Aplastik Anemi
Aplastik anemi, kemik iliğinin yeterli kan hücresi üretememesiyle karakterize, nadir ve şiddetli bir kan hastalığıdır. Bu yetersizlik, kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri ve trombositlerin düşük seviyeleriyle seyreden bir durum olan pansitopeniye yol açar.[1]
Biyolojik Temel
Kazanılmış aplastik aneminin etiyolojisi karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır, ancak sıklıkla anormal immün yanıtlar ve potansiyel çevresel maruziyetler ile ilişkilidir.[1] Genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HLA-DPB1'i şiddetli aplastik anemi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlamıştır.[1] Spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), HLA sınıf I'deki rs28367832 dahil olmak üzere, FAS ve FASL genlerindeki SNP'lerle birlikte bu durumla ilişkilendirilmiştir.[1][2] FOXP3 genindeki varyantlar da aplastik anemi ve hastaların immünosüpresif tedaviye yanıtı ile ilişkilendirilmiştir.[3] Kazanılmış formların ötesinde, aplastik anemi nadir kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarının bir parçası olarak da ortaya çıkabilir. Bu sendromlar başlıca, DNA onarımı, ribozomal fonksiyon veya telomer biyolojisi ile ilgili genlerdeki patojenik germline varyantlarından kaynaklanır.[4] Kromozom 6'daki (chr6-CNLOH) kopya nötr heterozigosite kaybı gibi somatik genetik değişiklikler de kazanılmış şiddetli aplastik anemiye katkıda bulunabilir. Bu mekanizmanın, otoantijen sunumunda yer alan HLA allellerini silerek hematopoietik kök hücrelerin sitotoksik T hücre immün saldırılarından kaçınmasını sağladığı düşünülmektedir.[5]
Klinik Önemi
Aplastik anemiye özgü sitopeniler, yaşamı tehdit eden ciddi bir hastalığa ilerleyebilir.[6] Aplastik anemiden etkilenen bireyler, klonal evrim için yüksek risk altındadır ve potansiyel olarak miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemiye (AML) ilerleyebilirler.[6] Edinsel şiddetli aplastik anemi için mevcut tedavi stratejileri, allojenik hematopoietik hücre nakli (HCT) ve immünosüpresif tedaviyi (IST) içerir.[7]
Sosyal Önem
Nadir ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olarak, aplastik anemi, hastaların sağlığı, yaşam kalitesi ve hayatta kalma oranları üzerindeki derin etkisi nedeniyle önemli sosyal bir öneme sahiptir. Genetik ve immünolojik temellerine yönelik devam eden araştırmalar, daha etkili tedaviler geliştirmek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Aplastik anemiye yönelik genetik ilişkilendirmelerin yorumlanabilirliği, birkaç metodolojik ve istatistiksel faktör tarafından kısıtlanmaktadır. Çalışmalar genellikle istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşmaktadır; özellikle nadir varyantları veya koruyucu etkilere sahip olanları tanımlama konusunda, bu durum nadir hastalıklarda elde edilmesi zor olan olağanüstü yüksek vaka sayıları gerektirir.[8] Ayrıca, aplastik anemi gibi kompleks hastalıkların genetik mimarisi, birçok çalışmanın öncelikli olarak aditif kalıtım modellerini test etmesi ve non-aditif mekanizmalar aracılığıyla katkıda bulunan varyantları gözden kaçırma potansiyeli nedeniyle geleneksel analizlerle tam olarak yakalanamayabilir.[9] Bu basitleştirme, otozomal kromozomlara yönelik potansiyel kısıtlamalar ve imputasyon için tek referans panelleriyle birlikte, hastalığın genetik manzarasının önemli bir kısmının keşfedilmemiş kalmasına neden olabilir.[9]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Aplastik anemi genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlılık, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında Avrupa dışı popülasyonların yetersiz temsilidir; bu durum, farklı popülasyonlarda daha yüksek minör allel frekanslarına sahip olabilen soy ağacına özgü genetik risk faktörlerinin ve nadir varyantların keşfini engellemektedir.[10] Bazı çalışmalar çeşitli kökenlerden bireyleri dahil etmeye başlamış olsa da, bu gruplar için örneklem büyüklükleri, Avrupa kohortlarına kıyasla önemli ölçüde daha küçük kalmaktadır; bu da bulguların genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[8] Ek olarak, hassas fenotip tanımlama ve ölçümündeki zorluklar sonuçları etkileyebilir; örneğin, kan kaynaklı DNA'daki somatik mutasyonları germline varyantlarından ayırt etmek, özellikle yaşla ilişkili genler için, genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını zorlaştırabilir.[8] Yanlış sınıflandırma da meydana gelebilir; örneğin, hastalık öncesi evrelerdeki bireylerin daha genç kohortlarda kontrol olarak dahil edilmesi gibi, bu da gözlemlenen etkileri seyreltebilir.[9]
Kompleks Etiyoloji ve Keşfedilmemiş Genetik Katkılar
