Aort Kapak Kalsifikasyonu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Aort kapak kalsifikasyonu (AVC), aort kapak yaprakçıklarında kalsiyum birikmesiyle karakterize, yaygın, yaşa bağlı bir durumdur ve bu durum kapakçıkların sertleşmesine ve kalınlaşmasına yol açar. Genellikle başlangıçta aort sklerozu olarak adlandırılan bu süreç, sadece iyi huylu dejeneratif bir durum değil, klinik aort stenozunun (AS) gelişiminden önce gelen aktif bir süreçtir.[1]Valvüler kalp hastalığı için önemli bir erken fenotip olarak kabul edilmekle birlikte, AVC şiddetli AS’ye ilerleme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede önemli artış ile ilişkilidir.[1] Şu anda, AVC’nin ilerlemesini önlemek veya yavaşlatmak için yerleşik tıbbi tedaviler bulunmamaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”AVC’ın biyolojik temeli, kapak dokusu içindeki inflamasyon, lipid birikimi ve aktif kalsifikasyon süreçleri dahil olmak üzere ateroskleroz ile benzerlikler paylaşan karmaşık mekanizmaları içerir. Genetik faktörler, AVC’ye yatkınlıkta önemli bir rol oynar ve çalışmalar kalsifik aort kapak stenozunun ailesel kümelenmesini göstermektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AVC ile ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır. Önemli bir bulgu, 6. kromozomdaki LPAgeninde (lipoprotein(a) geni) bulunanrs10455872 adlı tek nükleotid polimorfizminin (SNP), aort kapak kalsifikasyonuna güçlü bir yatkınlıkla ilişkili olmasıdır.[1]Bu ilişki, genetik olarak belirlenmiş lipoprotein(a) (Lp(a)) seviyeleri aracılığıyla gerçekleşir ve AVC gelişiminde yaşam boyu yüksek Lp(a) seviyelerinin nedensel bir rolünü gösterir.[1] LPA’nın ötesinde, başka genler de AVC ve AS patogenezinde rol oynamıştır. NOTCH1 genindeki mutasyonların aort kapak hastalığına neden olduğu bilinmektedir.[3] ve D vitamini reseptörü (VDR) genindeki polimorfizmler, kalsifik aort kapak stenozu riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[4]Daha fazla araştırma, apolipoprotein E (APOE) allelleri ile kalsifik kapak kalp hastalığı arasındaki ilişkileri[5]ve bir östrojen reseptörü alfa gen polimorfizminin postmenopozal kadınlarda aort kapak sklerozu ile ilişkili olduğunu belirlemiştir.[6] Daha yakın tarihli bütünleştirici genomik analizler, PALMD.[7] PRRX1, ATP13A3 ve TWIST1.[7] dahil olmak üzere aday nedensel genlerin listesini daha da genişleterek, bu durumun altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Aort kapak kalsifikasyonunun klinik önemi, kalpten vücuda kan akışını ciddi şekilde engelleyebilen aort darlığının bir öncüsü olmasından kaynaklanmaktadır. AAK ilerledikçe, orta ila şiddetli aort darlığına yol açabilir[[1]] ve şiddetli vakalar için transkateter aort kapak implantasyonu (TAVI) dahil olmak üzere aort kapak replasmanı gibi müdahaleler gerektirebilir.[[8]] Genetik yatkınlık, özellikle LPA lokusu aracılığıyla, insidental klinik aort darlığı riskinin artması ve aort kapak replasmanı ihtiyacı ile ilişkilendirilmiştir.[[1]] AAK’nin genetik belirleyicilerini anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için çok önemlidir ve potansiyel olarak daha erken teşhise ve hedeflenmiş önleyici veya tedavi edici stratejilerin geliştirilmesine olanak tanır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Aort kapak kalsifikasyonu ve bunun aort darlığına ilerlemesi, özellikle yaşlanan popülasyonlarda önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. AVC ilerlemesini durduracak veya tersine çevirecek etkili farmakolojik tedavilerin olmaması, cerrahi veya transkateter müdahalelerin şu anda şiddetli vakalar için tek seçenek olduğu anlamına gelmekte, bu da sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve milyonlarca insanın yaşam kalitesini etkilemektedir. Kapak kalsifikasyonunun genetik belirleyicilerinin bilinmesi sosyal açıdan önemlidir, çünkü kapak kalp hastalığının altında yatan mekanizmaları aydınlatabilir ve potansiyel olarak hastalığın ilerlemesini önleyebilecek veya yavaşlatabilecek yeni tedavilerin geliştirilmesini teşvik edebilir.[1]Bu tür ilerlemeler, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmada, hasta sonuçlarını iyileştirmede ve bu yaygın durumla ilişkili sağlık hizmetleri yükünü hafifletmede önemli bir etkiye sahip olacaktır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçlükler
