Apolipoprotein F

Giriş

Apolipoproteinler, kolesterol ve trigliserit gibi yağların lenfatik ve dolaşım sistemleri aracılığıyla taşınması için elzem olan lipoproteinleri oluşturmak üzere lipidlere (yağlara) bağlanan bir protein sınıfıdır. Bu lipoproteinler, diyet yağlarının emilimi, kolesterolün periferik dokulara taşınması ve fazla kolesterolün vücuttan uzaklaştırılması dahil olmak üzere çeşitli metabolik süreçlerde kritik roller oynar.^[1]Lipid transfer inhibitör proteini (LTIP) olarak da bilinen Apolipoprotein F (APOF), lipid metabolizmasında rol alan bir plazma proteinidir. Başlıca yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarıyla ilişkilidir. Kesin fizyolojik rolü henüz aydınlatılmakta olsa da,APOF’un, farklı lipoprotein sınıfları arasında kolesterol esterleri ve trigliseritlerin değişimine aracılık eden bir enzim olan kolesterol ester transfer proteini (CETP) aktivitesini etkilediği düşünülmektedir. CETP aktivitesini modüle ederek,APOF dolaylı olarak, genellikle “iyi” kolesterol olarak adlandırılan HDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.

Dislipidemi – kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum – ve kardiyovasküler hastalıklarla güçlü ilişkileri nedeniyle,APOF dahil apolipoproteinlerin incelenmesi önemli klinik öneme sahiptir.^{[1], [2]} APOE gibi apolipoproteinleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar, plazma lipid seviyeleri, C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ve koroner risk ile ilişkilendirilmiştir.^{[3], [4]}Kardiyovasküler hastalıkların dünya çapında önde gelen bir ölüm nedeni olmaya devam etmesi göz önüne alındığında,APOF’un rolü de dahil olmak üzere lipid metabolizmasını etkileyen genetik ve biyolojik faktörleri anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. Bu tür araştırmalar, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine, daha etkili tanı araçlarının geliştirilmesine ve bu yaygın durumları önlemek ve yönetmek için hedefe yönelik tedavi stratejilerinin tasarlanmasına katkıda bulunabilir.^[5]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirmeleri, özellikle mütevazı etki büyüklüklerine veya daha düşük allel frekanslarına sahip olanları tespit etme yeteneği, çalışma örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle doğal olarak bağlantılıdır. Araştırmacılar, daha büyük kohortların ve geliştirilmiş istatistiksel gücün, lipid özellikleriyle ilişkili ek dizi varyantlarının tanımlanmasını kolaylaştıracağını kabul etmektedirler.^[1] Bazı çalışmalar daha önce bildirilen ilişkilendirmeleri doğrulamak için yeterli güç gösterirken, bireysel kohortların orta büyüklüğü çoğunlukla yanlış negatif bulgulara yatkınlığa yol açmış, potansiyel olarak daha küçük büyüklükteki gerçek ilişkilendirmeleri gözden kaçırmıştır.^[6]Bu kısıtlama, apolipoprotein f ve ilişkili lipid özellikleri için genetik manzaranın mevcut anlayışının eksik olabileceğini, potansiyel olarak önemli ancak ince genetik etkileri gözden kaçırabileceğini düşündürmektedir.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) temel bir zorluk, gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel testten kaynaklanan yanlış pozitif bulguların potansiyelidir.^[6] Bu riski azaltmak için meta-analizler ve bağımsız kohortlarda replikasyon kullanılsa da, bazı keşifsel bulgular için dış replikasyonun olmaması yorumlamada dikkatli olmayı gerektirmektedir.^[6] Ayrıca, çoklu test sorununu kontrol etmek için gerekli olsa da, katı istatistiksel eşikler, gerçek ilişkilendirmeleri temsil eden ancak önceden tanımlanmış anlamlılık düzeyini karşılamayan lokusların göz ardı edilmesine yol açabilir.^[1] Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyonun kullanılması, genomik kapsamı genişletirken, aynı zamanda küçük bir hata oranı da tanıtır; bu da ilişkilendirme sinyallerinin hassasiyetini incelikle etkileyebilir.^[2] Ek olarak, çoklu test sorununu kötüleştirmemek için yalnızca cinsiyetler arası birleşik analizler yürütmek, tespit edilemeyen cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelere yol açabilir.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