Aplistik anemi, birçok kompleks hastalık gibi, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır; bu da hastalık gelişiminin nadiren tek bir gene atfedilebileceğini düşündürmektedir.[10] Bu nedenle, aplastik anemi etiyolojisine ilişkin mevcut anlayış eksik olabilir; çünkü araştırmalar genellikle yaygın genetik varyantlara ve spesifik yollara odaklanmakta, birden fazla genin kümülatif etkilerini veya gen-çevre etkileşimlerini gözden kaçırma potansiyeline sahiptir.[10] Sonuç olarak, HLA-DPB1 gibi önemli risk faktörleri tanımlanmış olsa da[1], aplastik aneminin tüm spektrumuna yönelik genetik ve çevresel katkıların önemli bir kısmı henüz aydınlatılmayı beklemektedir; bu da çeşitli genetik modeller ve çevresel karıştırıcı faktörler üzerinde daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.[9]
Varyantlar
Aplastik anemi gibi karmaşık durumları etkileyen genetik manzara, her biri hücresel işlev, stres yanıtı veya immün regülasyona katkıda bulunan çeşitli genler ve varyantları içerir. Fonksiyonel NPM1 (Nükleofosmin 1) geni ile ilişkili bir psödogen olan NPM1P5, kodlamayan dizilerin genetik regülasyonda nasıl bir rol oynayabileceğini örneklemektedir. NPM1 ribozom biyogenezi, DNA onarımı ve stres yanıtı için hayati önem taşırken, NPM1P5 ebeveyn geninin ekspresyonunu modüle ederek temel hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, transkripsiyonel bir düzenleyici olan AFF2 (AF4/FMR2 Aile Üyesi 2) ve lizozomal bozunma için hayati önem taşıyan IDS (İduronat 2-Sülfataz) genlerini kapsayan bölge, rs150056266 varyantı ile ilişkilidir. Bu genlerdeki değişiklikler veya bu varyanttan etkilenen düzenleyici mekanizmalar, hücresel sağlığı etkileyebilir ve hem kalıtsal hem de edinilmiş genetik temellere sahip olabilen bir kemik iliği yetmezliği sendromu olan aplastik anemi gibi durumlara katkıda bulunabilir.[1] Aplastik aneminin kalıtsal formları, sıklıkla DNA onarımı, ribozomal işlev veya telomer biyolojisi ile ilgili genlerde patojenik germ hattı varyantları içererek bu temel hücresel mekanizmaların önemini vurgulamaktadır.[4] Diğer önemli bir gen ise, moleküllere sialik asit kalıntıları eklemek için kritik bir enzimi kodlayan ST8SIA2 (Sialiltransferaz 8 Segment A Aile Üyesi 2)'dir; özellikle sinir sisteminde nöral hücre adezyon moleküllerinin (NCAM) polisialilasyonunda rol oynar. Bu modifikasyonlar, hassas hücre-hücre tanıma, sinyalizasyon ve uygun hücresel gelişim için esastır. ST8SIA2 içinde veya yakınında bulunan rs77271627 varyantı, enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu potansiyel olarak değiştirebilir, böylece hücresel etkileşimlerin karmaşık ağını etkileyebilir. Hematopoietik kök hücrelerin immün aracılı yıkımı ile sıkça karakterize edilen aplastik anemide, hücre yüzey moleküllerindeki veya sinyal yollarındaki bu tür değişiklikler, immün tanımayı veya kemik iliği progenitör hücre fonksiyonu için gereken hassas dengeyi potansiyel olarak etkileyebilir.[11] Aplastik aneminin patofizyolojisi, genetik faktörlerin duyarlılığı ve hastalık progresyonunu modüle edebileceği karmaşık immün disregülasyonu içerir.[12] HSF5 (Isı Şok Faktörü 5) geni, hücresel stres yanıtının merkezinde yer alan, ısı şok proteinleri üretmekten sorumlu genleri aktive eden bir protein ailesine aittir. Bu proteinler, uygun protein katlanmasını sağlayarak ve hücresel hasarı önleyerek, termal, oksidatif ve inflamatuar zorluklar dahil olmak üzere çeşitli stres faktörleriyle başa çıkmasına yardımcı olmak için hayati öneme sahiptir. HSF5 ile ilişkili rs181550178 varyantı, hücrenin etkili bir stres yanıtı oluşturma yeteneğini etkileyebilir. Hematopoietik kök hücrelerdeki bozulmuş bir stres yanıtı, onları hasara veya immün saldırıya karşı daha savunmasız hale getirebilir, potansiyel olarak aplastik aneminin ayırt edici özelliği olan kemik iliği yetmezliğine katkıda bulunabilir.[1] Hücresel stres yollarını etkileyenler dahil olmak üzere genetik varyasyonların, hem aplastik anemi geliştirme riskini hem de bir hastanın immünosüpresif tedavilere yanıtını etkilediği bilinmektedir.[3]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs77271627 | NPM1P5 - ST8SIA2 | aplastic anemia |
| rs181550178 | HSF5 | aplastic anemia |
| rs150056266 | AFF2 - IDS | aplastic anemia |
Tanım ve Klinik Prezentasyon
Aplastik anemi, kemik iliği yetmezliğinden kaynaklanan kan hücresi sayılarındaki eksiklikler olan sitopenilerle karakterize, hayatı tehdit eden ciddi bir hastalık olarak tam olarak tanımlanır.[1] Bu durum, kemik iliğinin yeterli yeni hematopoetik kök hücre üretememesiyle tüm kan hücresi tiplerinde azalmaya yol açar. Etkilenen bireyler, miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) dahil olmak üzere diğer ciddi hematolojik durumlara ilerleme riskiyle karşı karşıyadır; bu da hastalığın ciddi prognozunu ve malign dönüşüm potansiyelini vurgulamaktadır.[6] Kavramsal çerçeve, özellikle hastalığın edinilmiş formlarında, hematopoetik kök hücrelere yönelik immün aracılı bir saldırıyı birincil bir etken olarak tanımlar.