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçlükler”Aort kapak kalsifikasyonu için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) istatistiksel gücü, özellikle atalara ait çeşitliliği artırma yönündeki önemli çabalara rağmen, Beyaz olmayan popülasyonlarda önemli bir sınırlama sunmaktadır.[9] Bazı çalışmalar keşif için büyük örneklem büyüklüklerine ulaşmış olsa da, daha küçük, bağımsız kohortlarda veya belirli soy gruplarında replikasyon gücü genellikle sınırlı kalmıştır. Bu, rs6493062 (CDAN1) örneğinde olduğu gibi, bazı ilişkilerin anlamlılık eşiklerini karşılayamamasına veya farklı popülasyonlarda tutarsız replikasyon göstermesine neden olabilir ve bu da bu bulguların sağlamlığı ve daha geniş genellenebilirliği hakkında soruları gündeme getirmektedir.[9] Örneklem büyüklüğü kısıtlamaları nedeniyle replikasyon aşamalarında yalnızca genom çapında anlamlı SNP’lerin değerlendirilmesi gibi metodolojik seçimler de, daha mütevazı etki büyüklüklerine sahip diğer gerçek genetik ilişkileri istemeden gözden kaçırabilir.[1] Duyarlılık analizleri, SLMAP ve MECOM yakınındaki lokuslar gibi, önceden genom çapında anlamlı olan bazı lokusların, belirli alt gruplar (örneğin, aort yetersizliği olan bireyler) dışlandığında anlamlılıklarını kaybettiği bu güç sınırlamalarını daha da göstermektedir.[9] Bu varyantlar için etki tahminleri büyük ölçüde değişmeden kalmasına rağmen, istatistiksel anlamlılığın kaybı, kohort iyileştirmesi ve sağlam tespit için yeterli gücün korunması arasındaki hassas dengeyi vurgulamaktadır. IL1F9 yakınındaki rs17659543 ve rs13415097 gibi varyantlar için gözlemlendiği gibi, farklı kohortlar arasında tutarsız replikasyon, ilk bulguları doğrulamak ve daha geniş uygulanabilirliğini doğrulamak için daha büyük, iyi güçlendirilmiş çalışmalara olan ihtiyacı daha da vurgulamaktadır.[1]
Fenotipik Tanım ve Kesinlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Kesinlik”Aort kapak kalsifikasyonunun kesin tanımı, genetik ilişkilendirme çalışmalarını etkileyebilecek önemli zorluklar sunmaktadır. ICD-9 gibi tanı kodları, kalsifik aort stenozu (CAS) ile aort yetmezliği gibi diğer durumlar arasında her zaman doğru bir ayrım yapamayabilir ve bu da vakaların potansiyel olarak yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir.[9]Başlangıçta KAS vakaları olarak tanımlanan bireylerin daha sonra aort yetmezliği olduğu açıklığa kavuşturulan örnekler, bu tür yanlışlıklar gürültüye neden olabileceği ve gerçek genetik sinyalleri potansiyel olarak sulandırabileceği veya yanlış ilişkilere yol açabileceği için, idari kodların ötesinde titiz fenotiplemenin önemini vurgulamaktadır.[9] Bu fenotipik örtüşme, karışık aort kapak hastalığının ayrı bir inceleme gerektiren farklı bir patolojik varlığı temsil edip etmediğini belirlemek için daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Ayrıca, BT taraması ile tespit edilen valvüler kalsiyum gibi subklinik fenotiplerin kullanımı, erken hastalık süreçlerini belirlemek için avantajlı olabilirken, aynı zamanda genetik ilişkilerin klinik olarak açık aort stenozundan ziyade kalsifikasyona yatkınlıkla daha ilgili olabileceği anlamına da gelir.[1]Erken bir protopenotip ile tam gelişmiş bir klinik hastalık durumu arasındaki ayrım, tanımlanan genetik lokusların klinik önemini yorumlamak için çok önemlidir. Derin fenotipleme heterojenliği azaltabilse de, bulguların semptomatik, şiddetli aort stenozunun altında yatan mekanizmalara doğrudan çevrilmesinin, özellikle ileri klinik hastalık ile karakterize edilen kohortlarda ek validasyon gerektirebileceği anlamına da gelir.
Genellenebilirlik ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Karıştırıcı Faktörler”Aort kapak kalsifikasyonu için genetik bulguların genellenebilirliği, incelenen kohortların demografik özellikleri ile sınırlıdır. Birçok keşif aşaması, tarihsel olarak ağırlıklı olarak Beyaz Avrupalı kökenli bireylere odaklanmıştır ve Milyonlarca Gazi Programı gibi büyük çoklu soy çalışmaları bile, Beyaz olmayan popülasyonlarda sınırlı istatistiksel gücü kabul etmiştir.[9] Bu atalara ait dengesizlik, Milyonlarca Gazi Programı’nın ağırlıklı olarak erkek popülasyonuyla birleştiğinde, bulguların kadınlar ve çeşitli Avrupa dışı atalara sahip gruplar da dahil olmak üzere daha geniş, daha çeşitli popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve potansiyel olarak ataya özgü genetik etkileri veya gen-çevre etkileşimlerini gizler.[9] Çeşitli atalardan ve cinsiyetlerden daha fazla temsil içeren gelecekteki araştırmalar, durumun genetik yapısını tam olarak aydınlatmak için çok önemlidir.
Çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin yanı sıra komorbid durumlar, aort kapak kalsifikasyonu ile genetik ilişkileri modüle edebilen önemli karıştırıcı faktörler olarak işlev görür. Bazı çalışmalar vücut kitle indeksi (VKİ) veya koroner arter hastalığı (CAD) ve periferik arter hastalığı (PAD) gibi diğer aterosklerotik özellikler gibi faktörleri ayarlamaya çalışmış olsa da, genler ve bu çevresel etkiler arasındaki karmaşık etkileşim tam olarak yakalanamayabilir.[9] Örneğin, LPA varyantları için CAD ve PAD için ayarlama yapıldıktan sonraki zayıflatılmış etki tahminleri, paylaşılan bir genetik etiyolojiyi veya bu komorbiditelerden kaynaklanan karıştırıcı etkiyi düşündürerek, aort kapak kalsifikasyonuna özgü genetik katkıların izolasyonunu zorlaştırmaktadır.[9] Gen-çevre etkileşimlerinin ve ilgili karıştırıcıların tüm spektrumunun kapsamlı bir şekilde anlaşılması, kritik bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin aort kapak kireçlenmesine (AVC) ve sonraki aort darlığına (AS) yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu ve inflamasyon, lipid metabolizması ve hücresel farklılaşmada yer alan biyolojik yolları etkileyebilir ve bunların tümü aort kapağınınProgressif sertleşmesine ve daralmasına katkıda bulunur. Bu genetik faktörleri anlamak, hastalık mekanizmalarına ve potansiyel terapötik hedeflere ilişkin bilgiler sağlar.
Aort kapak kireçlenmesi ile ilişkili en önemli genetik lokuslardan biri, lipoprotein(a)‘nın [Lp(a)] önemli bir bileşeni olan apolipoprotein(a)‘yı kodlayanLPA genidir. 6. kromozom üzerindeki LPA’nın intron 25’inde bulunan rs10455872 varyantı, risk alleli başına 1,68 hazard oranıyla insidental aort darlığı riskinin artması ve ayrıca aort kapak replasmanı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu varyant, aort kapak kireçlenmesi olasılığını yaklaşık iki kat artırır.[1] Çalışmalar, rs10455872 ’nin yüksek plazma Lp(a) seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve bu yüksek seviyelerin varyantın aort kapak kireçlenmesi üzerindeki etkisini nedensel olarak aracılık ettiğini göstermektedir.[1] Bu, Lp(a)‘daki yaşam boyu yükselmelerin aort kapak hastalığının gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
İnflamasyon, aort kapak kireçlenmesinin ilerlemesinde kritik bir süreçtir ve IL6 gibi önemli genler merkezi bir rol oynamaktadır. IL6geni, bağışıklık tepkilerini ve inflamasyonu düzenleyen bir sitokin olan interlökin 6’yı üretir.rs1474347 ve rs2069832 gibi varyantlar IL6’nın yakınında bulunur ve ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir. Kolokalizasyon deneyleri, MTCYBP42 - TOMM7 bölgesinde bulunan rs1474347 ve rs13311155 gibi varyantların, IL6’yı transkripsiyonel olarak düzenleyen uzun kodlayıcı olmayan bir RNA olan IL6-AS1’in ekspresyonunu etkileyebileceğini göstermektedir.[9] Yüksek plazma IL6seviyeleri aort darlığı hastalarında artmış mortalite ile bağlantılı olsa da, artmış dokuya özgüIL6 ekspresyonu kalsifik aort darlığı riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir ve bu yolun karmaşık rolünü vurgulamaktadır.[9] Bu inflamatuar yol ile de ilişkili olan rs1800797 varyantı, demir taşınmasında ve oksidatif stresde yer alan STEAP1B gibi IL6’nın veya yakındaki diğer genlerin düzenlenmesini etkileyebilir, böylece kapak içindeki inflamatuar ortamı etkileyebilir.
LINC01708 ve TEX41 gibi uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar), gen ekspresyonundaki düzenleyici rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmakta ve kireçlenme ile ilgili hücresel süreçleri etkilemektedir. LINC01708 içinde veya yakınında bulunan rs6702619 , rs11166276 ve rs7543130 gibi varyantlar, düzenleyici işlevlerini değiştirebilir. Örneğin, rs6702619 , aort kapak dokusunda PALMDiçin önemli bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) görevi görür ve kapak bütünlüğü ve yeniden modellenmesi ile ilgili kas gelişimi ve hücre adezyonunda yer alan genlerin düzenlenmesindeki rolünü düşündürür.[10] Benzer şekilde, rs72854462 ve rs2246363 , rs72854462 ’nin aort kapağında belirgin bir eQTL olduğu TEX41 ile ilişkilidir ve bu da TEX41 ekspresyonu ve potansiyel olarak kireçlenmeyi etkileyen aşağı yönlü yollar üzerindeki etkisini ima eder.[10] Kraniyofasiyal ve uzuv gelişimi için önemli bir homeobox proteinini kodlayan bir gen olan PRRX1’deki rs1016819 ve rs2150026 gibi diğer varyantlar, kapakta hücre farklılaşmasını ve doku yeniden modellenmesini etkileyebilir. IPO9-AS1 ve NAV1 yakınındaki rs682112 ve rs665770 varyantları, nöronal gelişimi ve hücre içi taşımayı etkileyebilir ve bu süreçler kapak sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir. Son olarak, TCP1P3 - LINC02468 bölgesinde bulunan rs10770612 , protein katlanmasını veya lncRNA aracılı düzenlemeyi etkileyebilir ve aort kapak kireçlenmesinin karmaşık genetik yapısına katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10455872 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) response to statin lipoprotein A parental longevity |
