayan müdahaleler için potansiyel terapötik hedefler hakkında bilgi sağlar.[1]
Genetik Bilgiler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik Bilgiler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi”Araşidonik asit (AA) seviyeleri, bireyin genetik yapısından belirgin şekilde etkilenir ve kişiselleştirilmiş metabolik profillere dair önemli bilgiler sağlar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AA seviyelerindeki varyasyonlarla önemli ölçüde ilişkili olan belirli genetik lokusları belirlemiştir. Örneğin, araştırmalarPCOLCE2 geni içinde ve bu gene yakın konumda bulunan rs2248811 , rs6778966 ve rs2581624 gibi tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP) tanımlamıştır ve bu SNP’ler AA seviyeleriyle güçlü ilişkiler göstermekte ve değişkenliklerinin önemli bir kısmını açıklamaktadır.[3] Bu genetik belirleyicileri anlamak, risk sınıflandırması için umut vaat etmekte, belirli AA seviyelerine genetik olarak yatkın olabilecek bireylerin belirlenmesini sağlayarak, yağ asidi metabolizmasıyla bağlantılı durumların yönetimi için kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine bilgi sağlamaktadır.
Bu tür genetik varyantların tanımlanmasının faydası, özellikle Hispanik kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonları kapsayan çalışmalar yapıldığında artmakta ve bu bulguların daha geniş uygulanabilirliğini ve klinik önemini sağlamaktadır.[4] Bu genetik ilişkilendirmeler, AA metabolizmasındaki bireyler arası farklılıkların temel bir anlayışını oluştururken, bu metabolit-genetik lokus ilişkilerinin bağımsız kohortlarda tekrarlanması kritik bir adım olmaya devam etmektedir. Bu, bulguları doğrulamak ve farklı platformlardan ve çalışmalar arasındaki metabolit notasyon metodolojilerinden kaynaklanan potansiyel varyasyonları ele almak için gereklidir.[4] Bu alandaki devam eden araştırmalar, sağlık sonuçları için öngörü yeteneklerini geliştirmek ve önleyici stratejileri iyileştirmek amacıyla, nadir genetik varyasyonların potansiyel katkıları da dahil olmak üzere, karmaşık gen-yağ asidi ilişkilerini daha da aydınlatmayı amaçlamaktadır.
Beslenme ve Metabolik İzleme için Biyobelirteç Kullanımı
Section titled “Beslenme ve Metabolik İzleme için Biyobelirteç Kullanımı”Araşidonik asit seviyeleri, diyetle yağ alımını ve bir bireyin genel beslenme durumunu değerlendirmek için değerli bir biyobelirteç görevi görür. Çalışmalar, kırmızı kan hücreleri ve plazma gibi çeşitli kan bileşenlerindeki yağ asidi bileşiminin, diyet alım düzenlerini doğru bir şekilde yansıttığını göstermiştir.[5]Sonuç olarak, AA seviyelerini izlemek, klinisyenlere hastaların reçete edilen diyet önerilerine uyumunu değerlendirmek veya altta yatan beslenme dengesizliklerini belirlemek için objektif veriler sağlayabilir; bu, diyetle lipid alımından etkilenen durumları yönetmenin kritik bir yönüdür.
