Aort Darlığı
Giriş
Aort stenozu (AS), aort kapağının işlevsel açıklığının ilerleyici daralması ile karakterize, yaygın bir kardiyovasküler durumdur. Bu daralma, sol ventrikülden aorta kan akışını engeller ve bu da kalp kası üzerinde artan basınca ve strese yol açar.[1] Yetişkinlerde en sık görülen kapak hastalığıdır; genel popülasyonda prevalans tahminleri %0,3 ila %0,5 arasında değişmekle birlikte, 65 yaş üstü bireylerde ise %7'ye varan oranlarla belirgin şekilde daha yüksektir.[2] Hastalık genellikle uzun süreli asemptomatik bir faz ile ilerler, ardından semptomlar ortaya çıktığında hızlı bir sağlık düşüşü dönemi izler.[3] Bu durum, etkili tedavi edici müdahale için erken teşhisin kritik önemini vurgular.[1]
Biyolojik Temel
Aort kapağının karmaşık geometrisi, normal kardiyak yapı ve fonksiyon için temel olup, kan akışı dinamiklerini ve kalbin çeşitli streslere yanıtını etkiler.[1] Aort stenozunun, birden fazla genin katkılarını içeren karmaşık bir kalıtım paterni olduğu anlaşılmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AS riski ve azalmış aort kapak alanı ile ilişkili çeşitli genomik lokuslar tanımlamıştır. Örneğin, rs1830321, rs10455872, chr13:50764607_C_CT, chr12:94191968_T_TG ve chr17:45013271_T_C gibi spesifik varyantlar anlamlı ilişkiler göstermiştir.[1] LPA gen varyantı rs10455872, azalmış aort kapak alanı ile sürekli olarak ilişkilendirilmiştir.[1] İlişkili diğer genler ve bölgeler arasında CELSR2/PSRC1, SH2B3, CFDP1, PALMD, TEX41 ve MYH6 bulunmaktadır.[4] AS ile ilişkili bazı genetik varyantlar, biküspit aort kapağı (BAV) ve konjenital kardiyak septal defektler gibi ilişkili durumlarla da bağlantılıdır.[4] Ek olarak, CFDP1 yakınındaki rs7543130 gibi aort kökü boyutunu etkileyen genetik faktörlerin AS ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[4] Bunların ötesinde, koroner arter hastalığı (CAD) genetik risk skorları da AS ile bir ilişki göstermektedir.[4] Araştırmalar, RUNX2 ve CACNA1C gibi kalsiyum sinyal yolu genlerinin kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[5] ve APOE allelleri ile östrojen reseptörü alfa gen polimorfizmleri kalsifik kapak hastalığı ve aort kapak sklerozu ile ilişkilendirilmiştir.[6]
Klinik Önemi
Aort stenozu, ilerleyici doğası ve kalp fonksiyonu üzerindeki ciddi etkisi nedeniyle önemli bir klinik zorluk teşkil etmektedir. Tipik olarak asemptomatik olan başlangıç evreleri, göğüs ağrısı, nefes darlığı veya bayılma gibi semptomlar ortaya çıktığında hastalığın genellikle ilerlemiş olduğu ve hasta sağlığında hızlı bir düşüşe yol açtığı anlamına gelir.[3] Bu durum, zamanında müdahale için erken teşhis ve izlemenin kritik önem taşımasını sağlar. Tanı yöntemleri arasında fizik muayene, kalp seslerinin oskültasyonu, ekokardiyografi ve kalp kateterizasyonu yer alır. Kalp görüntülemedeki gelişmeler, özellikle otomatik analizli manyetik rezonans görüntüleme (MRI), tanısal yetenekleri ve biküspit ile normal (triküspit) aort kapakları arasında ayrım yapma yeteneğini geliştirmektedir.[1] Bu teknolojik gelişmeler, genetik içgörülerle birleştiğinde, yüksek risk altındaki bireylerin daha erken belirlenmesi için umut verici yollar sunmakta, potansiyel olarak kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerine ve gelişmiş klinik sonuçlara yol açmaktadır.