Lipid özelliklerine yönelik birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.^[1] Çinli, Malay ve Asyalı Hintlilerden oluşan Singapur örnekleri gibi çok etnikli kohortları dahil etmek için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, ilk keşif ve birincil replikasyon aşamaları büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylere dayanmıştır.^{[1], [1]} Bu köken yanlılığı, genetik mimari ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiğinden, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlar ve potansiyel olarak çeşitli kökenlerde gözden kaçmış ilişkilendirmelere veya farklı etki büyüklüklerine yol açabilir.

LDL kolesterol gibi lipid fenotiplerinin tanımı ve ölçümü, çalışmalar arasında farklılık göstermiştir ve bu da meta-analizlere heterojenite katabilir. Örneğin, LDL kolesterol genellikle, özellikle yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireylerde bilinen sınırlamaları olan Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmıştır.^[1] Lipid düşürücü tedavinin etkisi tipik olarak ilaç kullanan bireylerin dışlanması veya tedavi edilmemiş değerlerin impute edilmesi yoluyla ele alınmış olsa da, bu yaklaşımlar yine de örneklem özelliklerini ve veri yorumlamayı etkileyebilir.^[1] Ayrıca, çeşitli çalışma popülasyonları arasındaki demografik profillerdeki ve laboratuvar tahlil metodolojilerindeki farklılıklar, yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlar için istatistiksel ayarlamalar yapılmış olsa bile, bildirilen lipid düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.^{[8], [9]}

Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Eksiklikleri

Genetik çalışmalar lipid özellikleriyle ilişkili çok sayıda lokus tanımlamış olsa da, bu karmaşık fenotiplerin kalıtsallığının önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Bu durum, temel olarak yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) odaklanan mevcut GWAS yaklaşımlarının, genetik mimariyi tam olarak yakalayamayabileceğini, nadir varyantlardan, yapısal varyantlardan veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinden gelen katkıları gözden kaçırabileceğini düşündürmektedir. Bazı çalışmalar çevresel değişkenleri çok değişkenli regresyon modellerine dahil etse de, genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı faktörleri, beslenme veya diğer çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim genellikle kapsamlı bir şekilde aydınlatılamamakta, bu da dislipideminin tam etiyolojisini anlamada önemli boşluklar bırakmaktadır.^[9] Mevcut GWAS’lar genellikle özelliklerle ilişkili genomik bölgeleri tanımlasa da, kesin nedensel varyantlar ve etkilerini gösterdikleri biyolojik mekanizmalar sıklıkla bilinmemektedir. Genetik bulguların nihai doğrulanması, yalnızca bağımsız kohortlarda replikasyon değil, aynı zamanda moleküler yolları, gen regülasyonunu ve protein fonksiyonunu aydınlatmak için ayrıntılı fonksiyonel çalışmalar da gerektirmektedir.^[6] Dahası, GWAS’lar tarafsız keşif için avantajlı olsa da, genellikle tüm olası genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini kullanırlar; bu da eksik genomik kapsama nedeniyle belirli genleri gözden kaçırabilecekleri ve aday bir gen içindeki genetik varyasyonun tüm spektrumunu kapsamlı bir şekilde karakterize etmek için genellikle yetersiz oldukları anlamına gelir.^[7] Bu durum, başlangıçtaki istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesinde daha derin mekanistik araştırmalara duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.

