Apolipoprotein E
Apolipoprotein E (ApoE), vücuttaki lipitlerin metabolizması ve taşınması için gerekli olan, lipitlere bağlanan önemli bir proteindir. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve şilomikronlar da dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerin temel bir bileşeni olarak görev yapar ve spesifik lipoprotein reseptörleri ile etkileşime girerek bunların kan dolaşımından uzaklaştırılmasını kolaylaştırır. Bu proteini kodlayan gendeki,APOE’deki varyasyonların insan sağlığı üzerinde önemli etkileri vardır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”APOE, kolesterol metabolizma yolunda yer alan çeşitli apolipoproteinlerden biridir.[1] Lipid taşınmasında hayati bir rol oynar ve kolesterol partiküllerinin bir bileşenidir.[2] İnsan APOE geninin ifadesi, makrofajlarda ve yağ dokusunda bulunan çoğaltılmış aşağı akış güçlendiricileri tarafından düzenlenir.[2] Genetik çalışmalar, kromozom 19 üzerinde yüksek bağlantı dengesizliğinde olan ve bilinen bir APOE güçlendiricisi içinde bulunan rs584007 ve rs3826688 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır. Bu SNP’ler, hemAPOE hem de ApoC1 için cis-eQTL’lerdir ve gen ifadelerinin potansiyel bir ortak düzenlemesini düşündürmektedir.[2] APOE geni ayrıca, çok sayıda biyokimyasal özelliği etkileyen kapsamlı pleiotropi sergiler.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Apolipoprotein E düzeylerinin veAPOE genotiplerinin değerlendirilmesi, çeşitli yaygın hastalıklarla olan güçlü ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. APOElokusu, hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı ile bağlantılı, iyi bilinen bir genetik belirleyicidir.[3], [4] Araştırmalar, ApoEgenotipinin, lipid profilinin ve egzersiz alışkanlıklarının kardiyovasküler morbidite ve uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[5] Plazma ApoE düzeyleri ayrıca lipid taşınması, metabolizması ve homeostazında rol oynayan çok sayıda başka proteinin ekspresyon düzeyleri ile de ilişkilidir.[2] Ayrıca, genetik analiz, APOE geni ile b-Endorfin, matriks metalloproteinaz-3 (MMP-3), Sonic Hedgehog, T Hücresi reseptörü ile ilişkili protein kinaz 70 Zeta zinciri (ZAP70), Kelch-like ECH ile ilişkili protein 1 ve matriks metalloproteinaz-8 dahil olmak üzere altı ek protein arasındaki yeni ilişkileri belirli missense varyantlarında (rs7412 , rs769455 , rs42935 ) ortaya çıkarmıştır.[4] Özellikle, MMP-3’ün Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde seçici olarak dağıldığı gözlemlenmiştir.[6] Özellikle APOEε4 izoformu, hastalık riski ile olan bağlantısı ile tanınmaktadır.[7]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Apolipoprotein E ve genetik varyasyonlarının incelenmesi, yaygın sağlık sorunlarının altında yatan karmaşık genetik ve fenotipik etkileşimlerin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak önemli sosyal öneme sahiptir; örneğin iskemik inme.[1] Jackson Heart Çalışması’ndaki Siyah yetişkinler ve STROMICS çalışmasındaki Çinli hastalar gibi çeşitli popülasyonlara odaklananlar da dahil olmak üzere, geniş ölçekli genomik çalışmalar yoluyla yeni genetik belirleyiciler tanımlayarak, araştırmacılar hassas tıbbı ilerletmeyi ve sağlık eşitsizliklerini gidermeyi amaçlamaktadır.[1], [4]Apolipoprotein E araştırmalarından elde edilen bilgiler, kardiyovasküler hastalıklar ve Alzheimer hastalığı gibi önemli halk sağlığı etkisine sahip durumlar için yeni terapötik hedeflerin belirlenmesine ve risk değerlendirmesi ve hastalık önleme için geliştirilmiş stratejilere yol açabilir.[4]
Sınırlı Genellenebilirlik ve Köken Yanlılığı
Section titled “Sınırlı Genellenebilirlik ve Köken Yanlılığı”Apolipoprotein E seviyelerine yönelik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yapılanlar, ağırlıklı olarak belirli popülasyonlara odaklanmıştır ve bu durum bulguların küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir. Örneğin, STROMICS gibi çalışmalar öncelikle Çinli hasta kohortlarını içermektedir ve güçlü olmasına rağmen, tanımlanan genetik belirleyiciler, diğer etnik gruplarda bulunmayan ince kökensel farklılıkları veya spesifik fizyolojik durumları yansıtabilir.[1] Benzer şekilde, büyük ölçekli girişimler genellikle Avrupa kökenli katılımcılara yoğunlaşmaktadır; örneğin, Birleşik Krallık Biobank’ı gibi yerlerde analizler tipik olarak Avrupa veya İngiliz kökenli bireylerle sınırlıdır.[8] Bu durum, diğer kökenler için bir bilgi boşluğu yaratır ve çeşitli popülasyonların imputasyon panellerinde yetersiz temsil edilmesi nedeniyle sonuçları Avrupa’ya özgü genetik varyantlara doğru yönlendirme potansiyeli taşır.[9]Etnik olarak homojen kohortlara bağımlılık, apolipoprotein E seviyelerini etkileyen genetik varyasyonun tüm spektrumunun anlaşılması ve replikasyonu için zorluklar yaratmaktadır. STROMICS hastaları ve diğer popülasyonlar arasında gözlemlenenler gibi, farklı kohortlar arasındaki tanımlanmış lokuslar için etki büyüklüklerindeki tutarsızlıklar, bu ince kökensel farklılıklara atfedilebilir.[1] Ayrıca, Çinliler gibi belirli popülasyonlar içindeki spesifik biyobelirteçler için halka açık GWAS özet replikasyon verilerinin olmaması, kökensel genetik etkiler ile hasta fizyolojik durumundan etkilenenler arasında kesin olarak ayrım yapma yeteneğini engellemektedir.