Sosyal Önem
Yaşlanan küresel nüfus içinde özellikle yüksek prevalansı göz önüne alındığında, aort stenozu önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Bu hastalığın yükü, bireysel sağlığın ötesine geçerek, karmaşık tanı yöntemleri, uzun süreli izlem ve sıklıkla invaziv cerrahi veya transkateter girişimler ihtiyacı aracılığıyla sağlık sistemlerini etkilemektedir. Tedavi edilmediği takdirde, AS'nin ilerleyici ve zayıflatıcı doğası, yaşam kalitesini ciddi şekilde düşürmekte ve yaşam süresini kısaltmaktadır. Bu nedenle, AS'nin altında yatan genetik faktörleri anlamak muazzam sosyal öneme sahiptir. Bu bilgi, öngörücü araçların geliştirilmesini kolaylaştırabilir, risk altındaki bireylerin daha erken teşhis edilmesini sağlayarak ve potansiyel olarak önleyici stratejilere veya daha erken tedavi edici müdahalelere rehberlik edebilir. Biyobankaları kullananlar gibi büyük ölçekli genetik çalışmalar, AS'nin genetik mimarisini çözmede hayati öneme sahiptir, daha etkili tarama programlarının önünü açarak ve nihayetinde bu zayıflatıcı kalp rahatsızlığının toplumsal etkisini azaltarak.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Aort darlığının genetik olarak anlaşılması, büyük ölçekli genetik çalışmalara özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalardan etkilenmektedir. Örneğin, birçok araştırma, minör allel frekansı (MAF) belirli eşiklerin (örn. MAF ≤ 0.001 veya MAF < 0.001) altında olan varyantları açıkça dışlamakta, bu da önemli biyolojik etkilere sahip olabilecek çok nadir varyantlardan kaynaklanan genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini önemli ölçüde sınırlamaktadır.[7] Bu dışlama stratejisi, nadir varyantların karmaşık hastalıklardaki rolü giderek daha fazla kabul edildiğinden, aort darlığının tam genetik mimarisinin eksik tahmin edilmesine yol açabilir. Ayrıca, fenotipik değerlendirmedeki ölçüm hataları, genetik ilişkilendirme tahminlerini sıfır hipotezine doğru saptırarak, gerçek genetik sinyalleri tanımlamayı zorlaştırabilir.[8] Örneğin, aort kök çapı için yaygın olarak kullanılan M-mod ekokardiyografi, iki boyutlu görüntüleme yöntemleriyle karşılaştırıldığında daha az doğru olabilir ve eksik tahmin etmeye eğilimli olabilir.[8] UK Biobank gibi aort kapak alanı veya aort çapı çalışmaları için on binlerce katılımcıya sahip büyük kohortların kullanılmasına rağmen, özellikle fenotipik heterojenite veya meta-analizler arasında değişen çalışma tasarımları olduğunda, istatistiksel güç mütevazı genetik etkileri tespit etmek için hala yetersiz kalabilir.[1] Genotipleme çağrı oranlarına, cinsiyet kromozomu anöploidisine veya aşırı akrabalığa dayalı dışlamalar dahil olmak üzere titiz kohort filtreleme kriterleri, veri kalitesi için çok önemli olmakla birlikte, incelenen popülasyonun genel temsil gücünü etkileyen ve belirli varyantlar için etki büyüklüklerini potansiyel olarak şişiren seçim yanlılıklarını da beraberinde getirebilir.[7] Bonferroni gibi çoklu test için uygulanan katı istatistiksel düzeltmeler, anlamlılık için yüksek bir çıta belirleyerek, doğru ancak mütevazı ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına neden olabilir.[9]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Aort stenozu üzerine mevcut genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli bireyler üzerindeki ağırlıklı odaktır.[1] Bu demografik yanlılık, genetik mimarilerin, allel frekanslarının ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebildiği diğer popülasyonlara, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ve risk tahmin modellerinin genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır. Çalışmalar, istatistiksel güç eksikliğini ve dolayısıyla Avrupa dışı kökene sahip alt gruplarda anlamlı ilişkilendirmelerin bulunamamasını açıkça belirtmiş, bu kritik bilgi boşluğunu vurgulamıştır.[10] Bu durum, genetik keşiflerin klinik uygulamada eşit bir şekilde uygulanmasını sağlamak için daha çeşitli genetik çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.