Sınıflandırma ve Alt Tipler
Aplastik anemi, etiyolojisine göre kazanılmış ve kalıtsal formlara ayrılır; her biri kendine özgü özellikler sergiler ve farklı yönetim yaklaşımları gerektirir. Kazanılmış aplastik anemi en yaygın formdur ve büyük ölçüde immün aracılı bir bozukluk olarak kabul edilir.[11] Bu kategori içinde, "şiddetli aplastik anemi" (SAA) acil ve yoğun terapötik müdahale gerektiren derin sitopenilerle karakterize kritik bir alt tipi temsil eder.[1] Buna karşılık, aplastik anemi, DNA onarımı, ribozomal biyogenez veya telomer biyolojisi gibi önemli hücresel süreçlerde rol oynayan genlerdeki patojenik germline varyantlarından kaynaklanan nadir kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarının bir parçası olarak da ortaya çıkabilir.[4] Bu nozolojik ayrım, doğru tanı, genetik danışmanlık ve kişiye özel tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Genetik Terminoloji ve Araştırma Yaklaşımları
Aplastik aneminin araştırılması, spesifik genetik terminolojiye ve gelişmiş araştırma metodolojilerine büyük ölçüde dayanmaktadır. Temel terimler arasında, aplastik anemi etiyolojisindeki rolleri açısından incelenen yaygın genetik varyasyonlar olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) bulunmaktadır.[1] Örneğin, çalışmalar FAS, FASL ve FOXP3 gibi genlerdeki SNP'ler ile aplastik anemi riski ve immünosüpresif tedaviye yanıt arasında ilişkilendirmeler tanımlamıştır.[2] Ayrıca, HLA-DPB1 geni, şiddetli aplastik anemi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[1] Edinsel SAA'da önemli bir patofizyolojik konsept, kromozom 6'daki (chr6-CNLOH) somatik kopya nötr heterozigosite kaybıdır; bu durum, kromozom 6'nın kısa kolundaki HLA allellerinin silinmesini içerir ve otoantijen sunumunda rol oynayan spesifik HLA allellerini ortadan kaldırarak hematopoietik kök hücrelerin sitotoksik T hücre immün saldırılarından kaçınmasını sağladığı düşünülmektedir.[5] Genetik araştırma kriterleri ve ölçüm yaklaşımları, hastalık riskiyle ilişkili genetik lokusları tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi teknikleri içerir. Bu çalışmalar, insan genomu boyunca yüz binlerce SNP'yi analiz etmek için Illumina Human610-Quad SNP dizileri ve Affymetrix Axiom dizileri dahil olmak üzere genotipleme platformlarını kullanır.[13] Bu genetik analizlerde titiz kalite kontrolü büyük önem taşır; bu, SNP ve örnek çağrı oranlarının değerlendirilmesini, cinsiyet tutarlılığının doğrulanmasını, anormal heterozigositenin kontrolünü ve çalışma kohortlarından akraba bireylerin veya kopyaların belirlenip çıkarılması için soy ağacıyla özdeşlik (IBD) analizini içerir.[13] Ek olarak, genetik ilişkilendirme bulgularını karıştırabilecek atalara ait farklılıkları düzeltmek için popülasyon tabakalaşması, çok boyutlu ölçekleme (MDS) veya temel bileşen analizi (PCA) gibi yöntemler kullanılarak yaygın olarak değerlendirilir.[14]
Klinik Bulgular ve Hastalık Seyri
Aplazik anemi, klinik olarak sitopenilerle, yani olgun kan hücrelerinin sayısında azalmayla karakterizedir ve bu durum şiddetli ve hayatı tehdit eden bir hastalık haline yol açabilir.[1] Aplazik aneminin prezantasyon şekli dinamik olabilir; etkilenen bireyler, miyelo-displastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) dahil olmak üzere diğer hematolojik malignitelere ilerleme açısından önemli bir riskle karşı karşıyadır.[6] Klonal evrim ve daha agresif durumlara dönüşümün bu içsel riski, devam eden izlem ve erken tanısal değerlendirmenin kritik önemini vurgulamaktadır. Hastalığın şiddeti genellikle sitopenilerin derecesine ve bu prognostik göstergelerin varlığına göre sınıflandırılır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Tanı
Aplastik anemi'nin klinik prezentasyonu genellikle, kritik tanısal belirteçler olarak işlev gören altta yatan genetik faktörlerden etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, şiddetli aplastik anemi için önemli bir genetik risk faktörü olarak _HLA-DPB1_'i tanımlamıştır; *rs28367832* G>A gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) hastalık ilişkisinde genom çapında istatistiksel anlamlılık göstermektedir.[1] İleri genetik bulgular arasında, şiddetli aplastik anemi ile spesifik _FAS_ ve _FASL_ SNP'lerinin ilişkisi ve hastalık yatkınlığı ile bir hastanın immünosüpresif tedaviye yanıtıyla bağlantılı olan _FOXP3_ SNP'leri yer almaktadır.[2] Moleküler tanı yaklaşımları ayrıca, edinilmiş şiddetli aplastik anemi'de kromozom 6'da (chr6-CNLOH) somatik kopya nötr heterozigosite kaybını saptamayı da içerir; bu değişim, otoantijen sunumunda rol oynayan _HLA_ allellerini silerek immün kaçışı kolaylaştırdığı düşünülmektedir.[5]
Fenotipik Heterojenite ve Prognostik Göstergeler
Aplastik anemi, edinsel formlardan nadir kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarından kaynaklananlara kadar uzanan önemli fenotipik çeşitlilik gösterir.[4] Bu kalıtsal durumlar, tipik olarak DNA onarımı, ribozomal biyogenez veya telomer biyolojisi için kritik olan genlerdeki patojenik germline varyantlarından kaynaklanır.[4] Belirli _FOXP3_ SNP'leri gibi spesifik genetik belirteçlerin varlığı, bir bireyin immünosüpresif tedaviye yanıtını etkileyerek prognostik bir gösterge olarak hizmet edebilir ve böylece tedavi seçimini yönlendirir.[3] Bu genetik heterojeniteyi anlamak, ayırıcı tanı ve miyelodisplastik sendroma ve akut miyeloid lösemiye ilerleme riski gibi uyarı işaretlerini belirlemek için hayati önem taşır; bunlar uzun vadeli hasta yönetimini yönlendiren kritik prognostik göstergelerdir.[6]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtsal Sendromlar