Varyantlar

Çeşitli genlerdeki varyantlar, apolipoprotein fonksiyonunu toplu olarak etkileyen lipid metabolizması, inflamasyon ve hücresel süreçlerin karmaşık ağına katkıda bulunur. Bunlar arasında, _APOE_ geni lipid taşınması ve metabolizmasında merkezi bir rol oynar; rs429358 varyantı, değişmiş lipid profilleri, artmış kardiyovasküler hastalık riski ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumlarla güçlü ilişkileriyle iyi bilinen epsilon 4 allelinin kilit bir bileşenidir._APOE_proteininin kendisi, trigliseritten zengin lipoprotein partiküllerinin uygun katabolizması için esastır ve böylece lipid homeostazında yer alan çeşitli apolipoproteinlerin genel fonksiyonunu doğrudan etkiler. Araştırmalar,_APOE_’nin, genellikle kardiyovasküler risk faktörleriyle ilişkilendirilen bir inflamatuar belirteç olan C-reaktif protein ile güçlü bir ilişki kanıtı gösteren bir aday gen olduğunu belirtmektedir.^[10] Benzer şekilde, rs8045855 gibi _CETP_’deki varyantlar, yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) ile diğer lipoproteinler arasındaki lipid alışverişini kolaylaştıran, ters kolesterol taşınmasında kritik bir enzim olan kolesteril ester transfer proteinini etkiler. Bu varyasyonlar, HDL ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini önemli ölçüde değiştirebilir, böylece apolipoprotein aracılı lipid alışverişini ve genel kardiyovasküler sağlığı modüle edebilir.rs112001035 varyantına sahip _LINC01482_ ve _ABCA8_’i kapsayan bölge, lipid regülasyonunun karmaşıklığını daha da vurgulamaktadır. _ABCA8_, hücrelerden kolesterol ve fosfolipid çıkışı için hayati önem taşıyan ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı ailesine aittir. Buradaki varyantlar, lipid taşıma mekanizmalarını değiştirebilir, vücut boyunca lipid hareketini kolaylaştıran apolipoproteinlerin mevcudiyetini ve fonksiyonunu doğrudan etkileyebilir.

Doğrudan lipid taşımasının ötesinde, diğer varyantlar metabolik düzenlemeyi ve inflamatuar yanıtları etkileyerek apolipoprotein fonksiyonunu dolaylı olarak etkiler. Sitrat Sentazı kodlayan_CS_ geni, Krebs döngüsü ve hücresel enerji üretimi için temeldir. rs2643623 ve rs369160772 gibi varyantlar, metabolik yolları incelikle etkileyebilir ve enerji metabolizmasındaki düzensizlik, kardiyovasküler sağlık ve apolipoprotein aktivitesi ile ilgili inflamatuar süreçlerle ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar,_CS_’yi C-reaktif protein ile güçlü bir şekilde ilişkili bir aday gen olarak tanımlamış, sistemik inflamasyondaki rolünü vurgulamıştır.^[10] rs112875651 varyantını içeren _TRIB1AL_geni, lipid metabolizmasında, özellikle trigliserid seviyelerini düzenlemede ve inflamatuar yanıtları etkilemede rol oynadığı bilinen bir psödokinaz olan_TRIB1_ ile ilişkilidir. Bu gendeki varyasyonlar bu nedenle değişmiş lipid profillerine ve inflamatuar durumlara katkıda bulunabilir, bu da sırasıyla apolipoproteinlerin sentezini, salgılanmasını ve genel fonksiyonunu etkiler. Ayrıca, rs339969 varyantını içeren _RORA_ (RAR İlişkili Yetim Reseptör A) ve onun antisens RNA’sı _RORA-AS1_, sirkadiyen ritimleri, metabolizmayı ve bağışıklık sistemi fonksiyonunu düzenlemede rol oynayan nükleer reseptörlerdir. _RORA_, lipid sentezi ve katabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, böylece metabolik ve inflamatuar yollardaki geniş düzenleyici rolleri aracılığıyla apolipoprotein seviyelerini ve aktivitesini etkileyebilir.