[1] Bu durum, bulguların geniş çapta uygulanabilir olmasını ve popülasyona özgü genetik yapıları doğru bir şekilde yakalamak için daha çeşitli ve kapsayıcı genetik çalışmalara duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”GWAS metodolojisindeki gelişmelere rağmen, çeşitli çalışma tasarımları ve istatistiksel kısıtlamalar, apolipoprotein E düzeyleri ile genetik ilişkilerin yorumlanmasını etkilemektedir. Bazı çalışmalar yeni lokusların keşfini sağlayan geniş örneklem büyüklüklerine sahipken, bazı apolipoproteinler üzerine yapılan önceki araştırmalar daha küçük örneklem büyüklüklerinden etkilenmiş olabilir ve bu da ilişkileri tespit etme güçlerini sınırlamış olabilir.[1] İyi güçlendirilmiş çalışmalarda bile, replikasyon boşlukları devam etmektedir; örneğin, yeni tanımlanan genetik ilişkilerin önemli bir kısmı, halka açık kataloglarda bağımsız replikasyon verilerinden yoksun olabilir ve bu da bu bulguları doğrulamak için daha fazla validasyon çalışmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.[1] İstatistiksel yöntemlerin sağlamlığı da kritik bir faktördür. Bazı analizler, ilişkilendirme analizinde önemli bir şişkinlik olmadığını ve iyi kalibre edilmiş sonuçlar olduğunu gösterirken, diğer karma model yöntemleri, özellikle yüksek düzeyde akrabalığa sahip veri kümelerinde, önemli ölçüde şişirilmiş test istatistikleri üretebilir.[8] Bu, yanlış pozitif ilişkileri önlemek için istatistiksel araçların dikkatli bir şekilde seçilmesinin ve uygulanmasının çok önemli olduğunu göstermektedir. Ek olarak, popülasyon yapısını kontrol etmek için çaba gösterilse de, özellikle düşük frekanslı genetik varyantlar arasında yanlış sinyaller ortaya çıkabilir ve bu da gerçek genetik belirleyicilerin doğru bir şekilde tanımlanmasını zorlaştırır.[1] Bu metodolojik nüanslar, dikkatli yorumlama ve istatistiksel yaklaşımları iyileştirmek için devam eden çabaları gerektirmektedir.
Açıklanamayan Değişkenlik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Çevresel Etkiler”Apolipoprotein E seviyelerini anlamadaki önemli bir sınırlama, genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan açıklanamayan değişkenliğin varlığıdır. Derin tüm genom dizilemeyi kullananlar da dahil olmak üzere mevcut genetik çalışmalar, tipik olarak apolipoproteinlerle ilgili özelliklerin kalıtılabilirliğinin yalnızca bir kısmını açıklamaktadır ve bazı özellikler için SNP kalıtılabilirliği %1 ila %16 arasında değişmektedir.[1]Bu, apolipoprotein E seviyelerini etkileyen genetik veya genetik olmayan faktörlerin önemli bir bölümünün hesaba katılmadığını göstermektedir; bu da potansiyel olarak nadir varyantlar, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya mevcut yöntemlerle tam olarak yakalanamayan epigenetik modifikasyonlardan kaynaklanmaktadır.
Ayrıca, çevresel faktörler ve bireylerin fizyolojik durumu, apolipoprotein E seviyelerini etkileyebilen ve genetik etkileri modüle edebilen önemli karıştırıcı faktörleri temsil etmektedir. Çalışmalar genellikle yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, vücut kitle indeksi ve hatta kan örneği alma ve protein arasındaki zaman farkı dahil olmak üzere çok sayıda kovaryatı, potansiyel etkilerini kabul ederek düzeltmektedir.[8]İskemik inme geçirenler gibi hastaların fizyolojik durumu da genetik etkileri değiştirebilir ve özellikle sağlıklı kontrollerden veya diğer hastalık kohortlarından elde edilen replikasyon verileri mevcut olmadığında, genetik ve çevresel katkılar arasında ayrım yapmayı zorlaştırmaktadır.[1] Tanımlanan APOElokuslarının yalnızca apolipoprotein E seviyelerini değil, aynı zamanda daha geniş bir yelpazedeki ilişkili proteinleri ve hastalık fenotiplerini nasıl etkilediğini anlamak ve bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak açıklığa kavuşturmak için sürekli araştırmalara ihtiyaç vardır.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”APOE geni ve APOC1, APOC1P1 ve TOMM40dahil olmak üzere çevresindeki küme içindeki varyantlar, apolipoprotein E seviyeleri ve özellikle kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar olmak üzere bir dizi ilgili sağlık sonucu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.APOEgeni, vücut ve beyindeki yağların taşınması ve metabolizmasında yer alan kritik bir lipid bağlayıcı protein olan apolipoprotein E’yi kodlar. Yaygın varyantlar olanrs7412 ve rs429358 , plazma apolipoprotein E seviyelerini derinden etkileyen ve hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı için bilinen risk faktörleri olan iyi bilinenAPOE epsilon (ε) allellerini (ε2, ε3, ε4) tanımlar.[4] Bu varyantlar ayrıca, bağışıklık yanıtı ve beyin patolojisinde yer alan ZAP70 ve MMP-3 gibi diğer proteinlerin seviyelerindeki değişikliklerle de bağlantılıdır.[4] APOE lokusu, rs769452 ve APOE - APOC1 intergenik bölgesindeki rs483082 ve rs72654445 gibi varyantlarla birlikte, çok sayıda lipid özelliğini ve hastalık riskini etkileyen kapsamlı bir pleiotropi gösterir.[1] Örneğin, bu bölgedeki rs584007 ve rs3826688 gibi varyantlar, bir APOE güçlendirici içinde bulunur ve hem Apo E hem de Apo C1’in plazma seviyeleri ile ilişkilidir ve bu genlerin birlikte düzenlenmesini düşündürmektedir.[2] Ayrıca, APOC1’e yakın bir psödogen olan APOC1P1’deki rs5112 ve rs11878790 gibi varyantlar ve APOE’ye bitişik olan TOMM40’daki rs552796536 , rs561654715 , sıklıkla APOE genotipi ile birlikte, lipid profilleri ve nörodejeneratif risk üzerindeki potansiyel etkileri açısından da incelenmektedir.