Aplastik anemi, hem nadir kalıtsal formları hem de çok sayıda yaygın genetik varyantın katkıda bulunduğu poligenik riski kapsayan güçlü bir genetik yatkınlıktan kaynaklanabilir. Bazı bireyler, DNA onarımı, ribozomal fonksiyon veya telomer biyolojisi için kritik olan genlerdeki patojenik germline varyantlardan tipik olarak kaynaklanan kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromlarının bir parçası olarak aplastik anemi geliştirir.[4] Bu Mendeliyen formların ötesinde, çeşitli genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) hastalık duyarlılığına katkıda bulunur. Örneğin, çalışmalar FAS ve FASL genlerindeki spesifik SNP'lerin yanı sıra FOXP3 gen polimorfizmlerinin aplastik anemi riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu ve bir hastanın immünsüpresif tedaviye yanıtını etkileyebileceğini tanımlamıştır.[2] Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ayrıca HLA-DPB1'i şiddetli aplastik anemi için önemli bir genetik risk faktörü olarak tanımlamış olup, rs28367832 G>A gibi spesifik HLA sınıf I SNP'leri güçlü bir ilişki göstermektedir.[1] Spesifik HLA allellerinin hücre yüzeyi ekspresyon seviyeleri de rs1042151 gibi genotiplerle ilişkilidir ve hastalık etiyolojisindeki genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1]
İmmün Aracılı Mekanizmalar ve Kloner Evrim
Aplastik anemi patogenezinin önemli bir yönü, vücudun kendi bağışıklık sisteminin hematopoetik kök hücrelere saldırarak kemik iliği yetmezliğine yol açtığı immün disregülasyonu içerir. Bu immün saldırı, genellikle otoantijenleri hedef alan sitotoksik T hücreleri tarafından aracılık edilir ve kan oluşturan hücrelerin yok olmasına neden olur.[15] Bazı hematopoetik kök hücrelerin bu immün yıkımdan kaçabileceği önemli bir mekanizma, kromozom 6'da (chr6-CNLOH) somatik kopya-nötr heterozigotluk kaybını (CNLOH) ve özellikle HLA allellerini kapsayan bölgeleri içerir.[5] Bu HLA allellerini silerek, bu hücreler otoantijenlerin sitotoksik T hücrelerine sunulmasından kaçabilir ve böylece devam eden immün saldırıya rağmen klonal olarak genişleyebilirler.[15] Bu kloner evrim, sadece hastalığın ilerlemesine katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda etkilenen bireylerin miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) gibi daha ciddi durumlar geliştirme riskini de artırır.[6]
Biyolojik Arka Plan
Aplastik anemi, kemik iliğinin yeterli yeni kan hücresi üretememesinden kaynaklanan, tüm kan hücresi tiplerinde eksikliğe (pansitopeni) yol açan, nadir ve şiddetli bir bozukluktur. Bu durum, hipoplastik veya az gelişmiş bir kemik iliği ile sonuçlanır. Edinsel şiddetli aplastik anemi (SAA) etiyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak güncel araştırmalar anormal immün yanıtlar ve çevresel faktörlerle güçlü bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[1] Etkilenen bireylerdeki pansitopeninin ilerleyici doğası, miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) gibi yaşamı tehdit eden durumlara dönüşme riski taşımaktadır.[6]
Hematopoietik Disfonksiyon ve Sistemik Sonuçlar
Aplastik anemi, başlıca kemik iliği içinde kan hücresi oluşum süreci olan hematopoezde derin bir bozulma olarak kendini gösterir. Belirleyici özelliği, hematopoietik kök hücrelerin ve progenitör hücrelerin ciddi şekilde tükenmiş veya işlevsiz olduğu hipoplastik bir kemik iliği olmasıdır; bu durum, eritrositlerin (kırmızı kan hücreleri), lökositlerin (beyaz kan hücreleri) ve trombositlerin üretiminde kritik bir azalmaya yol açar.[1] Pansitopeni olarak bilinen bu sistemik eksiklik, anemi, enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık ve kanama eğilimleri dahil olmak üzere bir dizi klinik komplikasyona yol açar. Etkili tedavi olmaksızın, kan hücresi üretimindeki kalıcı başarısızlık hayatı tehdit edici olabilir ve klonal evrim için önemli bir risk taşır; bu da hastaları miyelo-displastik sendrom ve akut miyeloid lösemi gibi daha agresif hematolojik malignitelere yatkın hale getirir.[6]
İmmün Sistem Disregülasyonu ve Hücresel Yollar
Edinilmiş aplastik anemideki temel bir patofizyolojik mekanizma, vücudun kendi immün sisteminin kemik iliğindeki hematopoietik kök hücrelere saldırarak onları yok ettiği, düzensiz bir immün yanıtı içerir. Bu immün saldırı genellikle, sağlıklı progenitör hücreleri yanlışlıkla hedef alıp ortadan kaldıran sitotoksik T hücreleri aracılığıyla gerçekleşir.[1] Bu T hücrelerine otoantijenlerin sunumu, immün tanıma ve kendi kendine toleransta rol oynayan insan lökosit antijeni (HLA) allelleri, özellikle de HLA sınıf I allelleri tarafından kritik düzeyde etkilenir.[15] Apotoz (programlı hücre ölümü) için kritik olan FAS ve FASL genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi immün sistemle ilişkili genlerdeki genetik varyasyonlar, aplastik anemi riskiyle ilişkilendirilmiştir.[2] Ayrıca, TCR (T-hücre reseptörü) sinyal yolundaki değişiklikler ve regülatör T hücre fonksiyonu için önemli olan FOXP3 genindeki polimorfizmler de hastalıkta gözlenen immün dengesizliğe katkıda bulunur.[3], [16]
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar
Genetik faktörler, nadir kalıtsal sendromlardan yaygın genetik varyantlara kadar uzanan bir yelpazede, aplastik aneminin yatkınlığı ve ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. DNA onarımı, ribozomal fonksiyon veya telomer biyolojisinde görev alan genlerdeki patojenik germ hattı varyantlarından kaynaklanan kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları, bireyleri aplastik anemiye yatkın hale getirir.[4] Bu nadir sendromların ötesinde, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi yaygın genetik varyasyonlar, hastalık etiyolojisindeki potansiyel rolleri açısından araştırılmıştır.[1], [11], [12] Örneğin, genom çapında bir ilişkilendirme çalışması, HLA-DPB1'i şiddetli aplastik anemi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlamıştır.[1] Ek olarak, 6. kromozomdaki (chr6-CNLOH) somatik kopya nötr heterozigotluk kaybı, genellikle HLA allellerini kapsayarak, hematopoietik kök hücrelerin HLA allellerini silerek bir sağkalım avantajı elde ettiği ve böylece sitotoksik T hücre aracılı immün saldırıdan kaçtığı bir klonal evrim mekanizmasını temsil eder.[5], [15], [17] Telomerik tekrar bağlayıcı faktör 1 ve 2'deki genetik varyasyonlar da aplastik anemi ile ilişkileri açısından araştırılmıştır.[1]
Hematopoeze Yönelik İmmün Aracılı Saldırı
Aplastik anemi, başlıca hematopoetik kök ve progenitör hücrelerin (HSPCs) immün aracılı yıkımı ile karakterizedir; bu süreç, düzensiz sinyal yolları tarafından yönetilir. Bağışıklık sisteminin yanlış yönlendirilmiş saldırısı, sıklıkla, şiddetli aplastik anemi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmış olan HLA-DPB1 gibi spesifik İnsan Lökosit Antijeni (HLA) molekülleri aracılığıyla otoantijenlerin sunumunu içerir.[1] Bu etkileşim, kemik iliği hücrelerine karşı sitotoksik T-hücresi yanıtlarını teşvik eden intraselüler kaskatların aktivasyonuna yol açan anormal T-hücresi reseptörü (TCR) sinyalizasyonunu tetikler.[16] Bu tür bir düzensizlik, TCR sinyal yolunun kendisindeki değişiklikleri içerebilir ve T-hücresi aktivasyonu ve proliferasyonu için hayati önem taşıyan aşağı akış transkripsiyon faktörü regülasyonunu etkileyebilir.[16] Ek düzenleyici mekanizmalar, ekstrinsik apoptotik yolun kritik bileşenleri olan ve potansiyel olarak immün hücrelerin veya hedef hücrelerin sağkalımını etkileyen FAS ve FASL gibi genlerdeki polimorfizmler dahil olmak üzere bu immünopatolojiye katkıda bulunur.[2] Ek olarak, düzenleyici T-hücresi gelişimi ve fonksiyonunu düzenleyen anahtar bir transkripsiyon faktörü olan FoxP3 gibi genlerdeki varyasyonlar, immün toleransı etkileyebilir ve bireyleri HSPCs'lerin otoimmün yıkımına yatkın hale getirebilir.[3] Enflamatuar yanıtlar ayrıca makrofajlarda enflamatuar gen ekspresyonunu düzenleyen Epsti1 gibi proteinler tarafından da modüle edilir ve potansiyel olarak kemik iliği mikroçevresindeki immün saldırıyı şiddetlendirir.[18] Bu immün sinyalizasyon ve düzenleyici yolların genel düzensizliği, nihayetinde karakteristik kemik iliği yetmezliği ile sonuçlanır.
Genetik İnstabilite ve Telomer Disfonksiyonu
Doğrudan immün saldırının ötesinde, aplastik anemi patogenezi, özellikle telomer biyolojisi olmak üzere, altta yatan genetik yatkınlıklar ve genom bakımı kusurlarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. TERF1 ve TERF2 gibi telomerik tekrar bağlayıcı faktörlerdeki genetik varyasyonlar, aplastik anemi ile ilişkilidir ve telomer bütünlüğünün hematopoetik kök hücre fonksiyonu ve sağkalımındaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] Kısalmış telomerler veya bozulmuş telomer bakımı yolları, genomik instabiliteye, erken hücresel yaşlanmaya veya HSPC'lerin apoptozuna yol açarak nihayetinde kemik iliği yetmezliğine katkıda bulunabilir. Bu genetik yatkınlık, DNA onarımı veya telomer bakımı genlerindeki kusurların bireyleri aplastik anemiye yatkın hale getirdiği kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları olarak ortaya çıkabilir.[4] Sistem düzeyinde, genetik instabilite, hematopoetik kök hücrelerin somatik mutasyonlar edinerek anormal klonların genişlemesine yol açtığı bir süreç olan klonal evrimi teşvik eder. Dikkate değer bir örnek, kromozom kolu 6p'deki kopya sayısı-nötr 6pLOH (heterozigotluk kaybı) ile ilişkili HLA allellerinin sık kaybıdır; bu durum, belirli klonlara seçici bir avantaj sağlayarak potansiyel olarak immün sürveyanstan kaçmalarına veya bozulmuş kemik iliği ortamında çoğalmalarına olanak tanıyabilir.[5] Bu klonal evrim, hematopoetik sistem içinde karmaşık ağ etkileşimleri ve hiyerarşik düzenleme içerir; burada düzensiz klonlar normal hematopoezi geride bırakabilir veya baskılayabilir.[6] Ayrıca, ZMAT4 gibi genlerin kopya sayısı varyasyonları hematolojik malignitelerle ilişkilendirilmiştir; bu da genomik değişikliklerin kemik iliği bozuklukları spektrumunda daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[19] Fanconi Anemisi gibi durumlarda görülen kromozomal aberasyonların varlığı, genetik düzenleyici mekanizmalardaki kusurların şiddetli hematopoetik yetmezliğe nasıl katkıda bulunduğunu daha da vurgulamaktadır.[20]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Ortaya Çıkan Patolojiler
Aplastik anemide rol oynayan çeşitli yollar izole bir şekilde işlemez, aksine hastalığın ilerlemesini topluca yönlendiren karmaşık bir etkileşim ağı oluştururlar. İmmün sinyal yolları ile genetik instabilite mekanizmaları arasındaki çapraz konuşma çok önemlidir; örneğin, kronik immün aktivasyon HSPC'lerde telomer kısalmasını hızlandırabilirken, genetik olarak hasar görmüş HSPC'ler immün aracılı yıkıma daha duyarlı olabilirler. Bu karmaşık etkileşim, hastalığın ortaya çıkan özelliklerine yol açar; burada birden fazla düzensizleşmiş yolun kümülatif etkisi, aplastik aneminin karakteristik derin pansitopenisine neden olur.[11] Kemik iliği mikroçevresi, stromal hücreleri, büyüme faktörleri ve immün bileşenleriyle, bu ağ etkileşimleri için kritik bir merkez teşkil ederek hematopoetik hücrelerin sağkalımını, proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkiler.