Dahası, aort stenozunun ve ilgili aortik özelliklerin hassas fenotiplemesi, yorumlamayı etkileyebilecek zorluklar sunmaktadır. Bazı çalışmalar, otomatik kardiyak MRI aracılığıyla elde edilen aort kapağı fonksiyonel alanının planimetrik değerlendirmeleri gibi vekil ölçümlere, kapak fonksiyonunun bir göstergesi olarak güvenmektedir.[1] Bu otomatik yaklaşımlar büyük biyobankalar için verimli olsa da, doğrudan klinik tanılara kıyasla aort stenozunun klinik karmaşıklığını, şiddetini veya ilerlemesini tam olarak yansıtmayabilir. Aort anevrizması veya diseksiyon öyküsü olan bireyler ya da bilinen/şüphelenilen biküspit aort kapakları (BAV) gibi belirli hastalık alt tiplerinin dışlanması da genetik keşiflerin kapsamını sınırlamaktadır.[7] Bu dışlama heterojeniteyi azaltmaya ve farklı etiyolojilere odaklanmaya yardımcı olsa da, tanımlanan genetik faktörlerin, genellikle farklı genetik temeller ve klinik seyirlerle ortaya çıkan bu dışlanmış popülasyonlarda aort stenozunun etiyolojisini tam olarak açıklayamayacağı anlamına gelmektedir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Aort stenozu ile genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesinde önemli ilerlemelere rağmen, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin katkıları mevcut araştırmalarda yeterince kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir. Mevcut çalışmalar öncelikli olarak genetik yatkınlıkları belirlemeye odaklanmakta, yaşam tarzı, beslenme, komorbiditeler veya diğer dış etkilerin genetik riski nasıl modüle edebileceği ya da hastalığın gelişimine ve ilerlemesine doğrudan nasıl katkıda bulunabileceği konularında anlayışta önemli boşluklar bırakmaktadır. Ayrıntılı çevresel verileri birleştiren daha bütüncül bir yaklaşım, eksiksiz bir etiyolojik tablo için hayati öneme sahiptir.
Dahası, Mendel aortopatisine yol açma olasılığı yüksek olan nadir varyantların genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından kasıtlı olarak hariç tutulması, poligenik kalıtımı çözümlemek için faydalı olsa da, aort hastalığının monogenik formlarının genetik profilinin bu daha geniş analizlerde tam olarak yakalanamadığı veya entegre edilemediği anlamına gelmektedir.[7] Bu yaklaşım, yaygın ve nadir genetik varyasyonların aort stenozu spektrumuna birlikte nasıl katkıda bulunduğunu anlama yeteneğini sınırlamaktadır. Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, aort stenozu ve ilgili aort özelliklerinin kalıtımının bir kısmı sıklıkla "eksik" kalmaktadır.[8] Bu eksik kalıtım, potansiyel olarak küçük etki boyutlu nadir varyantlardan, karmaşık gen-gen etkileşimlerinden veya bu çalışmalarda değerlendirilmeyen epigenetik faktörlerden kaynaklanan ek genetik etkilerin henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Sadece birkaç birey üzerinde yapılan tek çekirdekli RNA dizilemesi gibi yüksek derecede spesifik analizler için sınırlı örneklem büyüklükleri, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin altında yatan dokuya özgü ve hücresel mekanizmalar hakkındaki anlayışın derinliğini daha da kısıtlamaktadır.[7]
Varyantlar
Genetik varyantlar, aort kapağının ilerleyici kalsifikasyonu ve sertleşmesi olan aort stenozuna (AS) bireylerin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar genellikle lipit metabolizmasını, inflamatuar yolları ve kardiyovasküler dokuların yapısal bütünlüğünü etkiler.