APOC1P1’den APOC4’e kadar olan genetik bölge ayrıca, lipid metabolizmasının kritik düzenleyicileri olduğu bilinen apolipoprotein C genleri kümesi içinde yer alanrs35136575 ’i de içerir. Apo-CII ve Apo-CIII dahil olmak üzere bu apolipoproteinler, trigliseritlerin ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) işlenmesinde farklı ancak ilişkili roller oynar ve bu nedenle dolaşımdaki lipid seviyelerini doğrudan etkiler ve apolipoprotein E dinamiklerini dolaylı olarak etkiler.[1]Bu kümedeki varyasyonlar, lipid temizleme ve dağıtımının etkinliğini değiştirebilir, apolipoprotein E seviyelerindeki bireysel farklılıklara ve genel kardiyovasküler riske katkıda bulunabilir.[1] Benzer şekilde, NECTIN2’deki rs79701229 , rs183427010 ve rs527428691 gibi varyantlar, BCAM - NECTIN2 intergenik bölgesindeki rs78986976 , rs112616980 , rs773769281 ve BCAM’deki rs180887453 çeşitli biyokimyasal özelliklerle ilişkilidir. NECTIN2 ve BCAM, hücre-hücre etkileşimlerinde ve bağışıklık süreçlerinde yer alan hücre adezyon moleküllerini kodlar ve bu da sistemik inflamasyonu ve vasküler sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir; bu faktörlerin lipid metabolizmasını ve apolipoprotein E fonksiyonunu düzenlediği bilinmektedir.[3] RELB’deki rs562844449 ve SNORA70 - CBLC intergenik bölgesindeki rs187010311 gibi diğer genetik varyasyonlar da, plazma protein seviyelerini ve daha geniş fizyolojik süreçleri etkileyen karmaşık genetik mimariye katkıda bulunur. RELB geni, bağışıklık ve inflamatuar yanıtların merkezi bir düzenleyicisi olan NF-κB sinyal yolunun bir bileşenidir. Bu nedenle RELB’deki varyantlar, apolipoprotein E seviyeleri de dahil olmak üzere lipid profillerini etkilediği ve kardiyometabolik hastalık riskine katkıda bulunduğu bilinen sistemik inflamasyonu etkileyebilir.[3] SNORA70 - CBLC bölgesindeki rs187010311 ’in apolipoprotein E’yi etkilediği spesifik mekanizmalar hala aydınlatılmaya çalışılırken, bu tür intergenik varyantlar yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak lipid metabolizmasını veya inflamasyonu düzenleyen hücresel yolları değiştirebilir.[1]Bu ilişkiler, apolipoprotein E seviyelerini ve bunun sağlık ve hastalık üzerindeki aşağı yönlü etkilerini etkileyen karmaşık genetik etkileşimi vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs35136575 | APOC1P1 - APOC4 | blood protein amount high density lipoprotein cholesterol low density lipoprotein cholesterol apolipoprotein e apolipoprotein E (isoform E3) |
| rs79701229 rs183427010 rs527428691 | NECTIN2 | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease Alzheimer disease low density lipoprotein cholesterol lipid , intermediate density lipoprotein phospholipid amount, intermediate density lipoprotein |
| rs483082 rs72654445 | APOE - APOC1 | Alzheimer disease protein level of phosphatidylcholine serum alanine aminotransferase amount sphingomyelin |
| rs7412 rs429358 rs769452 | APOE | low density lipoprotein cholesterol clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol reticulocyte count lipid |
| rs5112 rs11878790 | APOC1P1, APOC1P1 | body height level of apolipoprotein C-II in blood serum alkaline phosphatase blood protein amount apolipoprotein e |
| rs562844449 | RELB | apolipoprotein e |
| rs552796536 rs561654715 | TOMM40 | apolipoprotein e |
| rs78986976 rs112616980 rs773769281 | BCAM - NECTIN2 | family history of Alzheimer’s disease Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease Alzheimer disease Alzheimer’s disease biomarker apolipoprotein e |
| rs187010311 | SNORA70 - CBLC | apolipoprotein e |
| rs180887453 | BCAM | apolipoprotein e low density lipoprotein cholesterol C-reactive protein synaptosomal-associated protein 25 Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease |
Apolipoprotein E’nin Tanımı ve Temel Rolü
Section titled “Apolipoprotein E’nin Tanımı ve Temel Rolü”Apolipoprotein E (ApoE), öncelikle lipid taşınmasında rol oynayan ve plazma içindeki çeşitli kolesterol partiküllerinin temel bir bileşeni olarak işlev gören önemli bir proteindir. Trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin sentezini, salgılanmasını ve katabolizmasını ve yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin yeniden şekillenmesini kolaylaştırarak vücudun karmaşık kolesterol metabolizması yolunda önemli bir rol oynar (HDL).[2] ApoE’nin ekspresyon seviyeleri, trigliseritler, HDL, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve toplam kolesterol dahil olmak üzere majör plazma lipidleri ile yakından ilişkilidir.[2] ApoE’nin fonksiyonunu anlamak, varlığı ve aktivitesi genel sağlık ve lipid homeostazisinin çeşitli yönlerini yansıttığı, kardiyovasküler ve metabolik süreçleri etkilediği için önemlidir.[2]