Son olarak, her zaman doğrudan lipidle ilişkili olmasa da, apolipoproteinlerin uygun işlenmesi ve aktivitesi için gerekli olan hücresel fonksiyonlara çeşitli genler katkıda bulunur. rs3809868 varyantına sahip _KPNB1_ geni, nükleositoplazmik taşıma için kritik bir protein olan Karyoferin Alt Birim Beta 1’i kodlar; bu taşıma, lipid metabolizması ve apolipoprotein sentezinde yer alan enzimler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere proteinlerin hücre içinde doğru şekilde lokalize olmasını sağlar. rs139974673 ile temsil edilen _CATSPER2P1_, bir psödogen. Psödogenler işlevsel proteinleri kodlamazken, bazen ilgili işlevsel genlerin ekspresyonu üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilirler, dolaylı olarak metabolizmayı veya apolipoproteinle ilişkili fonksiyonları etkileyen hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilirler. rs34255979 varyantını içeren _FOXA3_ ve _IRF2BP1_’i kapsayan bölge de önemlidir. _FOXA3_, karaciğer gelişimi ile glikoz ve lipid homeostazı için hayati bir transkripsiyon faktörü iken,_IRF2BP1_ bağışıklık yanıtları ve adipogenezde rol oynar. Bu intergenik bölgedeki varyasyonlar, apolipoprotein fonksiyonuyla karmaşık bir şekilde etkileşime giren metabolik yolları modüle edebilir. Son olarak, rs112563428 varyantına sahip _BLTP3A_ geninin kan lipid özelliklerinde rol oynaması muhtemeldir. Bu kategorideki genler, lipid dengesini korumaya doğrudan katkıda bulunur, dolaşımdaki lipoproteinlerin seviyelerini ve bileşimini ve dolayısıyla apolipoproteinlerin lipid taşıma ve metabolizmasındaki genel işlevselliğini etkiler.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs429358	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement
rs2643623 rs369160772	CS	apolipoprotein f measurement
rs3809868	KPNB1	cholesterol:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount cholesteryl esters:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount apolipoprotein f measurement phospholipids:total lipids ratio free androgen index
rs139974673	CATSPER2P1, CATSPER2P1	monocyte percentage of leukocytes platelet count triglyceride:HDL cholesterol ratio social deprivation, triglyceride measurement triglyceride measurement, depressive symptom measurement
rs34255979	FOXA3 - IRF2BP1	sex hormone-binding globulin measurement apolipoprotein f measurement Red cell distribution width mean corpuscular hemoglobin testosterone measurement
rs112875651	TRIB1AL	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement reticulocyte count diastolic blood pressure systolic blood pressure
rs8045855	CETP	apolipoprotein f measurement total cholesterol measurement cholesteryl esters:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement fatty acid amount omega-3 polyunsaturated fatty acid measurement
rs112001035	LINC01482 - ABCA8	protein measurement high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, blood VLDL cholesterol amount total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs112563428	BLTP3A	BMI-adjusted hip circumference apolipoprotein f measurement free cholesterol:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol in very large HDL measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement
rs339969	RORA, RORA-AS1	serum gamma-glutamyl transferase measurement serum alanine aminotransferase amount YKL40 measurement C-reactive protein measurement birth weight

Apolipoproteinlerin Moleküler ve Hücresel İşlevleri

Apolipoproteinler, kolesterol ve trigliserit gibi lipidlerin kan dolaşımında taşınması için hayati öneme sahip olan lipoproteinlerin temel protein bileşenleridir. Bu proteinler, lipoprotein partiküllerinin yapısal bütünlüğü, lipid metabolizmasında yer alan enzimler için kofaktör olarak hareket etme ve hücreler tarafından lipoprotein alımına aracılık eden reseptörler için ligand olarak görev yapma dahil olmak üzere çeşitli roller oynar. Örneğin,APOE’nin plazma C-reaktif protein, LDL-kolesterol ve apoE protein seviyelerini etkilediği, genetik varyasyonlarının lipid seviyelerini etkilemesi ve metabolik sendroma katkıda bulunmasıyla bilinmektedir.^[11]Apolipoprotein(a) gibi diğer apolipoproteinler, plazma lipoprotein(a) konsantrasyonlarının önemli genetik belirleyicileridir; geni, bu seviyelerdeki varyasyonun büyük bir bölümünü oluşturur.^[12] Bu moleküler etkileşimler, hücresel kolesterol homeostazını ve genel lipid dengesini sürdürmek için temeldir.