LPA (lipoprotein(a)) geni lipit metabolizmasında merkezidir ve yüksek lipoprotein(a) seviyeleri, çeşitli kardiyovasküler hastalıklar için bilinen bir risk faktörüdür. LPA genindeki intronic bir varyant olan rs10455872, insidans aort stenozu riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve risk alleli başına 1,68'lik bir tehlike oranı göstermektedir.[11] Bu varyant ayrıca azalmış aort kapak alanı ile korelasyon gösterir ve plazma Lp(a) seviyelerindeki her bir log birimlik artış için aort kapak kalsifikasyonu olasılığında %62'lik bir artışa katkıda bulunur.[1] Diğer bazı AS ile ilişkili varyantlardan farklı olarak, rs10455872, biküspit aort kapağı (BAV) ile bağlantılı görünmemektedir; bu da AS'deki birincil mekanizmasının konjenital yapısal kusurlardan ziyade lipit kaynaklı kalsifikasyon yoluyla olduğunu düşündürmektedir.[4] Benzer şekilde, TEX41 geni, rs1830321 gibi varyantlar aracılığıyla aort stenozunda rol oynamaktadır. Bu intronic varyant, AS, biküspit aort kapağı, konjenital kardiyak septal defektler ve azalmış aort kapak alanı ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermektedir.[4] PALMD yakınındaki intergenik bir bölgede yer alan ve aynı zamanda LINC01708 altında listelenen rs7543130 adlı başka bir varyant, artmış aort kökü boyutu, BAV ve konjenital kardiyak septal defektlerle ilişkilidir ve aort gelişimi ve yapısında bir rol oynadığını düşündürmektedir.[4] İnflamatuar ve kemik mineralizasyonu yollarında rol alan genler de kalsifik aort kapak stenozuna kritik katkıda bulunmaktadır. Önemli bir pro-inflamatuar sitokin olan IL6 (Interleukin 6), bu durum için yeni bir yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır.[12] IL6 geni içindeki rs1800797, rs1474347 ve rs2069832 gibi varyantlar, genin ekspresyonunu ve aktivitesini modüle edebilir, böylece kapak kalsifikasyonunu tetikleyen kronik inflamatuar ortamı etkileyebilir. Benzer şekilde, ALPL (Alkalen Fosfataz, Karaciğer/Kemik/Böbrek tipi) kalsifik aort kapak stenozu için yeni bir yatkınlık geni olarak kabul edilmektedir.[12] ALPL, kemik mineralizasyonu için hayati önem taşıyan bir enzim olan doku-spesifik olmayan alkalen fosfatazı (TNAP) kodlar ve kapak dokularındaki artan aktivitesi, kalsiyum fosfat kristallerinin patolojik birikimini teşvik eder. ALPL'deki rs6696066 ve rs12141569 gibi varyantlar, enzimin işlevini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece kalsifikasyon sürecini etkileyebilir. Ayrıca, NAV1 (Neuron Navigator 1) geni, kalsifik aort kapak stenozu için yeni bir yatkınlık geni olarak ortaya çıkmıştır.[12] Aort kapak patolojisindeki rolü, ekstraselüler matris yeniden şekillenmesi veya fibroblast farklılaşması gibi hücresel süreçlerdeki rolleri düşündürmektedir; rs631556, rs682112 ve rs665770 gibi varyantlar bu mekanizmaları potansiyel olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10455872 rs140570886 |
LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs6702619 rs11166276 rs7543130 |
LINC01708 | aortic stenosis bulb of aorta size magnetic resonance imaging of the heart heart failure heart valve disease |
| rs1800797 | IL6, STEAP1B, IL6-AS1 | asthma level of myocilin in blood systemic lupus erythematosus aortic stenosis |