Apolipoprotein E’nin Genetik Temeli ve Klinik Sınıflandırılması
Section titled “Apolipoprotein E’nin Genetik Temeli ve Klinik Sınıflandırılması”APOEgen lokusu, özellikle kardiyovasküler ve nörolojik sağlıkla ilgili önemli klinik etkileri olan, iyi bilinen bir genetik belirleyicidir.APOE geni içindeki varyasyonlar, genellikle ApoEGenotipleri olarak adlandırılır ve özellikle hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi durumların sınıflandırılmasıyla ilişkilidir.[4] APOE lokusundaki rs7412 , rs769455 ve rs42935 ’i içeren spesifik missense varyantları tanımlanmış ve diğer proteinlerin plazma seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir; bu da daha geniş biyolojik rollere ve potansiyel hastalık mekanizmalarına işaret etmektedir.[4] İnsan APOEgeninin, makrofajlar ve yağ dokusundaki duplike edilmiş aşağı akış güçlendiricileri tarafından kontrol dahil olmak üzere karmaşık düzenlenmesi, çeşitli fonksiyonel önemini ve hastalık yatkınlığındaki rolünü daha da vurgulamaktadır.[10]
Apolipoprotein E için Yaklaşımlar ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Apolipoprotein E için Yaklaşımlar ve Operasyonel Kriterler”Apolipoprotein E’nin ölçümü, bir plazma proteini olarak miktarının belirlenmesini içerir ve bu, biyokimyasal veya kantitatif bir özellik olarak kabul edilir.[1] ApoE seviyeleri için operasyonel tanımlar tipik olarak plazmadaki ekspresyonunun analizini içerir ve genellikle istatistiksel analiz için uygun standart bir normal dağılım elde etmek için değerlerin log dönüşümünü gerektirir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve protein kantitatif özellik lokusu (pQTL) analizleri gibi araştırma ortamlarında, kesin kriterler çeşitli genetik olmayan kovaryatların titizlikle hesaba katılmasını içerir. Bunlar, yaş, cinsiyet ve yedi ana kan hücresi alt popülasyonunun (örneğin, lenfositler, lökositler, nötrofiller, monositler, eozinofiller, bazofiller ve trombositler) sayılarının yanı sıra genetik verilerin temel bileşenleri gibi genetik tabakalaşma faktörlerini içerir.[2] Bu kapsamlı analitik yaklaşımlar, ApoE seviyeleriyle genetik ilişkileri doğru bir şekilde belirlemek ve değişkenliğini etkileyen karmaşık faktörleri anlamak için çok önemlidir ve bu da tanısal ve prognostik içgörülere katkıda bulunabilir.[2]
Lipid Metabolizması ve Sistemik Taşınımda Apolipoprotein E
Section titled “Lipid Metabolizması ve Sistemik Taşınımda Apolipoprotein E”Apolipoprotein E (ApoE), kolesterol partiküllerinin önemli bir bileşenidir ve lipid taşınımı, metabolizması ve vücuttaki genel lipid homeostazının korunmasında merkezi bir rol oynar.[2]Bu temel protein, kolesterol ve trigliseritler gibi yağların çeşitli hücreler ve dokular arasında hareketini kolaylaştırır. Fonksiyonu, diğer apolipoproteinlerle bağlantılıdır; örneğin, Apo-CII, şilomikronları ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinleri (VLDL) kan dolaşımında işlemek için hayati öneme sahip bir enzim olan lipoprotein lipazı (LPL) aktive ederken, Apo-CIII, VLDL ile LPL kompleksi arasındaki etkileşimi engelleyerek lipolizi inhibe eder.[1] Bu karmaşık moleküler ve hücresel yollar, hücresel fonksiyon ve enerji depolaması için temel olan lipidlerin uygun dağılımını ve temizlenmesini sağlar.
ApoE’nin aktivitesinin sistemik sonuçları yaygındır, çeşitli dolaşımdaki lipoproteinlerin seviyelerini etkiler ve genel metabolik sağlığa katkıda bulunur.[2]Trigliseritler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve toplam kolesterol dahil olmak üzere plazma lipidleri, lipid taşınımı, metabolizması ve homeostazı ile ilgili çok sayıda proteinin ekspresyon seviyeleri ile doğrudan ilişkilidir. ApoE’nin ötesinde, bu ağ,ApoA1, ApoB, ApoC1 ve ApoDgibi diğer apolipoproteinlerin yanı sıra Adiponektin,FABP-adipocyteve Leptin gibi proteinleri de içerir.[2] Bu ince ayarlı süreçlerdeki bozulmalar, geniş fizyolojik etkileri olan homeostatik dengesizliklere yol açabilir.