| rs6702619 rs11166276 rs7543130 | LINC01708 | aortic valve calcification bulb of aorta size aortic stenosis magnetic resonance imaging of the heart heart failure |
| rs72854462 | TEX41 | diastolic blood pressure red blood cell density erythrocyte count systolic blood pressure aortic valve calcification |
| rs1800797 | IL6, STEAP1B, IL6-AS1 | asthma level of myocilin in blood systemic lupus erythematosus aortic stenosis aortic valve calcification |
| rs1474347 rs2069832 | IL6 | aortic valve calcification |
| rs1016819 rs2150026 | PRRX1 | aortic valve calcification |
| rs682112 rs665770 | IPO9-AS1, NAV1 | coronary atherosclerosis aortic valve calcification |
| rs13311155 | MTCYBP42 - TOMM7 | atrial fibrillation aortic valve calcification serum albumin amount |
| rs10770612 | TCP1P3 - LINC02468 | bulb of aorta size pulse pressure systolic blood pressure aortic valve calcification |
| rs2246363 | TEX41 | hemoglobin brain attribute aortic valve calcification |
Nedenler
Section titled “Nedenler”Aort kapak kalsifikasyonu, genetik yatkınlıklar, metabolik dengesizlikler, inflamatuar süreçler ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık bir durumdur. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ile örtüşen risk faktörlerine sahip ilerleyici bir inflamatuar süreç olarak anlaşılmaktadır.[9] Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve potansiyel müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin aort kapak kalsifikasyonuna yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynar ve ailesel kümelenme kanıtları, kalıtsal bir bileşenin varlığını düşündürmektedir.[11] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durumla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Özellikle, apolipoprotein(a)‘yı kodlayan LPA geni içindeki rs10455872 tek nükleotid polimorfizmi (SNP), aort kapak kalsifikasyonu için genom çapında anlamlılık göstermiştir.[1] LPAgenotipi tarafından tahmin edilen lipoprotein(a) seviyelerindeki genetik olarak belirlenmiş yükselmeler, aort kapak kalsifikasyonunun ve insidental aort stenozunun artan prevalansıyla nedensel olarak bağlantılıdır.PALMD, PRRX1, ATP13A3 ve TWIST1 gibi diğer aday genler de, transkriptom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve Mendelian randomizasyon analizleri yoluyla kalsifik aort kapak stenozu için yatkınlık genleri veya lokusları olarak gösterilmiştir.[7] Bazı çalışmalar D Vitamini reseptörü ve apolipoprotein E allelleri gibi genlerdeki polimorfizmlerle ilişkiler bildirmiş olsa da, bu bulguları doğrulamak için geniş ölçekli bağımsız replikasyon esastır.[4]
Aterosklerotik ve Metabolik Risk Faktörleri
Section titled “Aterosklerotik ve Metabolik Risk Faktörleri”Aort kapak kalsifikasyonu, genel aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ile birçok risk faktörünü paylaşır ve metabolik temellerini vurgular. Dislipidemi gibi geleneksel ateroskleroz risk faktörlerine uzun süreli ve erken yetişkinlikte maruz kalmak, aort kapak kalsiyum gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur.[12] Yaş, baskın bir değiştirilemeyen risk faktörüdür ve 70 yaşın üzerindeki yetişkinlerde kalsifik aort stenozu prevalansı önemli ölçüde artmaktadır.[9]Yüksek lipoprotein(a) seviyeleri sadece genetik olarak etkilenmekle kalmaz, aynı zamanda önemli bir metabolik risk faktörü olarak da işlev görerek kapakçıklar içindeki kalsifikasyon sürecini destekler.[1] Vücut kitle indeksi (VKİ) ve mevcut sigara içme durumu gibi diğer faktörler de çalışmalarda dikkate alınır ve ayarlanır, bu da bunların yaşam tarzıyla ilgili katkıda bulunan risk faktörleri olarak rolünü gösterir.[1]Kronik böbrek hastalığı gibi komorbiditeler de aort kapak kalsifikasyonu bağlamında kabul edilmektedir ve kapak sağlığı üzerinde sistemik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[7]
Hormonal ve Enflamatuvar Yollar
Section titled “Hormonal ve Enflamatuvar Yollar”Hormonal etkiler ve enflamatuvar süreçler, aort kapak kalsifikasyonunun patogenezine katkıda bulunur ve sıklıkla genetik ve çevresel faktörlerle etkileşime girer. Araştırmalar, aort kapaklarında bulunan kalsiyum eksikliği olan hegzagonal hidroksiapatit miktarının cinsiyetten etkilenebileceğini göstermektedir.[4] Özellikle, Östrojen reseptör αgenindeki polimorfizmler, postmenopozal kadınlarda aort kapak sklerozu ile ilişkilendirilmiştir ve bu da östrojen sinyalinin kapak sağlığında bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[6] Kalsifik aort stenozunun enflamatuvar yapısı iyi bilinmektedir ve ilerleyici bir enflamatuvar süreç olarak tanımlanmaktadır.[9]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı”Aort kapak kalsifikasyonunun gelişimi genellikle bir bireyin genetik yapısı ile çeşitli çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir sonucudur. Örneğin, lipoproteinlerin aort kapak kalsifikasyonu için öngörü gücü, yaş tarafından etkilenebilir ve bu durum, belirli lipoprotein profillerine genetik yatkınlığın yaşlanma süreciyle etkileşime girdiği bir gen-çevre etkileşimini göstermektedir.