| rs7593336 rs1830321 rs2246363 |
TEX41 | aortic stenosis |
| rs72854462 | TEX41 | diastolic blood pressure red blood cell density erythrocyte count systolic blood pressure aortic stenosis |
| rs631556 rs682112 rs665770 |
IPO9-AS1, NAV1 | aortic stenosis diastolic blood pressure |
| rs1474347 rs2069832 |
IL6 | aortic stenosis |
| rs6696066 rs12141569 |
ALPL | aortic stenosis |
| rs17156153 | COX8BP - NLRP6 | HbA1c measurement aortic stenosis |
| rs1016819 rs61817383 rs2150026 |
PRRX1 | aortic stenosis |
Tanım ve Temel Özellikler
Aort stenozu (AS), aort kapak stenozu (AVS) olarak da bilinen, aort kapağının fonksiyonel deliğinin daralmasıyla tanımlanan yaygın bir kardiyovasküler durumdur.[1] Bu tıkanıklık, sol ventrikülden kanın atılmasını engelleyerek sol ventrikül duvar stresinin artmasına yol açar.[1] Hastalık, kan akışını giderek kısıtlayan kalınlaşmış ve kalsifiye kapakçıklarla karakterizedir.[4] AS, yetişkinlerde en sık görülen kapak hastalığı olup, genel popülasyonda prevalansı %0,3 ile %0,5 arasında tahmin edilmekte, 65 yaş üstü bireylerde ise yaklaşık %7'ye kadar önemli ölçüde artmaktadır.[1] Erişkin başlangıçlı AS'nin doğal seyri, semptomların başlamasından önce tipik olarak uzun bir asemptomatik dönem içerir ve bu dönem, ardından sağlıkta kötüleşme ile takip edilir; bu da erken teşhisin önemini vurgular.[1] Kesin patogenezi hala araştırılmakta olsa da, kalsifiye aort kapak lezyonları, başlangıç endotel hasarı, oksitlenmiş lipid birikimi, kronik inflamasyon ve ardından gelen kalsifikasyon dahil olmak üzere aterosklerotik hastalıkla birçok özelliği paylaşır.[4]
Sınıflandırma ve Şiddet Derecelendirmesi
Aort stenozu, öncelikle şiddetine göre sınıflandırılır ve genellikle hafif, orta veya şiddetli olarak derecelendirilir.[4] Bu sınıflandırma, aort kapak alanı ve kapakçık boyunca basınç gradyanının kantitatif ölçümleriyle kritik olarak belirlenir.[4] Şiddetli AS, özellikle 70 yaş üstü bireylerde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir; semptomatik şiddetli AS için tahmini beş yıllık sağkalım oranı, aort kapak replasmanı gibi bir müdahale olmaksızın %15 ila %50 arasında değişebilir.[4] Şiddetin ötesinde, AS farklı alt tipleri ve ilişkili durumları kapsar. Biküspit aort kapakçığı (BAV), aort kapağının tipik üç yerine iki yaprakçığa sahip olduğu en sık görülen konjenital kalp malformasyonu olup, AS gelişimini on yıllarca hızlandıran önemli bir alt tiptir.[4] BAV yaprakçık morfolojisinin kapsamlı sınıflandırılması için görüntüleme teknikleri kullanılır.[13] "Kalsifik aort kapak hastalığı", sıklıkla kalsifik AS ile birbirinin yerine kullanılır ve kalsifikasyonun patolojik sürecini vurgular.[12] Ayrıca, "aort kapak kalınlaşması", AS'nin gelecekteki gelişimi için risk taşıyan bir öncü durum olarak kabul edilir.[14]
Tanısal Yaklaşımlar ve Ölçüm Kriterleri