APOE Ekspresyonunun Genetik Mimarisi ve Regülasyonu
Section titled “APOE Ekspresyonunun Genetik Mimarisi ve Regülasyonu”APOE geni, ekspresyonunu ve fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyen karmaşık bir genetik mimari sergiler. Duplike edilmiş aşağı akış (downstream) güçlendiriciler gibi düzenleyici elementler, insan APOE geninin makrofajlar ve yağ dokusu gibi kritik dokulardaki ekspresyonunu özellikle kontrol eder.[10] Bu dokuya özgü regülasyon, ApoE üretimini ve çeşitli hücresel ortamlardaki rolünü yöneten karmaşık kontrol mekanizmalarını vurgular. APOE lokusu içindeki genetik varyantların pleiotropik etkileri olduğu bilinmektedir, yani vücuttaki birden fazla proteinin seviyelerini etkileyebilirler.[4] Kromozom 19’daki rs584007 ve rs3826688 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), yüksek bağlantı dengesizliğindedir vecis’te hem ApoE hem de ApoC1’in plazma seviyeleriyle ilişkilidir.[2] Bu varyantlar, bilinen bir APOE güçlendirici bölgesinde bulunur ve her iki gen için de cis-eQTL’ler (ekspresyon kantitatif özellik lokusları) olarak tanımlanmıştır, bu da ekspresyonlarının potansiyel bir ortak regülasyonunu düşündürmektedir.[2] Ayrıca, APOEε4 izoformu gibi farklı ApoE izoformlarının hastalık riskini etkilediği bilinmektedir, ancak çevresel faktörler bu riskleri azaltmada rol oynayabilir.[7] APOE lokusu, lipid ve apolipoprotein seviyeleri dahil olmak üzere çeşitli biyokimyasal özellikler için iyi tanımlanmış bir genetik belirleyicidir.[1]
APOE’nin Kardiyovasküler ve Metabolik Sağlık Üzerindeki Etkisi
Section titled “APOE’nin Kardiyovasküler ve Metabolik Sağlık Üzerindeki Etkisi”Apolipoprotein E, kardiyovasküler sağlıkta önemli bir rol oynar ve genetik varyasyonları ve protein seviyeleri çeşitli kardiyometabolik durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.APOElokusu, hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve koroner arter hastalığı için bilinen bir belirleyicidir.[4] APOE knockout farelerini içeren çalışmalar, açık bir patofizyolojik bağlantı göstermektedir; çünkü bu hayvanlar insan plaklarını yakından taklit eden aterosklerotik lezyonlar geliştirir ve bu da ApoE’nin vaskülatürdeki kritik koruyucu işlevinin altını çizer.[4]Bu ilişki, uzun vadeli sağlık sonuçlarına kadar uzanır ve ApoE genotipi ve lipid profilleri kardiyovasküler morbidite ve 18 yıllık mortalite ile bağlantılıdır.[5] Doğrudan lipid taşınmasının ötesinde, ApoE’nin metabolik süreçler üzerindeki etkisi geniştir ve diğer plazma lipidleri ve antropometrik faktörlerle etkileşime girer. Trigliseritler, HDL, LDL ve toplam kolesterol dahil olmak üzere plazma lipidleri, genel sağlık ve fiziksel durumun belirteçleri olarak kabul edilir ve seviyeleri çeşitli plazma proteinleri ile önemli ölçüde ilişkilidir.[2] Ek olarak, apolipoprotein C3 (ApoC3) gibi diğer apolipoproteinler, alternatif inflammasom aktivasyonu yoluyla inflamasyona ve organ hasarına neden olarak patolojik süreçlere katkıda bulunabilir ve bu da bu biyomoleküllerin sistemik sağlık ve hastalıktaki karmaşık etkileşimini daha da gösterir.[11]
ApoE’nin Aracılık Ettiği Nörolojik ve Hücresel Yollar
Section titled “ApoE’nin Aracılık Ettiği Nörolojik ve Hücresel Yollar”Apolipoprotein E’nin etkisi, özellikle Alzheimer hastalığı ile olan güçlü ilişkisi nedeniyle nörolojik sağlık alanına önemli ölçüde uzanmaktadır.[4]Alzheimer hastalığı bağlamında, matris metalloproteinaz-3 (MMP-3) seviyelerinin beynin etkilenen bölgelerinde yükseldiği gözlemlenmiştir ve bu enzimin nörodejeneratif süreçte bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[4] APOE lokusu pleiotropik bir genetik bölgedir ve varyantları, çeşitli etkilerini anlamak için yeni hedefler gösteren çeşitli diğer proteinlerin seviyeleriyle ilişkilidir.[4] Bu ilişkili proteinler arasında b-Endorfin, MMP-3, Sonic Hedgehog, T Hücresi reseptörü ile ilişkili protein kinaz 70’in Zeta zinciri (ZAP70), Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 ve matris metalloproteinaz-8 (MMP-8) bulunmaktadır.[4] Örneğin, APOE knockout fareleri, ApoE ile bağışıklık hücresi fonksiyonu arasındaki bağlantıyı vurgulayarak, ZAP70 aktivasyonunda azalma göstermiştir, çünkü kolesterolün düşürülmesi T hücresi fonksiyonunu modüle edebilir.[4] APOE’nin yaygın etkisi, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) ile olan ilişkisiyle daha da kanıtlanmaktadır ve çeşitli moleküler ve hücresel yollar aracılığıyla hem merkezi sinir sistemi hem de duyu organı sağlığındaki geniş katılımının altını çizmektedir.[3]
APOE’nin Lipid Metabolizması ve Kardiyovasküler Sağlıktaki Merkezi Rolü
Section titled “APOE’nin Lipid Metabolizması ve Kardiyovasküler Sağlıktaki Merkezi Rolü”Apolipoprotein E (APOE), lipid taşınmasında önemli bir rol oynar ve kolesterol partiküllerinin temel bir bileşenidir; bu da seviyelerini ve genetik varyasyonlarını kardiyovasküler sağlık için önemli göstergeler haline getirir.[2] Yüksek APOEseviyeleri veya spesifik genotipler, dislipidemi, özellikle hiperkolesterolemi ve aterosklerotik kalp hastalığı riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Araştırmalar, APOEgenotipinin, bireyin lipid profili ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleriyle birlikte, uzun süreler boyunca kardiyovasküler morbiditeyi ve uzun vadeli mortaliteyi öngörebileceğini ve risk değerlendirmesinde prognostik değerini vurguladığını göstermektedir.[5]Bu nedenle, apolipoprotein E, kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri hakkında bilgi vermek için kritik bilgiler sağlar.