[12] Benzer şekilde, FTO geninin (rs11647020 ) kalsifik aort stenozu ile ilişkisi, VKİ (BMI) için ayarlama yapılarak açıklığa kavuşturulabilir ve bu da adipoziteyi etkileyen genetik varyantlar ile obezite ile ilişkili çevresel faktörler arasında bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. Coğrafi etkiler ve sosyoekonomik faktörlerin de rol oynadığı, aort kapak stenozu olan hastaların heterojen dağılımıyla kanıtlanmıştır.[13] Bu daha geniş çevresel bağlamlar, genetik yatkınlıkların ifadesini modüle edebilir ve diğer risk faktörlerine maruz kalmayı etkileyebilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Aort kapak kalsifikasyonu, basit dejeneratif yıpranmadan farklı, aort kapak yaprakçıklarının aktif yeniden modellenmesi ve kalsifikasyonu ile karakterize karmaşık ve ilerleyici bir hastalıktır. Özellikle kalsifik aort stenozu (CAS) olan bu durum, dünya çapında en sık görülen kapak kalp hastalığı şeklidir ve tedavi edilmediği takdirde milyonları etkilemekte ve yüksek ölüm riski taşımaktadır.[9] Bu kalsifikasyonun altında yatan karmaşık biyolojik süreçleri anlamak çok önemlidir, çünkü mevcut tıbbi tedaviler ilerlemesini önlemede veya tersine çevirmede başarılı olmamıştır.[7]Hastalık, genetik yatkınlıkların, moleküler ve hücresel disregülasyonun ve toplu olarak kapak dokusunun mineralizasyonunu tetikleyen sistemik risk faktörlerinin bir araya gelmesini içerir.
Progresif Bir Hastalık Olarak Aort Kapak Kalsifikasyonu
Section titled “Progresif Bir Hastalık Olarak Aort Kapak Kalsifikasyonu”Kalsifik aort stenozu (CAS), aort kapağında hemodinamik tıkanıklık nedeniyle ortaya çıkan en yaygın yapısal kalp rahatsızlığını temsil etmektedir. Dünya çapında milyonları etkilemekte ve tedavi edilmediği takdirde önemli bir ölüm riski oluşturmaktadır.[9]Basit bir dejeneratif süreç olmanın aksine, KAS artık aort kapakçıklarının aktif yeniden şekillenmesi ve kalsifikasyonu ile karakterize, ilerleyici bir inflamatuar durum olarak anlaşılmaktadır.[7]Bu kompleks hastalık, uzun bir asemptomatik fazdan geçerek terapötik müdahale için potansiyel bir fırsat sunmaktadır, ancak statinler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi mevcut kardiyovasküler ilaçların ilerlemesini durdurmada etkisiz olduğu kanıtlanmıştır.[7]Aort sklerozu gibi erken belirtiler iyi huylu değildir, aksine klinik aort stenozunun öncüsüdür ve artan kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir.[14]
Kalsifikasyonun Hücresel ve Moleküler Sürücüleri
Section titled “Kalsifikasyonun Hücresel ve Moleküler Sürücüleri”Aort kapak kalsifikasyonu, kapak dokusunun fibrotik ve kalsifik yeniden şekillenmesine yol açan hücresel fonksiyonlar ve moleküler yolların karmaşık bir etkileşimini içerir.
Temel Sinyal ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Temel Sinyal ve Düzenleyici Yollar”Aort kapak kireçlenmesinin patogenezinde çeşitli spesifik sinyal yolları ve düzenleyici mekanizmalar merkezi öneme sahiptir. NOTCH1 genindeki mutasyonlar, biküspit aort kapağı ve hızlandırılmış kapak kireçlenmesi için bir yatkınlık lokusu olarak hizmet ederek, aort kapak hastalığının bilinen bir nedenidir.[3]Kemik Morfogenetik Protein (BMP) sinyal yolu, özellikleSMAD9’u içeren yol da ilişkilidir ve bu yoldaki varyasyonlar, kemik metabolizmasındaki rolüne benzer şekilde, kireçlenme süreçlerini potansiyel olarak etkileyebilir.[15] Ayrıca, D vitamini reseptör genotipinin bireyleri kalsifik aort kapak stenozu gelişimine yatkın hale getirdiği gösterilmiştir ve bu da D vitamini metabolizmasının ve kapak sağlığındaki aşağı akış sinyalleşmesinin rolünü vurgulamaktadır.[16] ALPL (alkalin fosfataz), NAV1, PALMD (Palmdelphin) ve ATP13A3gibi diğer genler, genomik çalışmalar yoluyla CAVS için yatkınlık genleri olarak tanımlanmıştır ve sırasıyla fosfat metabolizması, sinirsel navigasyon, hücresel iskele ve poliamin taşınması dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalara katılımlarını düşündürmektedir.[10]Bu genetik ilişkiler, hastalık başlangıcı ve ilerlemesinde çeşitli düzenleyici yolların karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları”Aort kapak kalsifikasyonunun ilerlemesi, izole edilmiş yollarla değil, çeşitli biyolojik süreçlerin sistem düzeyinde entegrasyonunu temsil eden çoklu bağlantılı ağların karmaşık etkileşimiyle yönlendirilir. CAVS ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için ortak risk faktörlerinde yolak etkileşimi belirgindir; dolaşımdaki lipoproteinler, kan basıncı ve inflamasyon, toplu olarak hastalık fenotipine katkıda bulunur.[10] Örneğin, Lp(a) ile görülen lipid metabolizmasındaki düzensizlik, inflamatuar yanıtları şiddetlendirebilir ve kalsifikasyonu hızlandıran kısır bir döngü yaratabilir.[1] Hiyerarşik düzenleme de gözlemlenir; burada PRRX1 ve TWIST1 gibi ana transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonunda geniş değişiklikler düzenleyerek derin hücresel transdiferansiyasyona ve hücre dışı matriksin yeniden şekillenmesine yol açar.[17] Bu faktörler, fibroblastları bistabil bir şekilde aktive edebilen ve böylece pro-kalsifik bir durumu sürdürebilen pozitif geri bildirim döngüleri içinde çalışır.[18] Ağ etkileşimlerinden kaynaklanan bu ortaya çıkan özellikleri anlamak, yeni terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir, çünkü statinler gibi mevcut farmakolojik müdahaleler, CAVS ilerlemesini yavaşlatmada veya tersine çevirmede etkili olmamıştır.[7]
