Apolipoprotein M

GirişApolipoprotein M (APOM), lipid metabolizması ve immün fonksiyonda önemli bir rol oynayan küçük, salgılanan bir proteindir CITATION_0. Başlıca karaciğer ve böbreklerde sentezlenir ve kan dolaşımında, ağırlıklı olarak yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleriyle ilişkili olarak, ancak şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) üzerinde de bulunur. Lipokalin protein ailesinin bir üyesi olarakAPOM, küçük, hidrofobik molekülleri bağlamasını ve taşımasını sağlayan karakteristik bir beta-varil yapısına sahiptir.

Biyolojik Temel

APOM’un birincil biyolojik işlevi, biyoaktif bir lipid sinyal molekülü olan sfingozin-1-fosfatı (S1P) bağlamak ve taşımaktır. S1P’yi yüksek afiniteyle bağlayarak, APOM plazmada onun ana taşıyıcısı olarak görev yapar, onu degradasyondan korur ve hedef hücrelere ve dokulara iletir. S1P, hücre proliferasyonu, sağkalımı, migrasyonu, anjiyogenez ve immün hücre trafiği dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçlerde yer alır. S1P taşınmasının ötesinde, APOM aynı zamanda HDL’in yapısal bütünlüğüne ve işlevine de katkıda bulunur ve ters kolesterol taşınması için hayati öneme sahip olan kolesterol eflüksü gibi süreçleri etkiler.

Klinik Önemi

S1P metabolizması ve HDL fonksiyonundaki merkezi rolü göz önüne alındığında, APOM çeşitli klinik öneme sahip durumlarla ilişkilendirilmektedir. APOM düzeylerindeki değişiklikler veya APOMgeni içindeki genetik varyasyonlar, dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik sendromun bileşenleri ile ilişkilendirilmiştir__CITATION_0__. Örneğin, HDL fonksiyonu ve kolesterol taşınımı üzerindeki etkisi, aterosklerozun gelişimini ve ilerlemesini etkileyebilir. Dahası, S1P sinyalizasyonunu düzenlemesi aracılığıyla,APOMenflamatuvar yanıtlar, otoimmün bozukluklar ve hatta kanser ile bağlantılıdır__CITATION_1__.

Sosyal Önem

APOM çalışması, yaygın ve zayıflatıcı hastalıklar için terapötik bir hedef ve tanısal bir biyobelirteç olarak potansiyeli nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. APOM’un lipid profillerini ve bağışıklık yollarını nasıl etkilediğini anlamak, dünya çapında önde gelen bir ölüm nedeni olan kardiyovasküler hastalığın önlenmesi ve tedavisi için yeni stratejilere yol açabilir.APOMve ilişkili yolları üzerine yapılan araştırmalar, aktivitesini veya S1P taşınımını modüle eden yeni ilaçlar geliştirmek için umut vadeden yollar sunmakta, nihayetinde dislipidemi, ateroskleroz ve kronik inflamatuar hastalıklar gibi durumlar için halk sağlığı sonuçlarını iyileştirmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sunulanlar gibi lipid konsantrasyonları için yapıldığında, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşır. Birçok başlangıçtaki keşif kohortu orta büyüklükteydi, bu da daha küçük etki boyutlarına sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayarak potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açmıştır.^[1] Eksik genotipleri çıkarmak için impütasyona güvenilmesi, kapsayıcılığı genişletirken, genotipleme platformuna bağlı olarak allel başına yaklaşık %1,5’ten %2’nin üzerine kadar değişebilen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarır.^[2] Ayrıca, genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için additif bir kalıtım modelinin varsayımı, yaygın olsa da, karmaşık genetik mimarileri veya non-additif etkileri tam olarak yakalayamayabilir, böylece gerçek genetik katkıyı potansiyel olarak hafife alabilir.^[3] Başka önemli bir kısıtlama ise, çok sayıda genetik varyant arasında yapılan çoklu istatistiksel testler nedeniyle şişirilmiş etki boyutları ve yanlış pozitif ilişkilendirmeler potansiyelinde yatmaktadır.^[1] Bağımsız kohortlarda replikasyon, başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için çok önemli olsa da, bazı ilişkilendirmeler belirsiz kalabilir veya çeşitli çalışma tasarımlarında tutarlı replikasyondan yoksun olabilir.^[1] Kovaryatlar için ayarlamalar ve lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması dahil olmak üzere kohortlar arasında analizleri standartlaştırmak için çabalar gösterilse de, çalışmalar arasındaki demografik özellikler, deney metodolojileri veya analitik boru hatlarındaki ince farklılıklar değişkenlik yaratabilir ve birleştirilmiş sonuçları etkileyebilir.^[4]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Karakterizasyon

Genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Lipit özellikleri için yapılan birçok büyük ölçekli GWAS, esas olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşur ve bu durum, tanımlanan genetik varyantların diğer etnik gruplara uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.^[3] Bazı çalışmalar bulguları çok etnikli kohortlara genişletmeye çalışsa da, genetik mimari ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu durum farklı kökenlerde bağımsız doğrulamayı gerektirir.^[3] Dahası, lipit fenotiplerinin tanımı ve ölçümü kendi zorluklarını sunar; örneğin, trigliserit değerleri genellikle normal bir dağılım elde etmek için logaritmik olarak dönüştürülür ve çeşitli ayarlamalar (örn. yaş, cinsiyet, diyabet durumu için) uygulanır, bu da temel biyolojik yorumu etkileyebilir.^[3] Dedekte edilebilir limitlerin altında biyobelirteç seviyelerine sahip bireylerin dikotomizasyon gerektirmesi veya tedavi öncesi ve sonrası değerleri içerebilecek zaman noktaları boyunca ölçümlerin ortalamasının alınması gibi fenotip ölçüm değişkenliği, verilere “gürültü” katabilir.^[5] Ortalama alma bazen ölçüm hatasını azaltıp gerçek genetik sinyalleri artırabilse de, dinamik değişiklikleri veya spesifik tedavi etkilerini de gizleyebilir.^[6] Ek olarak, birçok çalışma çoklu test sorununu kötüleştirmeyi önlemek için cinsiyet birleşik analizler yapar, bu da lipit özellikleri ile cinsiyete özgü genetik ilişkilerin tespit edilemeyebileceği ve cinsiyete özgü (dimorfik) etkiler hakkında önemli biyolojik içgörülerin potansiyel olarak kaçırılabileceği anlamına gelir.^[7]

Açıklanamayan Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri

Lipid özelliklerinin tam genetik mimarisini anlamadaki önemli bir sınırlama, çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörleri kapsamlı bir şekilde hesaba katma zorluğudur. Bazı analizler çevresel değişkenleri çok değişkenli regresyon modellerine dahil etse de, genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı faktörleri (örn. diyet, fiziksel aktivite) arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalamak ve modellemek zordur, bu da potansiyel kalıntı karıştırmaya yol açar.^[8] Ayrıca, çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, kompleks lipid özelliklerinin kalıtım derecesinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamakta ve nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara veya yaygın SNP dizileri tarafından tam olarak incelenemeyen daha karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine atfedilebilecek “eksik kalıtım derecesini” işaret etmektedir.^[9] GWAS tarafından üretilen ilişkilendirmelerin muazzam hacmi, fonksiyonel takip ve mekanistik çalışmalar için SNP’leri önceliklendirmede temel bir zorluk yaratmaktadır.^[1] GWAS, ilgi bölgelerini etkili bir şekilde tanımlasa da, veriler tipik olarak bir aday geni kapsamlı bir şekilde incelemek veya kesin fonksiyonel mekanizmasını tam olarak açıklamak için yeterli çözünürlük sağlamaz.^[7]Tanımlanan genetik varyantların lipid konsantrasyonlarını etkilediği ve nihayetinde hastalık riskine katkıda bulunduğu biyolojik yolları anlamak için istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçerek daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır; bu da GWAS bulgularını klinik içgörülere dönüştürmede önemli bir bilgi eksikliğini temsil etmektedir.^[9]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin lipid profilini ve genel metabolik sağlığını belirlemede önemli bir rol oynar; apolipoprotein M (ApoM) ve ilgili özelliklerle alakalı yolları etkileyen çeşitli varyantlar mevcuttur. ApoM, başlıca yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve diğer lipoproteinler üzerinde bulunur, biyoaktif bir lipid sinyal molekülü olan sfingozin-1-fosfatın taşınması için kritik öneme sahiptir ve lipid metabolizması ile inflamasyonda rol oynar.CETP, GCKR, HNF4A ve PNPLA3 gibi genlerdeki varyasyonlar, lipid düzeylerini düzenlemede merkezi bir rol oynar ve ApoM’nin işlev gördüğü ortamı doğrudan etkiler. Örneğin, rs247617 ve rs117427818 gibi CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) geni içindeki varyantlar, kolesteril esterlerinin HDL’den diğer lipoproteinlere transferini kolaylaştıran CETP enziminin aktivitesini etkiler; böylece HDL-kolesterol düzeylerini ve ApoM’nin bulunduğu genel lipid değişim ağını etkiler.^[8] Benzer şekilde, GCKR(Glukokinaz Regülatörü) genindekirs1260326 varyantı, glukoz metabolizmasında anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini etkileyerek değişmiş trigliserit düzeylerine yol açar ve karaciğerden ApoM taşıyan lipoproteinlerin sentezini ve salgılanmasını potansiyel olarak etkileyebilir.^[8] Karaciğer fonksiyonu için hayati öneme sahip bir transkripsiyon faktörü olan HNF4A (Hepatik Nükleer Faktör 4 Alfa) genindeki rs1800961 varyantı, lipid ve glukoz homeostazında rol oynayan genlerin ekspresyonunu değiştirerek ApoM metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Ayrıca, PNPLA3 (Patatin Benzeri Fosfolipaz Alanı İçeren 3) genindeki rs738408 varyantı, hepatik yağ birikimi ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu durumlar, ApoM taşıyanlar da dahil olmak üzere genel lipoprotein üretimini ve bileşimini derinden etkiler.