APOE’nin Genetik Belirleyicileri ve Pleiotropik Etkileri
Section titled “APOE’nin Genetik Belirleyicileri ve Pleiotropik Etkileri”APOE gen lokusu, çok sayıda plazma proteininin seviyelerini etkileyen ve çeşitli kompleks durumlara katkıda bulunan kapsamlı pleiotropik etkileriyle tanınmaktadır.[4] Tüm genom sekanslama çalışmaları, APOE lokusunda, ZAP70, MMP-3, b-Endorfin, Sonic Hedgehog, Kelch-like ECH-associated protein 1 ve matris metalloproteinaz-8 dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin plazma seviyeleriyle ilişkili olan rs7412 , rs769455 ve rs42935 gibi spesifik genetik varyantları (missense SNP’ler) tanımlamıştır.[4] Bu yeni protein ilişkileri, APOEvaryantlarının etkilerini gösterebileceği yeni biyolojik yollar önermekte ve hastalık mekanizmalarını anlamak ve kişiye özel tedavi yaklaşımları geliştirmek için potansiyel hedefler sunmaktadır.[4] Ayrıca, bilinen bir ApoEenhancer bölgesinde bulunan ve güçlü bir şekilde bağlantılı olan iki tek nükleotid polimorfizmi,rs584007 ve rs3826688 , hem Apo E hem de Apo C1’in plazma seviyeleriyle ilişkilidir ve bu apolipoproteinlerin potansiyel bir ko-regülasyonuna işaret etmektedir.[2]
Nörolojik ve Diğer Kompleks Hastalıklarla İlişkiler
Section titled “Nörolojik ve Diğer Kompleks Hastalıklarla İlişkiler”Apolipoprotein E, kardiyovasküler etkilerinin ötesinde, özellikle Alzheimer hastalığı olmak üzere nörolojik durumlarla belirgin şekilde ilişkilidir.[4] APOElokusu, Alzheimer hastalığı riskinde ve ilerlemesinde iyi bilinen bir genetik faktördür ve ε4 alleli gibi belirli izoformlar, tanınan risk faktörleridir.[7] APOE varyantlarının MMP-3 seviyeleriyle ilişkisi özellikle önemlidir, çünkü MMP-3’ün Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde seçici olarak dağıldığı gözlemlenmiştir ve bu daAPOE ile nörodejeneratif süreçler arasında mekanik bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[4] APOE ε4 izoformunun rolünü anlamak, kişiselleştirilmiş tıbba kadar uzanır, çünkü çalışmalar bu izoformun çeşitli hastalıklar için taşıdığı riskin çevresel faktörler tarafından modüle edilebileceğini ve hedeflenmiş önleme stratejileri için yollar açabileceğini göstermektedir.[7]
Apolipoprotein E Düzeylerinin ve Fonksiyonunun Genetik Belirleyicileri
Section titled “Apolipoprotein E Düzeylerinin ve Fonksiyonunun Genetik Belirleyicileri”Apolipoprotein E (APOE), kanda ve beyindeki lipitlerin taşınması ve temizlenmesini etkileyerek lipit metabolizmasında merkezi bir rol oynar. APOEgeninin kendisindeki ve düzenleyici bölgelerdeki genetik varyasyonlar, plazma apolipoprotein E düzeylerini ve fonksiyonel özelliklerini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin,APOE lokusundaki rs7412 , rs769455 ve rs42935 gibi spesifik missens varyantlarının, hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğu bilinmektedir ve bu durum,APOE genotipinin çeşitli sağlık sonuçları üzerindeki pleiotropik etkilerini vurgulamaktadır.[4]Bu varyantlar, ApoE proteininin yapısını ve fonksiyonunu değiştirebilir, böylece lipit reseptörlerine bağlanma yeteneğini etkileyebilir ve lipoprotein partikül metabolizmasını etkileyebilir.
Kodlama bölgesinin ötesinde, kromozom 19’daki bilinen bir APOE güçlendiricisi içinde bulunan rs584007 ve rs3826688 gibi düzenleyici elementlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), sırasıyla ApoE ve ApoC1’in plazma seviyeleri ilecis konumda ilişkilidir.[2] Bu, genetik varyasyonların bu apolipoproteinlerin ekspresyonunu modüle edebildiği, sonuç olarak dolaşımdaki konsantrasyonlarını etkilediği bir ko-regülasyon mekanizması olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, APOA5’in 5′ translasyonsuz bölgesi (UTR) varyantı gibi diğer genlerdeki varyantların, diğer apolipoproteinler (ApoCII, ApoCIII) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ile birlikte ApoE’nin plazma düzeylerini etkilediği tespit edilmiştir ve bu durum, lipitlerle ilişkili özellikleri yöneten karmaşık genetik ağları göstermektedir.[1]Bu genetik belirleyicileri anlamak, ApoE düzeylerindeki bireyler arası değişkenliğin ve ilişkili hastalık risklerinin altında yatan mekanizmaları aydınlatmak için çok önemlidir.
Apolipoprotein E Varyantları ve Terapötik Yanıtlılık
Section titled “Apolipoprotein E Varyantları ve Terapötik Yanıtlılık”APOEgenindeki varyasyonlar, özellikle lipid bozukluklarını ve ilgili kardiyovasküler durumları yönetmeyi amaçlayan tedavilere bireyin yanıtını önemli ölçüde etkiler.APOElokusu, hiperkolesterolemi ve aterosklerotik kalp hastalığı ile ilişkili, iyi bilinen bir genetik faktördür ve varyantlarının lipid düşürücü ilaçlarla ilgili farmakokinetik ve farmakodinamik profilleri değiştirebileceğini gösterir.[4] Örneğin, rs42935 ve rs7412 gibi varyantlarla tanımlanan belirli APOEgenotipleri, lipoprotein işlenmesi ve temizlenmesinde farklılıklara yol açabilir ve böylece lipid düşürücü ajanların terapötik hedeflerine ne kadar etkili ulaştığını etkileyebilir.APOE’nin pleiotropik yapısı, matris metalloproteinaz-3 (MMP-3) ve matris metalloproteinaz-8 gibi diğer proteinlerin seviyelerini etkilemeye kadar uzanır ve bu proteinlerin rol oynadığı durumlarda terapötik yanıtlarda daha geniş etkileri olabileceğini ima eder.[4] APOE ve PCSK9, GCKR, ApoB ve LPL gibi diğer lipid ile ilişkili genler için gözlemlenen kapsamlı pleiotropi, farmasötik müdahalelerin sıkça hedefi olan biyokimyasal özellikler üzerindeki genetik etkilerin karmaşıklığının altını çizmektedir.[1] Sonuç olarak, bir bireyin APOE genotipini anlamak, lipid metabolizmasını düzenleyen veya ApoE fonksiyonundan etkilenen yolları hedef alan tedavilere yönelik öngörülen yanıtlarına dair içgörüler sunabilir.