Birincil patolojiye yanıt olarak, hematopoetik sistem, rezidüel kök hücrelerin artan proliferasyonu veya ekstramedüller hematopoez girişimleri gibi kompanzatuvar mekanizmalar başlatabilir; ancak bunlar genellikle şiddetli kemik iliği aplazisini yenmek için yetersiz kalır. Ancak, bu kompanzatuvar çabalar bazen klonal evrime katkıda bulunabilir, zira stres altındaki hücreler mutasyon edinmeye daha yatkındır.[6] Bu sistem düzeyindeki entegrasyonları ve kemik iliği içindeki hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, etkili terapötik hedefleri belirlemek için hayati öneme sahiptir. Örneğin, immünosüpresif tedaviler immün toleransı yeniden sağlamayı hedeflerken, telomer idamesinde rol oynayan spesifik genetik defektleri veya yolları hedefleyen müdahaleler, sağlıklı hematopoezi restore etmek için alternatif stratejiler sunabilir.
İmmünosüpresif Tedavi Yanıtı Üzerine Genetik Etkiler
Genetik varyasyonlar, aplastik anemili hastalarda immünosüpresif tedaviye (IST) etkinliğini ve yanıtını önemli ölçüde etkiler. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, HLA-DPB1'i şiddetli aplastik anemi için önemli bir risk faktörü olarak tanımladı; rs28367832 ve rs1042151 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) sırasıyla hastalık riski ve HLA-DP'nin hücre yüzeyi ekspresyonu ile ilişki gösterdi.[1] Bu HLA allelleri, immün tanıma ve otoantijen sunumunda kritik öneme sahiptir; bu durum, spesifik varyantların hematopoetik kök hücrelerin immün aracılı yıkımını modüle edebileceğini, böylece hastaların immün modüle edici tedavilere nasıl yanıt verdiğini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu HLA varyantlarını anlamak, başarılı IST olasılığını tahmin etmeye yardımcı olabilir ve terapötik stratejilere rehberlik edebilir.
Ayrıca, FOXP3 genindeki polimorfizmlerin, özellikle belirli popülasyonlarda, aplastik anemi ve hastaların IST'ye yanıtı ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.[3] FOXP3 geni, immün toleransın sürdürülmesi için elzem olan düzenleyici T hücrelerinin gelişiminde ve işlevinde kritik bir rol oynar. FOXP3'teki varyantlar bu nedenle immün regülasyonu değiştirebilir, aplastik aneminin altında yatan otoimmün patogenezini ve dolayısıyla immün dengeyi yeniden sağlamak üzere tasarlanmış immünosüpresif ajanların etkinliğini etkileyebilir. Bu genetik bilgiler, bir bireyin immünle ilişkili genetik profiline dayalı kişiselleştirilmiş terapötik yaklaşımlar için potansiyeli vurgulamaktadır.
İmmün Aracılı Patojenezin ve Klonal Evrimin Genetik Modülatörleri
Doğrudan ilaç hedeflerinin ötesinde, bağışıklık sisteminin genel işlevini ve hastalık progresyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, terapötik ortamı modüle ederek bir farmakogenetik rol de oynar. Ekstrinsik apoptoz yolunun kritik bileşenleri olan FAS ve FASL genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), idiyopatik şiddetli aplastik anemi riski ile ilişkilendirilmiştir.[2] Aplastik aneminin, sıklıkla hematopoietik kök hücrelerin T-hücresi aracılı apoptozunu içeren immün aracılı bir bozukluk olduğu göz önüne alındığında, bu genlerdeki varyantlar, immün hücrelerin veya hedef hücrelerin pro-apoptotik sinyallere duyarlılığını etkileyebilir ve bu yıkıcı süreci azaltmayı amaçlayan immünosüpresif ilaçların etkinliğini potansiyel olarak etkileyebilir.
Dahası, kazanılmış aplastik anemide, HLA allellerini kapsayan kromozom 6 (chr6-CNLOH) üzerindeki somatik kopya-nötr heterozigosite kaybı (CNLOH) ile karakterize klonal evrim gözlenir.[17] chr6-CNLOH'ye sahip hematopoietik kök hücrelerin, otoantijen sunumunda rol oynayan spesifik HLA allellerini silerek sitotoksik T-hücresi immün saldırılarından kaçtığı düşünülmektedir.[15] Bu kazanılmış genetik değişiklik, malign klonların immün sürveyanstan kaçmasına olanak tanıdığı için gelişmekte olan bir ilaç hedefini temsil etmektedir; potansiyel olarak konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirence yol açar veya miyelodisplastik sendrom veya akut miyeloid lösemiye ilerleme riskini artırır. Bu bağlamdaki farmakogenetik değerlendirmeler, bu klonal değişikliklerin uzun vadeli tedavi yanıtlarını nasıl etkilediğini ve alternatif terapötik stratejilere olan ihtiyacı anlamayı içerir.