Prognostik Değer ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Hastalık Progresyonu”Aort kapak kalsifikasyonu (AVC), gelecekteki kardiyovasküler olayların ve hastalık progresyonunun kritik bir göstergesi olarak hizmet eder ve klinik kapak hastalığının önemli bir öncüsü olarak kendini kanıtlar.[1]Varlığı, özellikle yaşlı popülasyonlarda, artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Ayrıca, AKK, insidental aort stenozu (AS) gelişimi ve ardından aort kapak replasmanı (AVR) gereksinimi için önemli bir belirteçtir ve progresif kapak disfonksiyonu riski taşıyan bireylerin belirlenmesinde prognostik faydasını vurgular.[1]Boylamsal çalışmalar ayrıca asemptomatik valvüler aort stenozunda sonuçları sınıflandırmaya yardımcı olan klinik, ekokardiyografik ve egzersiz belirteçlerini de aydınlatmış ve kapsamlı izleme stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulamıştır.[7]
Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması”Genetik faktörler, aort kapak kalsifikasyonuna yatkınlık ve ilerlemede önemli ölçüde rol oynar ve risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için değerli bilgiler sunar.[1] Temel bir bulgu, LPA lokusu içindeki rs10455872 tek nükleotid polimorfizminin AVC ile güçlü ilişkisidir ve genetik olarak belirlenmiş lipoprotein(a) [Lp(a)] seviyeleri nedensel bir rol göstermektedir.[1] Bu LPA genotipi ayrıca insidental aort darlığını ve aort kapak replasmanı ihtiyacını öngörerek, erken müdahale için yüksek riskli bireyleri belirlemedeki faydasını gösterir.[1] LPA ‘nın ötesinde, NOTCH1 gibi genlerdeki mutasyonlar, Vitamin D receptor’deki varyasyonlar ve PALMD ve MYRF gibi yatkınlık genleri tanımlanmıştır ve valvüler kalsifikasyon ve aort stenozunun altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.[1] Kalsifik aort kapak stenozunun gözlemlenen ailesel kümelenmesi ve kapakla ilişkili mortalitede kalıtsal bir bileşen kanıtı, risk altındaki akrabaları belirlemede genetik tarama potansiyelini vurgulamaktadır.[1] Çoklu ataya ait genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik ilişkileri farklı popülasyonlarda tekrarlayarak klinik faydalarını güçlendiriyor ve daha kapsamlı risk modellerinin önünü açıyor.[1] Bu genetik bilgileri entegre etmek, risk sınıflandırmasını iyileştirmeye olanak tanır ve potansiyel olarak AVC’ye ve şiddetli aort stenozuna ilerlemesine karşı güçlü bir genetik yatkınlığı olan bireyler için hedeflenmiş önleme stratejilerini ve daha erken takibi mümkün kılar.[9]
Klinik Değerlendirme, Komorbiditeler ve Terapötik Değerlendirmeler
Section titled “Klinik Değerlendirme, Komorbiditeler ve Terapötik Değerlendirmeler”Aort kapak kalsifikasyonunun klinik değerlendirmesi öncelikle, standartlaştırılmış Agatston yöntemlerini kullanarak aort kapak yaprakçıkları içindeki kalsifik lezyonları hassas bir şekilde tanımlayan ve ölçen bilgisayarlı tomografi (BT) taramasına dayanır.[1]Bu tanısal fayda, hastalık ilerlemesini izlemek ve klinik kararları bilgilendirmek için çok önemli olan kalsifikasyon yükünün objektif olarak değerlendirilmesini sağlar.[1]AAK sıklıkla mitral anüler kalsifikasyonu (MAC) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi diğer kalsifik kardiyovasküler patolojilerle birlikte bulunur; bu da ortak altta yatan mekanizmalara işaret eder ve vasküler kalsifikasyonun sistemik doğasını vurgular.[1]MAK’ın varlığı, olumsuz kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bilinen bir belirtecidir ve bu durumların birbirine bağlılığını daha da vurgulamaktadır.[1]Aort kapak kalsifikasyonu, geleneksel ateroskleroz risk faktörleri ile ilişkilidir ve non-romatizmal stenotik aort kapaklarında okside düşük yoğunluklu lipoprotein varlığı gözlemlenmiştir.[1]Bu, hastalık ilerlemesini ve potansiyel terapötik hedefleri etkileyebilecek örtüşen patolojik süreçlere işaret etmektedir. Aort darlığında yoğun lipid düşürücü tedavi değerlendirilmiş olsa da, kalsifikasyonun ilerlemesini durdurma üzerindeki etkisi dikkatle değerlendirilmelidir.[7]İleri evre hastalık için, Transkateter Aort Kapak İmplantasyonu (TAVI), şiddetli aort darlığı için önemli bir terapötik seçeneği temsil etmekte ve bu durum için tedavi stratejilerinin evrimini göstermektedir.[7] Bu ilişkileri ve terapötik yolları anlamak, kapsamlı hasta bakımı ve etkili yönetim ve önleme stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.[9]
Aort Kapak Kalsifikasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Aort Kapak Kalsifikasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak aort kapak kalsifikasyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kalp kapak sorunları varsa, bende de olacak mı?