Aort darlığı tanısı, geleneksel olarak fizik muayene, karakteristik üfürümler için oskültasyon, ekokardiyografi ve bazı durumlarda kardiyak kateterizasyon veya cerrahi bulguları içeren çok yönlü bir yaklaşıma dayanır.[1] Ekokardiyografi, aort kapak alanı ve kapak üzerindeki basınç gradyanı gibi temel tanısal kriterlerin ölçümü için esastır.[4] Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) dahil olmak üzere gelişmiş görüntüleme yöntemleri giderek daha fazla kullanılmakta olup, yazılım tabanlı yöntemler fonksiyonel aort kapak alanının planimetrik ölçümlerini sağlamakta ve biküspit ile normal (triküspit) aort kapakları arasında ayrım yapılmasına yardımcı olmaktadır.[1] AD'nin temel bir özelliği olan kalsifikasyon için operasyonel tanımlar, 130 Hounsfield Ünitesi'ni aşan BT atenüasyonuna sahip en az üç bağlı piksel alanı ile tanımlanan kalsifiye bir lezyon gibi görüntüleme eşiklerini içerir.[15] Doğrudan kapak değerlendirmesinin ötesinde, ilişkili kardiyak yapılar da ölçülür; örneğin, aort kökü çapı değerlendirilir, ancak M-mod ekokardiyografi ölçümleri iki boyutlu görüntülemeye kıyasla gerçek boyutunu hafife alabilir.[8] Bu hassas ölçüm yaklaşımları ve kriterleri, aort darlığının doğru tanısı, şiddet derecelendirmesi ve ilerlemesinin izlenmesi için esastır.[4]
Klinik Görünüm ve Hastalık Progresyonu
Aort stenozu (AS), aort kapağının fonksiyonel orifisinin daralması ile karakterizedir; bu durum, sol ventrikülden kan atımının obstrüksiyonuna ve artan duvar stresine yol açar.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Aort stenozu, birden fazla genin bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğunu düşündüren karmaşık bir kalıtım paterni sergiler.[1] Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durumla bağlantılı yeni genomik lokusları tanımlanmasında etkili olmuştur. Bu çalışmalar, çok sayıda yaygın genetik varyantı kapsayan poligenik bir riskin, aort stenozu gelişimi genel riskine katkıda bulunduğunu göstermiştir. Örneğin, koroner arter hastalığı (KAH-GRS) için genetik bir risk skoru, aort stenozu riski ile bir ilişki göstermiş, bu kardiyovasküler durumlar arasındaki paylaşılan genetik temelleri vurgulamıştır.[4] Aort stenozu gelişimini doğrudan etkileyen birkaç spesifik genetik varyant tanımlanmıştır. LPA varyantı rs10455872, örneğin, daha yüksek aort stenozu riski ve azalmış aort kapak alanı ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[1] Kromozom 1p21 üzerindeki PALMD yakınındakiler ve kromozom 2q22 üzerindeki TEX41'deki varyantlar gibi diğer varyantlar da yaygın aort stenozu varyantları olarak keşfedilmiş ve doğrulanmıştır.[4] Ek olarak, CELSR2/PSRC1 ve SH2B3 gibi genlerdeki varyantlar, özellikle kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkili olan RUNX2 ve CACNA1C gibi kalsiyum sinyal yolu genleriyle birlikte durumla ilişkilendirilmiştir.[4] Yaygın varyantların ötesinde, nadiren görülen genetik mutasyonlar da aort stenozuna katkıda bulunabilir. MYH6'daki nadir bir missense varyantı, örneğin, aort stenozu ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[4] Ayrıca, apolipoprotein E ve estrogen receptor alpha gene gibi genlerdeki polimorfizmler, sırasıyla kalsifik kapaklı kalp hastalığı ve aort kapak sklerozu ile, özellikle menopoz sonrası kadınlarda, ilişkilendirilmiştir.[11] Bu genetik faktörler, aort kapağının yapısal bütünlüğünü ve kalsifikasyon süreçlerini etkileyerek, bireyleri kapağın daralmasına ve işlev bozukluğuna yatkın hale getirir.
