Apolipoprotein D

Giriş

Apolipoprotein D, sıklıklaAPOD olarak anılan, küçük, hidrofobik molekülleri bağlama ve taşıma yetenekleriyle karakterize edilen çeşitli bir protein grubu olan lipokalin ailesine ait bir glikoproteindir. Dolaşımdaki lipoproteinlerin (APOA-I, APOB ve APOE gibi) yapısal bileşenleri ve metabolizmasıyla esas olarak ilişkili olan diğer birçok apolipoproteinin aksine, APOD kan dolaşımındaki klasik lipid taşımasının ötesine geçen farklı roller üstlenir.

Biyolojik Temel

APOD’un birincil biyolojik işlevi, kolesterol, progesteron ve diğer steroidler dahil olmak üzere çeşitli hidrofobik ligandların bağlanması ve taşınmasını içerir. Vücutta yaygın olarak dağılmış olup, plazma, beyin omurilik sıvısı, gözyaşı, ter ve beyin, böbrek üstü bezleri ve üreme organları dahil olmak üzere çeşitli dokularda bulunur. Merkezi sinir sistemindeki varlığı, nörolojik işlevlerde önemli bir rol oynadığını, potansiyel olarak sinir rejenerasyonu, sinaptik plastisite ve oksidatif strese karşı koruma gibi süreçleri içerebileceğini düşündürmektedir. APOD’un ayrıca arakidonik asit metabolizması ve bilirubin taşınmasında rol oynadığı düşünülmektedir.

Klinik Önemi

APODseviyelerindeki değişiklikler, çeşitli insan sağlığı koşullarında gözlemlenmiş olup, klinik önemini vurgulamaktadır. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve multiple skleroz gibi nörodejeneratif hastalıklarda,APOD ekspresyon seviyeleri düzensizleşebilir; bu da hastalığın patolojisinde potansiyel rolünü veya telafi edici bir nöroprotektif mekanizma olarak işlevini düşündürmektedir. Ayrıca, APODmeme, prostat ve yumurtalık kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde rol oynamıştır; bu kanserlerde ekspresyonu bazen tümör ilerlemesi veya tedaviye yanıt ile ilişkilendirilebilse de, kesin rolü karmaşık ve bağlama bağlı olabilir. Lipidle ilişkili süreçlerdeki rolü, onu metabolik bozukluklara da bağlar; ancak kardiyovasküler hastalığa katkısı diğer apolipoproteinlere kıyasla daha az doğrudan niteliktedir.

Sosyal Önem

APOD’nin çok yönlü rolleri, temel biyolojik süreçlerin ve hastalık mekanizmalarının anlaşılmasındaki önemini vurgulamaktadır.APOD üzerine yapılan araştırmalar, karmaşık hastalıklar, özellikle nörodejeneratif bozukluklar ve bazı kanserler için yeni tanısal biyobelirteçler geliştirme konusunda potansiyel yollar sunmaktadır. Dahası, kesin işlevlerinin ve düzenleyici yollarının aydınlatılması, bu durumları önlemek veya tedavi etmek amacıyla APODaktivitesini modüle etmeyi hedefleyen yeni tedavi stratejilerine yol açabilir. Bunun incelenmesi, lipid metabolizması, nörolojik sağlık ve hücresel koruma arasındaki karmaşık etkileşimin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunarak, geliştirilmiş hastalık yönetimi ve önleme aracılığıyla halk sağlığını etkilemektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalar genellikle orta düzeyde örneklem büyüklükleri içeriyordu; bu da mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü sınırlıyordu. Örneğin, bazı analizler, katı alfa seviyelerinde fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan SNP’leri saptamak için %90’ın üzerinde güce sahipken, apolipoprotein D düzeyleri gibi özellikleri etkileyen daha küçük genetik etkiler gözden kaçmış olabilir.^{[1], [2]}Bu kısıtlama, apolipoprotein D değişkenliğine katkıda bulunan, özellikle de ince etkileri olan önemli sayıda ek dizi varyantının, daha büyük kohortlar ve artırılmış istatistiksel güçle hala tanımlanabileceği anlamına gelmektedir.^[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında temel bir zorluk, yapılan çok sayıda istatistiksel testten kaynaklanan yanlış pozitif bulgu potansiyelidir.^[1] Bağımsız kohortlarda replikasyon, ilk keşifleri doğrulamak için kritik olsa da, bazı araştırmalar, genotipleme platformları tarafından genetik varyasyonun eksik kapsanması nedeniyle daha önce bildirilen bulguların replikasyonunda sınırlamalar olduğunu belirtmiştir.^{[1], [2]} Ayrıca, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemleri kullanılmış olsa da, bu süreçler allel başına %1,46 ila %2,14 arasında tahmini hata oranları getirmiş, bu da tespit edilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve güvenilirliğini potansiyel olarak etkilemiştir.^[4]