Section titled “1. Ailemde kalp kapak sorunları varsa, bende de olacak mı?”Evet, eğer yakın aile üyelerinde kalsifik aort kapak stenozu varsa, sizde de gelişme olasılığı daha yüksektir. Çalışmalar, bu durumun ailelerde görülebileceğini ve önemli bir genetik yatkınlığa işaret ettiğini göstermektedir. Genleriniz, duyarlılığınızı belirlemede rol oynar.
2. Kalp kapakçıklarımın sertleşmesini durdurmak için ilaç alabilir miyim?
Section titled “2. Kalp kapakçıklarımın sertleşmesini durdurmak için ilaç alabilir miyim?”Şu anda, aort kapak kalsifikasyonunun ilerlemesini önleyebilecek veya yavaşlatabilecek yerleşik tıbbi tedaviler veya ilaçlar bulunmamaktadır. Araştırmacılar aktif olarak yeni tedaviler araştırırken, şiddetli vakalar için ana müdahaleler kapak replasmanı prosedürlerini içermektedir. Genetik riskinizi anlamak, daha erken izlemeye yardımcı olabilir.
3. Kolesterolüme dikkat ediyorum; bu kalp kapakçıklarımı korur mu?
Section titled “3. Kolesterolüme dikkat ediyorum; bu kalp kapakçıklarımı korur mu?”Sağlıklı bir diyet ve genel kolesterolünüzü yönetmek genel kalp sağlığı için çok önemli olsa da, kapakçık kalsifikasyonu risklerinden bazıları daha çok spesifik genetik faktörlerle bağlantılıdır. Büyük ölçüde genetik olarak belirlenen ve diyetle kolayca etkilenmeyen lipoprotein(a) (Lp(a)) seviyelerinin yüksek olması, kapakçık kalsifikasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu nedenle, iyi alışkanlıklar her zaman önemli olsa da, bazı kapakçık riskleri daha çok spesifik genlerinizle bağlantılıdır.
4. Kalp kapakçıklarım yaşlandıkça doğal olarak sertleşir mi?
Section titled “4. Kalp kapakçıklarım yaşlandıkça doğal olarak sertleşir mi?”Aort kapak kalsifikasyonu, yaşa bağlı çok yaygın bir durumdur, ancak bu sadece kaçınılmaz bir yıpranma değildir. Ateroskleroza benzer aktif bir biyolojik süreçtir. Yaşlanma önemli bir faktör olsa da, genetiğiniz de kapaklarınızın zamanla kalsifiye olmaya ne kadar yatkın olduğunda önemli bir rol oynar.
5. Bir DNA testi, kapak riskimi öğrenmek için faydalı mı?
Section titled “5. Bir DNA testi, kapak riskimi öğrenmek için faydalı mı?”Bir DNA testi, özellikle belirli genetik belirteçler için riskinizi anlamanıza yardımcı olabilir. Örneğin, LPAgenindeki varyasyonlar, genetik olarak belirlenmiş yüksek lipoprotein(a) seviyeleri nedeniyle aort kapak kalsifikasyonuna artmış bir yatkınlıkla güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Bunu bilmek, doktorunuzun sizi daha yakından izlemesine yardımcı olabilir, ancak bu kesinlikle bu durumu geliştireceğiniz anlamına gelmez.
6. Ailemde varsa sağlıklı bir yaşam tarzı kapakçıklarımın sertleşmesini engelleyebilir mi?
Section titled “6. Ailemde varsa sağlıklı bir yaşam tarzı kapakçıklarımın sertleşmesini engelleyebilir mi?”Sağlıklı bir yaşam tarzı, genel kardiyovasküler sağlığınız için her zaman faydalıdır. Ancak, genetik faktörler aort kapak kireçlenmesinde önemli bir rol oynar veLPAgeni gibi bazı yatkınlıklar oldukça güçlüdür. Yaşam tarzı bazı genel riskleri azaltabilirken, kapakçık sertleşmesine karşı güçlü bir genetik yatkınlığın üstesinden tamamen gelemeyebilir.