Konjenital Kapak ve Yapısal Kalp Anomalileri
Aort kapağının konjenital anomalileri, aort darlığı gelişiminde önemli yatkınlaştırıcı faktörlerdir. Biküspit aort kapağı (BAV), aort kapağının olağan üç yaprakçık yerine iki yaprakçığa sahip olduğu bir durum olup, aort darlığı için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[4] Nadir MYH6 varyantı ve kromozom 1p21'deki varyantlar da dahil olmak üzere bazı genetik varyantlar, BAV ve konjenital kardiyak septal defektler ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Bu spesifik varyantlar tarafından sağlanan aort darlığı riskindeki artışın, BAV gelişimi üzerindeki birincil etkileri aracılığıyla gerçekleşebileceği postüle edilmektedir.[4] Diğer konjenital kalp defektlerinin varlığı, yaşamın ilerleyen dönemlerinde aort darlığına yatkınlığı da artırabilir. Aort darlığı ile ilişkili varyantlar, atriyal septal defekt ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kardiyak septal defektler ile ilişkilendirilmiştir.[4] Bu yapısal anomaliler, kan akışı dinamiklerini değiştirebilir ve gelişmekte olan veya işlev gören aort kapağı üzerinde anormal stres oluşturarak dejeneratif süreçleri ve darlığın başlangıcını hızlandırabilir.
Yaşa Bağlı Dejenerasyon ve Komorbid Durumlar
İlerleyen yaş, aort stenozu için birincil ve bağımsız bir risk faktörüdür; prevalans oranları yaşlı popülasyonlarda önemli ölçüde artarak 65 yaş üstü bireylerde %7'ye kadar ulaşmaktadır.[1] Yaşa bağlı bu artış, büyük ölçüde aort kapakçığı yaprakçıklarının dejeneratif kalsifikasyonuna atfedilir; bu süreç, görünüşte "iyi huylu" aort kapakçığı kalınlaşmasıyla başlayıp zamanla şiddetli stenoza ilerleyebilir.[14] Kapakçıktaki kademeli aşınma ve yıpranma, kronik inflamasyon ve lipid birikimi ile birlikte, yetişkin başlangıçlı aort stenozunun karakteristik özelliği olan ilerleyici sertleşme ve kalsifikasyona katkıda bulunur.
Çeşitli kardiyovasküler komorbiditeler ve ilişkili yapısal değişiklikler de aort stenozunun patogenezine katkıda bulunur. Koroner arter hastalığı (CAD) aort stenozu ile genetik bağlantıları paylaşmakta olup, AS ile ilişkili spesifik varyantlar CAD'de de ilişkilendirilmiştir.[4] Artmış aort kökü çapı gibi aort kökü boyutundaki anormallikler de aort stenozu için daha yüksek bir risk ile ilişkilidir.[4] Dahası, aort kökü boyutuyla bağlantılı genetik varyantlar, karotis intima-media kalınlığı gibi yaygın vasküler sertleşme belirteçleriyle de ilişkiler göstermiş, bu da vasküler ve valvüler patolojiye karşı daha geniş bir sistemik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.[4]
Aort Darlığı'nın Biyolojik Arka Planı
Aort darlığı (AD), aort kapağının fonksiyonel açıklığının daralmasıyla karakterize, sol ventrikülden kanın atımını engelleyen ve miyokard duvar stresini artıran yaygın bir kardiyovasküler durumdur.[1] Bu ilerleyici hastalık, genel popülasyonun tahmini %0,3 ila %0,5'ini etkileyen ve 65 yaş üstü bireylerde prevalansın önemli ölçüde %7'ye yükseldiği, yetişkinlerde en sık görülen kapak hastalığıdır.[2] Yetişkin başlangıçlı AD'nin doğal seyri genellikle uzun bir asemptomatik fazı ve ardından semptomlar ortaya çıktıktan sonra sağlık durumunda bir düşüşü içerir.[3]
Patofizyoloji ve Hücresel Mekanizmalar