AA’nın bir biyobelirteç olarak kullanışlılığı, metabolik sağlığı izlemeye ve terapötik müdahalelere verilen yanıtları değerlendirmeye kadar uzanır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, AA seviyelerindeki değişiklikleri zaman içinde sistematik olarak ölçerek, yağ asidi profillerini düzenlemeyi amaçlayan diyet değişikliklerinin veya farmakolojik stratejilerin etkinliğini etkili bir şekilde izleyebilir. Bu sürekli izleme yeteneği, kişiselleştirilmiş tedavi planlarının geliştirilmesini destekler ve metabolik sağlıkla ilgili uzun vadeli etkileri tahmin etmeye katkıda bulunabilir, ancak çeşitli hastalıklar genelindeki spesifik klinik faydası daha kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirmektedir.[1]
Enflamatuvar Yollar ve Komorbiditeler ile İlişkisi
Section titled “Enflamatuvar Yollar ve Komorbiditeler ile İlişkisi”Araşidonik asit, vücuttaki enflamatuvar süreçlerde derinden rol oynayan, topluca oksilipinler olarak bilinen çeşitli biyoaktif lipit mediatörleri için önemli bir öncüdür. Dolaşımdaki yüksek oksilipin konsantrasyonları, iltihaplı dokulardan salgılanmalarını veya taşmalarını göstererek inflamasyonu işaret edebilse de, bu mediatörlerin kesin etkileri genellikle oldukça lokalizedir ve belirli doku ve hücre tiplerine özgüdür.[4] Bu nedenle, AA enflamatuvar mediatörler üreten metabolik yollara değerli bir pencere sunsa da, sistemik inflamasyondaki veya spesifik komorbiditelerdeki doğrudan rolünü yorumlamak, daha geniş klinik bağlamın ve oksilipin aktivitesinin lokalize doğasının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
AA gibi n-6 çoklu doymamış yağ asitleri ve n-3 çoklu doymamış yağ asitleri de dahil olmak üzere farklı yağ asidi sınıfları arasındaki karmaşık denge, çeşitli sağlık sonuçlarında, özellikle de kardiyovasküler hastalıkta derin önemi ile yaygın olarak kabul edilmektedir. Araştırmalar öncelikle AA seviyelerini etkileyen genetik yapıyı detaylandırırken, daha geniş bilimsel literatür, bu yağ asitlerinin kronik durumların patogenezi ve ilerlemesindeki iç içe geçmiş rollerini sürekli olarak vurgulamaktadır. AA seviyelerini ve bunun aşağı akış oksilipinlerini modüle eden genetik ve çevresel faktörlere ilişkin daha fazla araştırma, inflamatuvar ve metabolik komorbiditeler bağlamında hastalık progresyonunu veya tedavi yanıtını öngörmedeki potansiyel prognostik değerinin aydınlatılması için çok önemlidir.[15]
Araşidonik Asit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Araşidonik Asit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak araşidonik asidin en önemli ve özel yönlerini ele almaktadır.
1. Diyetimle bile AA seviyelerim neden düşük/yüksek görünüyor?
Section titled “1. Diyetimle bile AA seviyelerim neden düşük/yüksek görünüyor?”Araşidonik asit (AA) seviyeleriniz hem diyetinizden hem de vücudunuzun onu işleme yeteneğinden etkilenir. AA’yı et ve yumurta gibi gıdalardan alırken, vücudunuz da onu diğer yağlardan üretir.FADSgen ailesindeki varyasyonlar gibi genetik faktörler, vücudunuzun AA’yı ne kadar verimli sentezlediğini ve düzenlediğini önemli ölçüde etkileyebilir ve benzer diyet alımında bile farklı seviyelere yol açabilir.
2. Ailemde inflamasyon sorunları var. Benim AA seviyelerim de benzer mi olacak?
Section titled “2. Ailemde inflamasyon sorunları var. Benim AA seviyelerim de benzer mi olacak?”Ailenizin inflamasyon geçmişinin sizin araşidonik asit (AA) seviyelerinizle ilişkili olma ihtimali yüksek. Genler, vücudunuzun AA’yı nasıl metabolize ettiğinde büyük rol oynar; AA, inflamasyonu kontrol eden moleküllerin bir öncüsüdür.PCOLCE2 genindeki (örneğin, rs2248811 ) gibi belirli genetik varyantların, AA seviyelerini ve vücudunuzun inflamatuvar yanıtlarını etkilediği bilinmektedir, bu nedenle ailesel bir yatkınlık mümkündür.
3. AA seviyelerimi bilmek daha iyi bir diyet seçmeme yardımcı olabilir mi?
Section titled “3. AA seviyelerimi bilmek daha iyi bir diyet seçmeme yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle! Araşidonik asit (AA) seviyelerinizi anlamak, özellikle genetik yapınız ışığında, kişiselleştirilmiş diyet seçimlerine rehberlik edebilir.PCOLCE2’deki gibi genetik varyantlar, vücudunuzun AA’yı nasıl işlediğini etkilediğinden, bu bilgi diyetinizi iltihabı düzenlemek ve genel sağlığı desteklemek için uyarlamanıza yardımcı olabilir. Genel tavsiyelerin ötesine geçerek, sizin için en iyi neyin işe yarayabileceğine odaklanır.