Apolipoprotein E Farmakogenetiğini Klinik Uygulamaya Aktarmak
Section titled “Apolipoprotein E Farmakogenetiğini Klinik Uygulamaya Aktarmak”APOEgenotipinin, özellikle de hiperkolesterolemi, aterosklerotik kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi durumlar için bir bireyin riskini belirlemedeki yerleşik rolü (yanirs42935 ve rs7412 varyantları), kişiselleştirilmiş reçeteleme ve klinik karar almayı bilgilendirme potansiyelinin altını çizmektedir.[4] APOE genotiplemesini klinik uygulamaya dahil etmek, erken risk sınıflandırmasına yardımcı olabilir ve daha yüksek genetik riske sahip bireyler için uyarlanmış önleyici stratejilere veya daha agresif terapötik müdahalelere olanak tanır. Spesifik APOE-temelli dozaj önerileri tüm ilaçlar için klinik kılavuzlarda evrensel olarak belirtilmemiş olsa da, statinler için SLCO1B1, ABCG2 ve CYP2C9, klopidogrel için CYP2C19 ve varfarin için CYP2C9 gibi diğer genler için farmakogenetik kılavuzların oluşturduğu emsal, kişiselleştirilmiş tıbba yönelik artan eğilimi göstermektedir.[1]Apolipoprotein E için genotipleme, ApoE ile ilişkili yollarla etkileşime giren belirli lipid düşürücü ajanlara veya diğer tedavilere daha fazla veya daha az yanıt verebilecek bireyleri belirleyerek ilaç seçimine rehberlik edebilir.APOE varyantlarının, inflamasyon ve hücresel sinyallemede yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli protein seviyeleri üzerindeki etkisi, farmakogenetik faydasının lipid bozukluklarının ötesinde diğer karmaşık hastalıklara da uzayabileceğini düşündürmektedir.[4] Araştırmalar, APOE varyantlarının ilaç yanıtını ve hastalığın ilerlemesini etkilediği kesin mekanizmaları aydınlatmaya devam ettikçe, APOE farmakogenetiğinin kapsamlı klinik kılavuzlara entegrasyonunun hasta bakımının hassasiyetini ve etkinliğini artırması beklenmektedir.
Apolipoprotein E Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Apolipoprotein E Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak apolipoprotein e’nin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde Alzheimer varsa, mahvoldum mu?
Section titled “1. Ailemde Alzheimer varsa, mahvoldum mu?”Şart değil. Ailede Alzheimer hastalığı öyküsünün olması, özellikle deAPOEε4 izoformunu taşıyorsanız, riskinizi artırabilir, ancak bu kesinlikle hastalığa yakalanacağınız anlamına gelmez. Egzersiz gibi çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri bu riski azaltmaya yardımcı olabilir. Genetik geçmişinizi anlamak, sağlığınızla ilgili bilinçli kararlar vermenize yardımcı olabilir.
2. Alzheimer Hastalığından Endişeleniyorsam ApoE Testi Yaptırmalı mıyım?
Section titled “2. Alzheimer Hastalığından Endişeleniyorsam ApoE Testi Yaptırmalı mıyım?”APOEgenotipinizi değerlendirmek, Alzheimer hastalığı riski ile olan güçlü ilişkisi nedeniyle klinik olarak önemlidir. ÖzellikleAPOE ε4 izoformu, daha yüksek risk ile bağlantılıdır. Bunu doktorunuzla görüşmek, kişisel ve aile tıbbi geçmişinizi ve sonuçların gelecekteki sağlık yönetimi için ne anlama gelebileceğini göz önünde bulundurarak, testin sizin için uygun olup olmadığını belirlemenize yardımcı olabilir.
3. Ailemde kötü genler varsa egzersiz kalbime yardımcı olabilir mi?
Section titled “3. Ailemde kötü genler varsa egzersiz kalbime yardımcı olabilir mi?”Evet, kesinlikle. ApoEgenotipiniz, lipid profiliniz ve egzersiz alışkanlıklarınızla birlikte, kardiyovasküler hastalık ve uzun dönem mortalite riskinizle bağlantılıdır. Genetik bir yatkınlığınız olsa bile, düzenli egzersiz riskinizi önemli ölçüde azaltabilecek ve genel kalp sağlığınızı iyileştirebilecek güçlü bir araçtır.
4. Atalarım kalp hastalığı veya Alzheimer riski değiştirir mi?
Section titled “4. Atalarım kalp hastalığı veya Alzheimer riski değiştirir mi?”Atalarınız, belirli durumlar için genetik riskinizi etkileyebilir. APOE ve ilişkileri üzerine yapılan araştırmalar genellikle Avrupa veya Çin kökenli olanlar gibi belirli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu, genetik risk faktörlerinin ve bunların etkisinin çeşitli etnik gruplar arasında hafif farklılıklar gösterebileceği anlamına gelir ve bu farklılıkları tam olarak anlamak için çeşitli araştırmaların önemini vurgular.
5. İyi bir diyet uygulamama rağmen neden kolesterolüm yüksek?