Temel lipid düzenleyicilerin ötesinde, hücresel stres yanıtları, protein işleme ve lipid taşınmasında rol oynayan genlerdeki varyantlar da metabolik fenotiplere katkıda bulunur. CETP’ye yakın konumda bulunan ve rs247617 ile ilişkili olan HERPUD1(Homosistein ile İndüklenebilir Endoplazmik Retikulum Proteini Ubikitin Benzeri Alan 1) geni, apolipoproteinler de dahil olmak üzere doğru protein katlanması ve salgılanması için kritik bir süreç olan endoplazmik retikulum (ER) ile ilişkili yıkımda rol oynar.^[8] Benzer şekilde, RNA işlenmesinde rol oynayan PRRC2A (Prolin Zengini Sarmal Sıkı Sarılı Alan 2A) genindeki rs2255741 , rs2736161 ve rs1046756 gibi varyantlar, gen ekspresyonu veya hücresel fonksiyon üzerindeki geniş etkiler aracılığıyla metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. rs112001035 varyantına yakın olan ABCA8(ATP Bağlayıcı Kaset Alt Ailesi A Üyesi 8) geni, kolesterol eflüksü ve HDL oluşumu için kritik olan bir taşıyıcı ailesine aittir; bu da lipoprotein montajında ve ApoM’nin sonraki dahil edilmesinde potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[8]Bu genler, lipid homeostazı ve lipoprotein metabolizmasının temelini oluşturan karmaşık hücresel mekanizmayı vurgular; varyasyonlar ApoM’nin işlevini ve dağılımını ince bir şekilde değiştirebilir.

Kodlamayan RNA’lardaki veya immün sistemle ilgili bölgelerdeki varyantlar da dahil olmak üzere diğer varyantlar, metabolik sağlığı etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur. MSH5 (MutS Homolog 5) ve SAPCD1 (SAP Alanı İçeren 1) genlerini kapsayan bir bölgede yer alan rs3130486 varyantı, DNA onarımı veya hücre büyümesi gibi süreçleri etkileyebilir; bu süreçler, lipid metabolizmasıyla doğrudan bağlantılı olmasa da, hücresel sağlığı ve genel metabolik düzenlemeyi etkileyebilir. rs112001035 ’e yakın LINC01482 gibi uzun intergenik protein kodlamayan RNA’lar ve rs56332871 ’nin bulunduğu NR2F2-AS1 gibi antisens RNA’lar, gen ekspresyonunu düzenleyerek lipid sentezi, taşınması veya parçalanmasında rol oynayan genleri dolaylı olarak etkileyebilir, böylece ApoM için metabolik ortamı modüle edebilir.^[8] Ayrıca, immün yanıttaki rolüyle bilinen HLA-DRB5 (Majör Histokompatibilite Kompleksi, Sınıf II, DR Beta 5) bölgesindeki rs71549281 varyantı, immün aktivasyon ile metabolik düzenleme arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. İnflamasyon, lipid profillerini ve lipoprotein fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir, bu süreçlerde ApoM’nin koruyucu rollerini potansiyel olarak değiştirebilir.^[8]Toplu olarak, bu varyantlar, metabolik özellikleri ve apolipoprotein M’nin işlevi ile önemi üzerindeki aşağı yönlü etkilerini etkileyen geniş genetik mimariyi göstermektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2255741 rs2736161 rs1046756	PRRC2A	protein measurement apolipoprotein m measurement
rs247617	HERPUD1 - CETP	low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, hematocrit, stroke, ventricular rate measurement, body mass index, atrial fibrillation, high density lipoprotein cholesterol measurement, coronary artery disease, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, heart failure, diabetes mellitus, glucose measurement, mortality, cancer total cholesterol measurement, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, hematocrit, ventricular rate measurement, glucose measurement, body mass index, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs1800961	HNF4A	C-reactive protein measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, C-reactive protein measurement total cholesterol measurement, C-reactive protein measurement circulating fibrinogen levels high density lipoprotein cholesterol measurement
rs1260326	GCKR	urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement
rs3130486	MSH5, MSH5-SAPCD1	autism spectrum disorder, schizophrenia apolipoprotein m measurement Anilide use measurement complement C4 measurement
rs112001035	LINC01482 - ABCA8	protein measurement high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, blood VLDL cholesterol amount total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs117427818	CETP	cholesteryl ester transfer protein measurement apolipoprotein m measurement level of BPI fold-containing family A member 2 in blood serum BPI fold-containing family B member 1 measurement galanin peptides measurement
rs56332871	NR2F2-AS1	alkaline phosphatase measurement testosterone measurement sex hormone-binding globulin measurement apolipoprotein m measurement high density lipoprotein cholesterol measurement
rs71549281	HLA-DRB5 - RNU1-61P	apolipoprotein m measurement
rs738408	PNPLA3	platelet crit hematocrit hemoglobin measurement aspartate aminotransferase measurement response to combination chemotherapy, serum alanine aminotransferase amount

References

[1] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[3] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.

[4] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[5] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[6] Reiner, A. P. et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.

[7] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[8] Sabatti C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.

[9] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.