Lipid Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, apolipoproteinlerin ve bunlarla ilişkili lipid profillerinin sentezini ve düzenlenmesini derinden etkiler. Apolipoproteinleri kodlayan genlerdeki varyantlar, diğer lipid modifiye edici enzimler ve reseptörlerle birlikte, bireysel lipid konsantrasyonlarının kritik belirleyicileridir. Örneğin, APOE’deki yaygın varyantlar, LDL kolesterol düzeyleri üzerindeki etkileri aracılığıyla koroner kalp hastalığına karşı artan yatkınlıkla ilişkilidir.^[2] Benzer şekilde, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesi ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2kümesi, serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünü (LDL) ve trigliseritleri kontrol eden bilinen lokuslardır.^[13] Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyonu paternlerini, protein fonksiyonunu veya hatta alternatif eklenmeyi (APOB mRNA’sında görüldüğü gibi) etkileyebilir; bu durum, ApoB48 düzeylerini korurken işlevsel ApoB100’ü spesifik olarak düşüren ApoB’nin yeni bir izoformunu üretebilir.^[14]

Lipid Bozukluklarında Patofizyolojik Etkiler

Apolipoprotein fonksiyonundaki ve lipid metabolizmasındaki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik durumların, özellikle dislipidemi ve kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde merkezi bir rol oynamaktadır. LDL ve HDL kolesterolü ile trigliseritler dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyelerinin yüksek kalıtsallığı, lipid metabolizmasında rol oynayan çok sayıda gen ve proteinin tanımlanmasıyla birlikte, bu özelliklere genetik katkıyı vurgulamaktadır.^[2] Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, aterotrombotik eğilimi azaltarak uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.^[15] APOC3’ün lipoprotein lipazı inhibe ettiği, trigliseritten zengin partiküllerin hepatik alımını azalttığı, monosit adezyonunu artırdığı ve inflamatuar sinyal yollarını aktive ettiği bilinmektedir; bu da hastalığın mekanizmalarındaki çok yönlü rolünü göstermektedir.^[15]

Sistemik Etkiler ve Dokuya Özgü Roller

Apolipoproteinlerin etkisi, moleküler etkileşimlerin ötesine geçerek doku ve organ düzeyindeki biyolojiyi etkiler ve genel sağlık üzerinde sistemik sonuçlar doğurur. Karaciğer, apolipoprotein sentezi ve lipid işlenmesinde merkezi bir rol oynar ve HNF1A ve HNF4A gibi karaciğere özgü transkripsiyon faktörlerini etkileyen genetik varyasyonlar, C-reaktif protein düzeylerini ve lipid metabolizmasını etkileyebilir.^[8] Apolipoproteinler, çeşitli dokularda kritik işlevlere aracılık eder; örneğin, apolipoprotein aracılı yollar lipid antijen sunumunda rol oynar ve bağışıklık yanıtlarındaki rollerini düşündürür.^[16]Apolipoproteinler tarafından lipid profillerinin sistemik düzenlenmesi hayati öneme sahiptir; bu durum, apolipoprotein E genotiplerinin koroner risk ve metabolik sendrom ile ilişkisiyle kanıtlanmıştır ve geniş fizyolojik önemlerini vurgulamaktadır.^[4]

References

[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet 41.2 (2009): 185–191.

[2] Willer, C.J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.

[3] Chasman, D.I., Kozlowski, P., Zee, R.Y., Kwiatkowski, D.J., and Ridker, P.M. “Qualitative and quantitative effects of APOE genetic variation on plasma C-reactive protein, LDL-cholesterol, and apoE protein.”Genes Immun. 7 (2006): 211–219.

[4] Bennet, A.M. et al. “Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk.”JAMA, vol. 298, 2007, pp. 1300–1311.

[5] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet 82.5 (2008): 1184–1192.

[6] Benjamin, Emelia J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[7] Yang, Qiong et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[8] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 521–528.

[9] Sabatti, Chiara et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.

[10] Reiner, A.P. et al. “Polymorphisms of the HNF1Agene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1193–1201.

[11] Ridker, P.M. et al. “Qualitative and quantitative effects of APOEgenetic variation on plasma C-reactive protein, LDL-cholesterol, and apoE protein.”Genes Immun, vol. 7, 2006, pp. 211–219.

[12] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[13] Aulchenko, Y.S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 129–137.

[14] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, 2009, pp. 1195-1201.

[15] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702-1705.

[16] van den Elzen, P. et al. “Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation.” Nature, vol. 437, 2005, pp. 906–910.