Popülasyon ve Fenotipik Genellenebilirlik

Apolipoprotein D ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipid özelliklerine yönelik birçok genetik çalışmada önemli bir kısıtlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.^{[5], [6]}Bu demografik dengesizlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, farklı genetik mimarilere, bağlantı dengesizliği kalıplarına ve çevresel maruziyetlere sahip olabilecek diğer küresel popülasyonlara genellenebilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır. Sonuç olarak, bir atasal gruptan elde edilen bulgular diğerlerine doğrudan uygulanamayabilir; bu da insan popülasyonları genelinde apolipoprotein D üzerindeki genetik etkileri tam olarak anlamak için daha çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[5] Lipid fenotiplerinin hassas tanımı ve ölçümü, sıklıkla standardize edilmiş olsa da, genetik bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek belirli ayarlamalar ve dışlama kriterleri içermekteydi. Örneğin, lipid düşürücü tedavi alan bireyler analizlerden sıklıkla dışlanmıştır; bu durum, başlangıçtaki genetik keşif için gerekli olsa da, bulguların tedavi gören bireyleri içeren daha geniş popülasyona doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^{[3], [4], [5]}Ek olarak, trigliseritler için logaritmik dönüşüm veya fenotipler için standardize edilmiş rezidülerin kullanılması gibi belirli ayarlamalar, metodolojik olarak sağlam olsa da, apolipoprotein D gibi özellikler üzerindeki genetik etkilerin büyüklüğünü veya tespitini etkileyebilecek belirli modelleme seçimlerini temsil etmektedir.^{[3], [5], [6]}

Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler

Mevcut araştırmalar, genetik varyantların karmaşık özellikleri nasıl etkilediğinin tam kapsamını anlamak için kritik öneme sahip olan gen-çevre etkileşimleri üzerine kapsamlı incelemeler büyük ölçüde yapmamıştır. Apolipoprotein D düzeyleri gibi fenotipler üzerindeki genetik etkiler, gen ilişkilerinin diyetle alınan tuz alımına göre değiştiği örneklerle gösterildiği gibi, genellikle çevresel faktörler tarafından modüle edilir.^[2]Bu tür analizlerin ihmal edilmesi, yaşam tarzı, diyet veya diğer çevresel maruziyetlerle şekillenen potansiyel bağlama özgü genetik etkilerin büyük ölçüde keşfedilmemiş kalması anlamına gelir ve bu da genetik etiyolojinin eksik bir resmini sunar.

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, keşfedilen varyantların toplu kümesi, karmaşık özellikler için toplam fenotipik değişkenliğin genellikle sadece küçük bir kısmını açıklar; örneğin, bazı çalışmalar belirli metabolik özellikler için varyansın yalnızca %6’sını açıkladığını bildirmiştir.^[7]Bu durum, önemli bir “eksik kalıtım” veya kalan bir bilgi boşluğunu işaret eder; bu da nadir varyantlar, çok küçük etkilere sahip olanlar veya karmaşık epistatik ve epigenetik faktörler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik katkıda bulunanın henüz tanımlanmadığını düşündürmektedir. Apolipoprotein D gibi özelliklerin genetik peyzajını tam olarak aydınlatmak, bu zorlu etkileri ortaya çıkarmak için daha fazla araştırma gerektirecektir.^[3]