Section titled “5. İyi bir diyet uygulamama rağmen neden kolesterolüm yüksek?”APOE geniniz, kolesterol metabolizması ve taşınmasında hayati bir rol oynar. APOElokusu, hiperkolesterolemi ile bağlantılı, iyi bilinen bir genetik belirleyicidir. Bu, sağlıklı bir diyet uygulasanız bile, bireysel genetik yapınızın sizi daha yüksek kolesterol seviyelerine yatkın hale getirebileceği ve sadece diyetle yönetmeyi zorlaştırabileceği anlamına gelir.
6. ApoE durumum inme riskimi etkiler mi?
Section titled “6. ApoE durumum inme riskimi etkiler mi?”Evet, APOEgenindeki varyasyonlar iskemik inme gibi durumlarla ilişkilidir. Apolipoprotein E varyasyonları üzerine yapılan araştırmalar, inme dahil olmak üzere yaygın sağlık sorunlarının altında yatan karmaşık genetik ve fenotipik etkileşimlerin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur. Durumunuzu bilmek, kişisel risk profilinize dair bilgiler sunabilir.
7. ApoE sadece kolesterolümü ve beynimi etkilemekten daha fazlasını mı yapıyor?
Section titled “7. ApoE sadece kolesterolümü ve beynimi etkilemekten daha fazlasını mı yapıyor?”Evet, ApoE oldukça çok yönlüdür! APOE geni, kapsamlı bir pleiotropi sergiler, yani sadece kolesterol metabolizması ve beyin sağlığının ötesinde birden fazla biyokimyasal özelliği etkiler. Lipid taşınması, metabolizması ve hatta b-Endorfin ve matriks metalloproteinaz-3 (MMP-3) gibi şeylerde yer alan çok sayıda başka proteinin ifadesiyle ilişkilidir.
8. ApoE seviyemi bilmek gelecekteki sağlık sorunlarını önlemeye yardımcı olabilir mi?
Section titled “8. ApoE seviyemi bilmek gelecekteki sağlık sorunlarını önlemeye yardımcı olabilir mi?”Evet, apolipoprotein E seviyelerinizi veAPOEgenotipinizi değerlendirmek, risk değerlendirmesinin değerli bir parçası olabilir. Bu araştırmadan elde edilen bilgiler, kardiyovasküler hastalıklar ve Alzheimer hastalığı gibi durumları önlemek için geliştirilmiş stratejilere yol açabilir. Bu bilgi, hedefli yaşam tarzı değişiklikleri yapmanızı veya doktorunuzla önleyici tedbirleri tartışmanızı sağlayabilir.
9. Bazı insanlar kötü alışkanlıklara rağmen neden kalp hastalığından kaçınır?
Section titled “9. Bazı insanlar kötü alışkanlıklara rağmen neden kalp hastalığından kaçınır?”APOEgenindeki varyasyonlar da dahil olmak üzere bireysel genetik varyasyonlar, hastalık yatkınlığında önemli bir rol oynar. Yaşam tarzı alışkanlıkları çok önemli olsa da, bazı bireyler, idealden daha az alışkanlığa sahip olsalar bile, kalp hastalığı gibi durumlara karşı bir dereceye kadar koruma sağlayan daha elverişli bir genetik profile sahip olabilirler. Ancak, sağlıklı bir yaşam tarzı genellikle herkese fayda sağlar.
10. Belirli bir ApoE tipine sahipsem, diyetim benim için daha mı önemli?
Section titled “10. Belirli bir ApoE tipine sahipsem, diyetim benim için daha mı önemli?”Bu mümkün. ApoEgenotipiniz, sağlık sonuçlarını etkilemek için diyet de dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleriyle etkileşime girer. Örneğin, belirliApoEgenotipleri, lipid profilleri ve egzersiz alışkanlıklarıyla birlikte kardiyovasküler riskle bağlantılıdır. BelirliAPOEtipinizi anlamak, diyet önerilerini bireysel genetik yapınıza daha etkili olacak şekilde uyarlamanıza yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Cheng S et al. “The STROMICS genome study: deep whole-genome sequencing and analysis of 10K Chinese patients with ischemic stroke reveal complex genetic and phenotypic interplay.”Cell Discov, 2023.
[2] Caron, B et al. “Integrative genetic and immune cell analysis of plasma proteins in healthy donors identifies novel associations involving primary immune deficiency genes.” Genome Med, vol. 13, no. 1, 2021, p. 32.
[3] Gudjonsson A et al. “A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases.” Nat Commun, 2022.
[4] Katz DH et al. “Whole Genome Sequence Analysis of the Plasma Proteome in Black Adults Provides Novel Insights Into Cardiovascular Disease.”Circulation, 2021.
[5] Dankner R, et al. “ApoE Genotype, Lipid Profile, Exercise, and the Associations With Cardiovascular Morbidity and 18-Year Mortality.”J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2020, 75:1887–1893.
[6] Yoshiyama, Y, et al. “Selective distribution of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) in Alzheimer’s disease brain.”Acta Neuropathologica, vol. 99, no. 1, 2000, pp. 91–95.
[7] Bos MM, et al. “The ApoE ε4 Isoform: Can the Risk of Diseases be Reduced by Environmental Factors?” J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2019, 74:99–107.
[8] Loya H et al. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nat Genet, 2025.
[9] Thareja G et al. “Differences and commonalities in the genetic architecture of protein quantitative trait loci in European and Arab populations.” Hum Mol Genet, 2022.
[10] Shih S-J, et al. “Duplicated downstream enhancers control expression of the human apolipoprotein E gene in macrophages and adipose tissue.”J Biol Chem, 2000, 275:31567–72.
[11] Zewinger S, et al. “Apolipoprotein C3 induces inflammation and organ damage by alternative inflammasome activation.” Nat Immunol, 2020, 21:30–41.