Kişiselleştirilmiş Aplastik Anemi Tedavisi İçin Klinik Çıkarımlar
HLA-DPB1 ve FOXP3 polimorfizmleri gibi genetik belirteçlerin tanımlanması, aplastik anemide kişiselleştirilmiş ilaç reçeteleme stratejileri geliştirmek için bir temel sunmaktadır. Bir hastanın genetik profilini karakterize ederek, klinisyenler belirli immünosüpresif rejimlere yanıt verme olasılıklarını tahmin edebilirler; bu da daha bilinçli ilaç seçimine ve tedavi sonuçlarını optimize etmek için potansiyel doz ayarlamalarına olanak tanır. Bu yaklaşım, başlangıç IST için iyi aday olan hastalar ile daha düşük yanıt olasılığı nedeniyle alternatif veya yoğunlaştırılmış tedavilerden fayda görebilecek hastaları ayırt etmeye yardımcı olabilir.
Bu farmakogenetik bilgilerin klinik pratiğe entegrasyonu, daha fazla araştırma ve net klinik kılavuzların geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Kanıtlar bu genetik faktörlerin tedavi kararlarını yönlendirmede bir rolü olduğunu düşündürse de, klinik faydalarını tam olarak doğrulamak ve spesifik dozaj önerileri veya ilaç seçim algoritmaları oluşturmak için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Nihayetinde, genetik bilgilere dayalı kişiselleştirilmiş reçeteleme, ilaç etkinliğini artırmayı, istenmeyen reaksiyonları en aza indirmeyi ve aplastik anemili bireyler için uzun vadeli prognozu iyileştirmeyi hedeflemektedir.
Aplastik Anemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak aplastik aneminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bu hastalık bende neden oluştu da sağlıklı kardeşime olmadı?
Aplastik anemi karmaşık olabilir. Bazen, aile öyküsü olmasa bile, anormal bir bağışıklık yanıtı veya çevresel faktörler nedeniyle edinilmiş olabilir. Diğer zamanlarda ise, HLA-DPB1 gibi genlerdeki spesifik genetik varyantlar gibi genetik farklılıklar, her ikisi de bir miktar risk miras almış olsa bile, bir kardeşi diğerinden daha yatkın hale getirebilir. Sizin benzersiz gen kombinasyonunuz ve yaşam maruziyetleriniz muhtemelen rol oynamıştır.
2. Bir DNA testi, aplastik anemi riskimin olup olmadığını bana söyleyebilir mi?
Evet, bir DNA testi genetik yatkınlığınız hakkında bilgi sağlayabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, HLA-DPB1 veya FAS ve FASL genlerindeki varyantlar gibi, aplastik anemi geliştirme olasılığını artıran belirli genetik risk faktörleri tanımlamıştır. Kalıtsal formlar için testler, DNA onarımı veya telomer biyolojisi ile ilişkili genlerdeki patojenik varyantları tanımlayabilir. Ancak genetik, yapbozun yalnızca bir parçasıdır.
3. Ailemdeki bu durum çocuklarıma da geçer mi?
Bu, aplastik anemi tipine bağlıdır. Eğer durumunuz, DNA onarımı veya telomer biyolojisi gibi süreçlerde rol oynayan genlerdeki germ hattı varyantlarından kaynaklanan nadir görülen kalıtsal bir sendromun parçasıysa, çocuklarınızın bu yatkınlığı miras alma olasılığı daha yüksektir. Ancak, birçok vaka edinseldir ve doğrudan aktarılmaz; genellikle immün yanıtlar veya çevresel faktörlerle ilişkilidir. Özel durumunuzu bir genetik danışmanıyla görüşmeniz en doğrusudur.
4. Bunu önlemek için yapabileceğim bir şey var mıydı?
Edinsel aplastik anemi için, genellikle önleyebileceğiniz bir durum değildir, çünkü anormal immün yanıtlar ve kontrol edilmesi zor potansiyel çevresel maruziyetler gibi karmaşık faktörlerle ilişkilidir. Her ne kadar HLA-DPB1'deki varyantlar gibi genetik yatkınlıklar rol oynasa da, belirli çevresel tetikleyiciler her zaman net değildir. Kalıtsal formlar için ise, doğuştan sahip olduğunuz germ hattı genetik varyantlarından kaynaklanır.
5. Aplastik anemim başka ciddi durumlara yol açabilir mi?
Kloner evrim riski bulunmaktadır; yani durumunuz miyelodisplastik sendrom (MDS) veya akut miyeloid lösemi (AML) gibi başka kan bozukluklarına potansiyel olarak ilerleyebilir. Bu risk, aplastik anemi yönetiminde önemli bir husustur ve bu nedenle düzenli izlem hayati önem taşır. Sağlık ekibiniz, ilerlemeye dair herhangi bir belirtiyi yakından izleyecektir.
6. Etnik kökenim bu hastalığa yakalanma riskimi değiştirir mi?
Araştırmalar, genetik risk faktörlerinin farklı etnik gruplar arasında değişkenlik gösterebileceğini öne sürmektedir. Tarihsel olarak birçok çalışma Avrupa popülasyonlarına odaklanmıştır; bu durum, farklı popülasyonlarda daha yaygın olan bazı soya özgü genetik risk faktörlerinin veya nadir varyantların daha az anlaşılmış olabileceği anlamına gelmektedir. Bu nedenle, etnik kökeniniz taşıdığınız spesifik genetik yatkınlıkları etkileyebilir.
7. Bazı insanlar neden tedaviye diğerlerinden daha iyi yanıt verir?
İmmünosüpresif tedavi gibi tedavilere verilen bireysel yanıtlar genetik faktörlere bağlı olarak değişebilir. Örneğin, FOXP3 genindeki varyantlar, hastaların bu tür tedaviye ne kadar iyi yanıt verdiğiyle ilişkilendirilmiştir. Bu genetik farklılıklar, vücudunuzun ilaçlara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir ve aynı tedavi yaklaşımıyla bile farklı sonuçlara yol açabilir.