Varyantlar

Lipokalin ailesinin bir üyesi olan Apolipoprotein D (APOD), lipid taşınması, antioksidan savunma ve çeşitli nörolojik süreçlerde farklı roller oynar. APOD geni içinde veya yakınında bulunan rs139828053 ve rs5952 gibi varyantlar, potansiyel olarak onun ekspresyon seviyelerini veya protein fonksiyonunu etkileyebilir, böylece lipid homeostazını ve hücresel koruma yollarını etkileyebilir. APOE ve diğerleri dahil olmak üzere apolipoproteinler, lipidlerin metabolizması ve taşınması için kritik olduğu iyi bilinmektedir ve LDL ve HDL kolesterolün dolaşımdaki seviyelerini doğrudan etkilerler.^[8] Lipid metabolizmasında bir diğer anahtar rol oynayan, lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize ederek yağ asitlerini dokulara kullanılabilir kılan bir enzim olan LPL(Lipoprotein Lipaz)‘dır.rs13702 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenen işlevsiz LPL aktivitesi, yüksek trigliserit seviyelerine ve değişmiş HDL kolesterol konsantrasyonlarına yol açabilir.^[4] Bu bağlam, LPL varyantlarının trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve rs6993414 gibi bazı varyantların önemli etkilere sahip olduğunu vurgulamaktadır.^[4] Ek olarak, rs247617 varyantı ile ilişkili olan CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini), kolesteril esterleri ve trigliseritlerin lipoproteinler arasında değişimini kolaylaştırır ve ters kolesterol taşınmasında merkezi bir rol oynar.CETP aktivitesini etkileyen varyantlar, HDL kolesterol seviyelerinde değişikliklere yol açabilir; bu, rs3764261 dahil olmak üzere belirli CETP varyantları ile iyi bilinen bir ilişkidir.^[4] Kompleman sisteminin bileşenlerini kodlayan genler, örneğin rs10922097 ve rs34813609 varyantlarına sahip CFH (Kompleman Faktör H), rs116399172 varyantına sahip C6 (Kompleman Bileşeni 6) ve rs74480769 , rs2271708 , rs1138523 varyantlarına sahip C7(Kompleman Bileşeni 7), doğuştan gelen bağışıklık ve hücresel atıkların temizlenmesi için hayati öneme sahiptir. Kompleman sisteminin disregülasyonu, kronik inflamasyon ve ateroskleroz gibi durumlardaki rolü nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır; bunlar lipid metabolizması ve kardiyovasküler hastalık ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. İnflamatuar süreçler, lipoprotein profillerini ve vasküler sağlığı önemli ölçüde etkileyebilir, apolipoproteinlerin işlevlerini dolaylı olarak etkileyebilir.^[9] rs704 varyantı ile ilişkili olan VTN (Vitronectin), hücre adezyonu, migrasyonu ve hem kompleman hem de koagülasyon kaskadlarının düzenlenmesinde rol oynayan bir plazma glikoproteinidir. Bu tür varyantlara bağlı vitronectin aktivitesindeki değişiklikler, inflamatuar yanıtları ve vasküler bütünlüğü etkileyebilir, bağışıklık, koagülasyon ve lipid taşınması arasındaki karmaşık etkileşime katkıda bulunabilir. APOE gibi apolipoproteinlerin daha geniş bağlamı, onların inflamatuar süreçlerde ve metabolik sendromdaki rollerini de vurgulayarak bu biyolojik sistemlerin birbirine bağlılığını öne çıkarır.^[8]Diğer genler, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla metabolik sağlığa katkıda bulunur ve apolipoprotein D ile ilişkili yolları dolaylı olarak etkiler.HERPUD1 geni, protein katlanması ve kalite kontrolü için kritik bir hücresel yol olan endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtında rol oynar. ER stresi, lipid metabolizmasını ve hücresel homeostazı etkileyebilir, potansiyel olarak çeşitli apolipoproteinlerin sentezini veya işlevini etkileyebilir ve metabolik bozukluklara katkıda bulunabilir. rs73196149 varyantına sahip PPP1R2(Protein Fosfataz 1 Düzenleyici Alt Birim 2), metabolizma dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreci kontrol etmek için kritik bir enzim olan protein fosfataz 1’in düzenlenmesinde rol oynar. Apolipoprotein D ile doğrudan bağlantılar kapsamlı bir şekilde belgelenmemiş olsa da, bu tür düzenleyici proteinler metabolik yolları ve lipid değişikliklerine hücresel yanıtları dolaylı olarak etkileyebilir.rs541418665 varyantı ile ilişkili MUC20P1 ve MUC20-OT1 gibi genler ve rs842217 varyantı ile ilişkili MUC4 ve LINC01983gibi genler, sırasıyla müsinler ve uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar) ile ilişkilidir. Müsinler tipik olarak bariyer korumasında ve immün modülasyonda rol oynarken, lncRNA’lar gen ekspresyonu üzerinde çeşitli düzenleyici işlevlere sahip olabilir. Apolipoprotein D ile spesifik ilişkiler doğrudan detaylandırılmamış olsa da, bu genler inflamasyonda veya hücresel sinyalleşmede ince roller oynayabilir ve genel metabolik sağlığı ve lipoprotein dinamiklerini etkileyebilir; bu durum, lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokusu tanımlayan geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla (GWAS) kanıtlanmıştır.^[7]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs139828053 rs5952	APOD	level of visinin-like protein 1 in blood high density lipoprotein cholesterol measurement apolipoprotein d measurement
rs10922097 rs34813609	CFH	protein measurement early endosome antigen 1 measurement kinesin-like protein KIF16B measurement lactase-like protein measurement regulator of G-protein signaling 3 measurement
rs74480769 rs2271708 rs1138523	C7	blood protein amount protein measurement complement component C7 measurement DNA repair protein RAD51 homolog 1 amount DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 measurement
rs247617	HERPUD1 - CETP	low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, hematocrit, stroke, ventricular rate measurement, body mass index, atrial fibrillation, high density lipoprotein cholesterol measurement, coronary artery disease, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, heart failure, diabetes mellitus, glucose measurement, mortality, cancer total cholesterol measurement, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, hematocrit, ventricular rate measurement, glucose measurement, body mass index, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs73196149	PPP1R2 - RN7SL73P	apolipoprotein d measurement
rs541418665	MUC20P1 - MUC20-OT1	apolipoprotein d measurement
rs704	VTN, SARM1	blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement
rs116399172	C6	apolipoprotein d measurement
rs13702	LPL	triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement triglyceride measurement diacylglycerol 36:2 measurement
rs842217	MUC4 - LINC01983	apolipoprotein d measurement

References

[1] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.

[2] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[3] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56–65.

[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[5] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189–197.

[6] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 198–208.

[7] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 15–20.

[8] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, Jan. 2008, pp. 118–128.

[9] Reiner, Alex P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 4, Apr. 2008, pp. 917–923.