4. Geçmişim vücudumun yağ asitlerini nasıl kullandığını etkiler mi?
Section titled “4. Geçmişim vücudumun yağ asitlerini nasıl kullandığını etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz vücudunuzun araşidonik asit (AA) gibi yağ asitlerini nasıl metabolize ettiğini ve düzenlediğini kesinlikle etkileyebilir. Yağ asidi seviyelerini etkileyen temel genetik varyantların frekansları, çeşitli atasal gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu, AA seviyelerinizi şekillendiren genetik yapının geçmişinize özgü olabileceği, sağlık risklerinizi ve optimal beslenme stratejilerini etkileyebileceği anlamına gelir.
5. Sık sık iltihaplı hissediyorum. Bu, AA metabolizmamla bağlantılı mı?
Section titled “5. Sık sık iltihaplı hissediyorum. Bu, AA metabolizmamla bağlantılı mı?”Bu çok olası. Araşidonik asit (AA), vücudunuzdaki inflamatuar yanıtlarda merkezi rol oynayan eikosanoidler adı verilen sinyal moleküllerinin doğrudan öncüsüdür. Vücudunuzun AA’yı metabolize etme ve düzenleme kapasitesi genlerinizden etkileniyorsa, bu durum kronik inflamasyona katkıda bulunan dengesizliklere yol açabilir. AA seviyelerinizi anlamak, bu altta yatan süreçlere dair ipuçları sağlayabilir.
6. AA seviyeleri vücudum için neden bu kadar anlaşılması zor?
Section titled “6. AA seviyeleri vücudum için neden bu kadar anlaşılması zor?”Araşidonik asit (AA) seviyeleri karmaşıktır çünkü genetik ve çevrenin bir karışımından etkilenirler ve henüz tüm genetik parçaları tam olarak anlamıyoruz. Sıklıkla “kayıp kalıtılabilirlik” vardır, yani mevcut genetik testler her şeyi açıklamaz. Ayrıca, vücudunuzdaki tüm farklı yağ asitleri birbirine bağlıdır, bu da etkileri yalnızca AA üzerinde izole etmeyi zorlaştırır.
7. Arkadaşım ve ben benzer besleniyoruz, ancak onun AA’sı farklı. Neden?
Section titled “7. Arkadaşım ve ben benzer besleniyoruz, ancak onun AA’sı farklı. Neden?”Bu çok yaygın bir durumdur ve genetik farklılığın önemli bir nedenidir. Benzer yiyecekler yeseniz bile, bireysel metabolik durumunuz ve genetik yapınız vücudunuzun araşidonik asidi (AA) nasıl işlediğini ve depoladığını etkiler. Örneğin, FADS ailesindeki genler gibi genlerdeki varyasyonlar, her bireyin AA’yı ne kadar verimli sentezlediğini ve düzenlediğini etkileyerek farklı seviyelere yol açar.
8. AA seviyelerimi kontrol etmek sağlık risklerimi öngörmeye yardımcı olabilir mi?
Section titled “8. AA seviyelerimi kontrol etmek sağlık risklerimi öngörmeye yardımcı olabilir mi?”Evet, araşidonik asit (AA) seviyelerinizi ölçmek sağlığınız için değerli bir gösterge olabilir. AA metabolizmasındaki dengesizlikler, kronik inflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler sorunlar ve diğer metabolik problemler için artmış bir riskle bağlantılıdır. Seviyelerinizi bilmek, yatkınlığınızı değerlendirmeye ve bu riskleri yönetmek için erken, kişiselleştirilmiş stratejilere olanak tanıyabilir.