8. Bağışıklık sistemim gerçekten aplastik anemiye neden olabilir mi?
Evet, edinilmiş aplastik aneminin birçok vakasında bağışıklık sisteminiz önemli bir rol oynar. Bu durum, vücudunuzun kendi bağışıklık hücrelerinin kemik iliğinizdeki kan oluşturan kök hücrelere yanlışlıkla saldırıp yok etmesiyle sonuçlanan anormal immün yanıtlarla sıklıkla ilişkilidir. Bu immün saldırı, kan hücresi üretiminin başarısızlığına yol açar.
9. Vücudumun kendi hücrelerinin bana karşı savaştığı doğru mu?
Evet, edinilmiş aplastik aneminin birçok vakasında, bağışıklık sisteminiz, özellikle sitotoksik T hücreleri, yanlışlıkla kendi hematopoetik kök hücrelerinize saldırır. Bazen, bu saldırılardan kaçınmak için, kan oluşturan hücreler, kromozom 6 üzerindeki kopya nötr heterozigotluk kaybı gibi somatik genetik değişiklikler geliştirebilir; bu durum, T hücrelerine oto-antijenleri sunmada rol oynayan belirli HLA allellerini silebilir.
10. Çevrem tanımda bir rol oynamış olabilir mi?
Evet, çevresel maruziyetler edinsel aplastik anemiye potansiyel katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilir, ancak kesin tetikleyiciler her zaman belirlenemese de. HLA-DPB1 genindeki varyantlar gibi genetik yatkınlıklar önemli olsa da, hastalık genellikle genleriniz ile dış çevresel etkileşimlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve bu da tek bir nedeni belirlemeyi zorlaştırır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Savage, S. A., et al. "Genome-wide Association Study Identifies HLA-DPB1 as a Significant Risk Factor for Severe Aplastic Anemia." Am J Hum Genet, vol. 106, 6 Feb. 2020, pp. 264-271.
[2] Rehman, S. et al. "Single-Nucleotide Polymorphisms of FAS and FASL Genes and Risk of Idiopathic Aplastic Anemia." Immunol. Invest., vol. 47, 2018, pp. 484–491.
[3] In, J. W., et al. "Association of Aplastic Anemia and FoxP3 Gene Polymorphisms in Koreans." Hematology, vol. 22, 2017, pp. 149-154.
[4] West, A. H., and J. E. Churpek. "Old and New Tools in the Clinical Diagnosis of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes." Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program), 2017, pp. 79-87.
[5] Katagiri, T. et al. "Frequent loss of HLA alleles associated with copy number-neutral 6pLOH in acquired aplastic anemia." Blood, vol. 118, 2011, pp. 6601–6609.
[6] Shimamura, A. "Aplastic Anemia and Clonal Evolution: Germ Line and Somatic Genetics." Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program), 2016, pp. 74-82.
[7] Bacigalupo, A. "How I Treat Acquired Aplastic Anemia." Blood, vol. 129, 2017, pp. 1428-1436.
[8] Backman, Joshua D., et al. "Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants." Nature, vol. 599, no. 7886, Nov. 2021, pp. 628–634.
[9] Guindo-Martinez, Marc, et al. "The impact of non-additive genetic associations on age-related complex diseases." Nature Communications, vol. 12, no. 1, 22 Apr. 2021, p. 2351.
[10] Liu, T.Y., et al. "Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population." Science Advances, vol. 10, no. 20, 2024. PubMed, PMID: 40465716.
[11] Luzzatto, L., and A.M. Risitano. "Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia." Br. J. Haematol., vol. 182, 2018, pp. 758–776.
[12] Boddu, P.C., and Kadia, T.M. "Updates on the pathophysiology and treatment of aplastic anemia: a comprehensive review." Expert Rev. Hematol., vol. 10, 2017, pp. 433–448.
[13] Milton, J.N., et al. "Genetic determinants of haemolysis in sickle cell anaemia." British Journal of Haematology, vol. 162, no. 5, 2013, pp. 690-698. PubMed, PMID: 23406172.
[14] Hanchard, N.A., et al. "A Genome-Wide Screen for Large-Effect Alloimmunization Susceptibility Loci among Red Blood Cell Transfusion Recipients with Sickle Cell Disease." Transfusion Medicine and Hemotherapy, vol. 41, 2014, pp. 453–461. PubMed, PMID: 25670933.
[15] Zaimoku, Y. et al. "Identification of an HLA class I allele closely involved in the autoantigen presentation in acquired aplastic anemia." Blood, vol. 129, 2017, pp. 2908–2916.
[16] Li, B., et al. "Molecular alterations in the TCR signaling pathway in patients with aplastic anemia." J. Hematol. Oncol., vol. 9, 2016, p. 32.
[17] Betensky, M. et al. "Clonal evolution and clinical significance of copy number neutral loss of heterozygosity of chromosome arm 6p in acquired aplastic anemia." Cancer Genet., vol. 209, 2016, pp. 1–10.
[18] Kim, Y.H., J.R. Lee, and M.J. Hahn. "Regulation of inflammatory gene expression in macrophages by epithelial-stromal interaction 1 (Epsti1)." Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 496, 2018, pp. 778–783.
[19] Wan, J., et al. "The association between the copy-number variations of ZMAT4 and hematolog-ical malignancy." Hematology, vol. 16, 2011, pp. 20–23.
[20] Wang, Y., et al. "Chromosomal Aberrations and Sur-vival after Unrelated Donor Hematopoietic Stem Cell Trans-plant in Patients with Fanconi Anemia." Biol. Blood Marrow Transplant., vol. 24, 2018, pp. 2003–2008.