7. Kalp kapakçıklarım sertleşiyorsa herhangi bir şey hisseder miyim?
Section titled “7. Kalp kapakçıklarım sertleşiyorsa herhangi bir şey hisseder miyim?”Aort kapak kireçlenmesinin erken evrelerinde, tipik olarak herhangi bir belirti hissetmezsiniz, çünkü kapak yalnızca hafif derecede sertleşmiştir. Belirtiler genellikle çok daha sonra, kireçlenme önemli aort darlığına ilerlediğinde ve kan akışını ciddi şekilde engellediğinde ortaya çıkar. Bu sonraki belirtiler arasında göğüs ağrısı, nefes darlığı veya baş dönmesi olabilir ve bu da tıbbi değerlendirmeyi gerektirebilir.
8. Kadın olmak, sertleşmiş kalp kapakçıkları riskimi değiştirir mi?
Section titled “8. Kadın olmak, sertleşmiş kalp kapakçıkları riskimi değiştirir mi?”Evet, kadın olmak, özellikle menopozdan sonra riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, östrojen reseptör alfa genindeki belirli bir polimorfizmi, menopoz sonrası kadınlarda aort kapak sklerozuna bağlamıştır. Bu, hormonal değişikliklerin ve hormon yollarıyla ilgili bazı genetik varyasyonların kapak kalsifikasyonunun gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
9. Etnik kökenim kalp kapakçığı riskimi etkiler mi?
Section titled “9. Etnik kökenim kalp kapakçığı riskimi etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Aort kapakçığı kalsifikasyonu üzerine yapılan araştırmalar, genetik risk faktörlerinin farklı atalara sahip gruplarda değişiklik gösterebileceğini veya daha az anlaşılabileceğini göstermiştir. Çalışmalar, özellikle Beyaz olmayan popülasyonlarda istatistiksel güçteki sınırlamalara dikkat çekerek, bu farklılıkları tam olarak anlamak için çeşitli araştırmaların önemini vurgulamıştır.
10. Valflerim gerçekten kötüleşmeden önce riskimi öğrenebilir miyim?
Section titled “10. Valflerim gerçekten kötüleşmeden önce riskimi öğrenebilir miyim?”Evet, genetik riskinizi anlamak yardımcı olabilir. LPA geni gibi genetik faktörler, aort kapak kireçlenmesi geliştirme ve potansiyel olarak yaşamın ilerleyen dönemlerinde kapak replasmanına ihtiyaç duyma riskinin artmasıyla bağlantılıdır. Bu genetik yatkınlıkların belirlenmesi, doktorların yüksek risk altındaki bireyleri belirlemesine yardımcı olabilir ve bu da şiddetli semptomlar ortaya çıkmadan önce bile daha erken teşhis ve daha yakın takibe olanak tanır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Thanassoulis, G. et al. “Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis.” N Engl J Med, 2013, PMID: 23388002.
[2] Probst, V. et al. “Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France.” Circulation, vol. 113, 2006, pp. 856–860.
[3] Garg, V. et al. “Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease.”Nature, vol. 437, 2005, pp. 270–274.
[4] Ortlepp, J. R. et al. “The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis.” Eur Heart J, vol. 25, 2004, pp. 514–522.
[5] Novaro, G. M. et al. “Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease.”Circulation, vol. 108, 2003, pp. 1804–1808.
[6] Nordström, P. et al. “Oestrogen receptor α gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women.” J Intern Med, vol. 254, 2003, pp. 140–146.
[7] Theriault, S. et al. “A transcriptome-wide association study identifies PALMD as a susceptibility gene for calcific aortic valve stenosis.” Nat Commun, vol. 9, 2018, p. 988.
[8] Sehatzadeh, S., et al. “Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for treatment of aortic valve stenosis: an evidence update.” Ontario Health Technology Assessment Series, vol. 13, no. 1, 2013, pp. 1-40.
[9] Small, A. M. et al. “Multiancestry Genome-Wide Association Study of Aortic Stenosis Identifies Multiple Novel Loci in the Million Veteran Program.” Circulation, 2023, PMID: 36802703.
[10] Theriault, S. et al. “Integrative genomic analyses identify candidate causal genes for calcific aortic valve stenosis involving tissue-specific regulation.” Nat Commun, vol. 15, 2024, p. 2380.
[11] Horne, B. D. et al. “Evidence for a heritable component in death resulting from aortic and mitral valve diseases.” Circulation, vol. 110, 2004, pp. 3143–3148.
[12] Owens, D. S. et al. “Interaction of age with lipoproteins as predictors of aortic valve calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis.”Arch Intern Med, vol. 168, 2008, pp. 1200–1207.
[13] Le Gal, G. et al. “Heterogeneous geographic distribution of patients with aortic valve stenosis: arguments for new aetiological hypothesis.” Heart, vol. 91, 2005, pp. 247–249.
[14] Otto, C. M. et al. “Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly.”N Engl J Med, vol. 341, 1999, pp. 142–147.
[15] Gregson, C. L., et al. “A Rare Mutation in SMAD9 Associated With High Bone Mass Identifies the SMAD-Dependent BMP Signaling Pathway.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 30, no. 12, 2015, pp. 2187–95.
[16] Ortlepp, J. R. et al. “The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis.”Heart, vol. 85, 2001, pp. 635–638.
[17] Lee, K. W. et al. “PRRX1 is a master transcription factor of stromal fibroblasts for myofibroblastic lineage progression.” Nat. Commun., vol. 13, 2022, p. 2793.
[18] Yeo, S. Y., et al. “A positive feedback loop bi-stably activates fibroblasts.” Nature Communications, vol. 9, no. 1, 2018, p. 3016.