9. AA seviyem düşükse sadece daha fazla omega-6 yemek yeterli mi?
Section titled “9. AA seviyem düşükse sadece daha fazla omega-6 yemek yeterli mi?”Genellikle sadece alımı artırmaktan daha karmaşıktır. Diyetle alınan omega-6 bir kaynak olsa da, vücudunuzun onu işleme ve kullanma yeteneği genetik olarak düzenlenir. Örneğin, PCOLCE2 gibi genlerdeki (örn. rs6778966 ) belirli varyantlar, kırmızı kan hücresi AA seviyelerinizi etkileyebilir, yani vücudunuz onu verimli bir şekilde işlemiyorsa, sadece daha fazla yemek yemek bir dengesizliği tam olarak düzeltmeyebilir. Kişiselleştirilmiş bir yaklaşım en iyisidir.
10. Doktorlar AA seviyelerim için neden bu kadar çok diyet bilgisine ihtiyaç duyuyor?
Section titled “10. Doktorlar AA seviyelerim için neden bu kadar çok diyet bilgisine ihtiyaç duyuyor?”Doktorların kapsamlı diyet verilerine ihtiyacı vardır, çünkü diyet, araşidonik asit (AA) ve öncüllerinin birincil kaynağıdır. Yeme alışkanlıklarınızı bilmeden, AA seviyelerinizi etkileyen genetik etkiler ve çevresel faktörler arasında ayrım yapmak zordur. Aileler içindeki ortak yeme alışkanlıkları da yağ asidi varyasyonlarının önemli bir bölümünü oluşturabilir, bu da diyeti kritik bir bağlam haline getirir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Arab, L. “Biomarkers of Nutritional Exposure and Nutritional Status Biomarkers of Fat and Fatty Acid Intake.” Biomarkers of Nutritional Exposure and Nutritional Status, vol. 1, 2003, pp. 925–932.
[2] Dorajoo R et al. A genome-wide association study of n-3 and n-6 plasma fatty acids in a Singaporean Chinese population. Genes Nutr. 2015; 10:53. PMID: 26584805.
[3] Tintle NL et al. A genome-wide association study of saturated, mono- and polyunsaturated red blood cell fatty acids in the Framingham Heart Offspring Study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2015; 93:27-37. PMID: 25500335.
[4] Downie CG et al. Genome-wide association study reveals shared and distinct genetic architecture underlying fatty acid and bioactive oxylipin metabolites in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL). HGG Adv. 2023; 4:100293. PMID: 39644095.
[5] Hodson, L., Skeaff C, Fielding B. “Fatty acid composition of adipose tissue and blood in humans and its use as a biomarker of dietary intake.” Prog Lipid Res., vol. 47, 2008, pp. 348–80.
[6] Lorente-Cebria´n, S., et al. “Role of omega-3 fatty acids in obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular health.”J Nutr Biochem, 2013, 24(3):633–651.
[7] Harris, William S. et al. “The comparative effects of an acute dose of fish oil on omega-3 fatty acid levels in red blood cells versus plasma: implications for clinical utility.” Journal of Clinical Lipidology, vol. 7, 2013, pp. 233–240.
[8] Lee, J.M., et al. “Fatty Acid Desaturases, Polyunsaturated Fatty Acid Regulation, and Biotechnological Advances.”Nutrients, vol. 8, 2016, 23.
[9] Jain, S., et al. “Characterization of human lysophospholipid acyltransferase 3.” J Lipid Res., vol. 50, 2009, pp. 1563–70.
[10] Mizuno, M., Sugiura Y, Okuyama H. “acylglycerophosphate acyltransferase and lipases in porcine erythrocyte membranes.” Biochem Int, vol. 25, 1984, pp. 843–850.
[11] Dennis, E.A., and Norris, P.C. “Eicosanoid storm in infection and inflammation.”Nat. Rev. Immunol., vol. 15, 2015, pp. 511–523.
[12] Bisogno, T., et al. “Cloning of the first sn1-DAG lipases points to the spatial and temporal regulation of endocannabinoid signaling in the brain.” J Cell Biol, vol. 163, 2003, pp. 463–8.
[13] Howard, T.D., et al. “DNA methylation in an enhancer region of the FADS cluster is associated with FADS activity in human liver.”PLoS One, vol. 9, 2014, e97510.
[14] Hardwick, J.P., et al. “Eicosanoids in metabolic syndrome.”Adv. Pharmacol., vol. 66, 2013.
[15] Wang, C., et al. “n-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review.”Am J Clin Nutr, 2006, 84(1):5–17.