Aort stenozundaki temel patofizyolojik süreç, kemik oluşumuna benzeyen karmaşık bir hücresel mekanizma olan aort kapağının kalsifikasyonunu içerir.[11], [16] Valvüler interstisyel hücreler bu süreçte kritik bir rol oynar ve kalsifikasyonları MAPK/ERK sinyal yolu tarafından önemli ölçüde etkilenir.[17] Araştırmalar, MAPK-Erk yolunun inhibe edilmesinin aort kapak hastalığının ilerlemesini zayıflatabileceğini göstermektedir.[18] Ek olarak, biyomolekül Galektin-3'ün kalsifik aort kapak stenozunun gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir ve bu da hastalığın hücresel patolojisinde yer aldığını düşündürmektedir.[19] Hastalığa ayrıca katkıda bulunarak, ekzosist-silia mekanizmasındaki kusurlar biküspit aort kapak hastalığı ve aort stenozunun bir nedeni olarak tanımlanmıştır.[20] Hücresel bir organel olan primer silium, doğru gelişim ve hücresel farklılaşma için esas olan Notch sinyalleşmesi de dahil olmak üzere çeşitli sinyal yolları için kritik öneme sahiptir.[21] _Arl13b_ proteini ve ekzosist kompleksi, siliyogenez sürecinde sinerjistik olarak çalışarak, bu yapıların valvüler sağlığın korunmasındaki önemini vurgulamaktadır.[22] Wnt/b-katenin, Notch ve BMP sinyal yollarının disregülasyonu aort endotel hücrelerinde de gözlemlenmiş olup, valvüler patolojideki potansiyel rollerini vurgulamaktadır.[23]
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Düzenleme
Aort stenozu, gelişimine birden fazla genin katkıda bulunduğu karmaşık bir kalıtım paterni sergiler.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hastalıkla bağlantılı çeşitli genomik lokusları tanımlamıştır.[1] Kalsiyum sinyal yolu genlerindeki, örneğin _RUNX2_ ve _CACNA1C_ gibi spesifik genetik varyantlar, kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkilidir.[5] Ayrıca, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleriyle ilişkili genetik varyantlar, aort kapağı kalsiyum birikimi ve AS insidansı ile ilişkilidir.[24] ve _Apolipoprotein E_'nin spesifik allelleri kalsifik valvüler kalp hastalığı ile bağlantılıdır.[6] Genetik polimorfizmler ayrıca aort kapaklarının bileşimini de etkiler; _Oestrogen receptor α_ genindeki varyantlar postmenopozal kadınlarda aort kapağı sklerozu ile ilişkilidir.[25] ve aort kapaklarındaki kalsiyum eksikliği olan heksagonal hidroksiapatit miktarını etkileyen diğer genetik faktörler.[26] Bir transkripsiyon faktörü olan _TCF7L2_'deki düzenleyici varyantlar, torasik aort anevrizması ile ilişkilidir ve artan mRNA ekspresyonu endotelde Wnt/b-katenin yolunu aktive edebilir.[23] Transkripsiyonel düzenleyici bir faktörü kodlayan _HMGA2_ gibi diğer genler ve aort dokusunda eksprese edilen _PDE3A_, aort kökü çapı ile ilişkilendirilmiştir.[8] _CFDP1_'e intromik bir varyant da AS ile ilişkilidir ve ilişkili bir varyant olan *rs4888378*, karotis intima-medya kalınlığı ile bağlantılıdır.[4]
Sinyal Yolları ve Gelişimsel Yönler
Wnt/b-katenin sinyal yolu, hücre proliferasyonu, migrasyonu, polaritesi ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel süreçler için kritik olan, yüksek derecede korunmuş bir düzenleyici ağdır.[23] Bu yolun düzensizliği, restenoz gibi kardiyovasküler durumlar dahil olmak üzere çok sayıda bozuklukta rol oynamaktadır.[23] _TCF7L2_ vasküler gelişimde rol oynar ve vasküler düz kas hücresi (VSMC) plastisitesini düzenler.[23], [27] Wnt/b-katenin yolunun aktivasyonu, potansiyel olarak Wnt inhibitörlerinin epigenetik susturulması yoluyla, abdominal aort anevrizmalarında da gözlenmektedir.[23] Vasküler sağlık bağlamında, _WT1_ (Wilms Tümörü 1) kardiyak gelişim ve hastalıkta rolüyle bilinmektedir.[28] Vasküler düz kas hücrelerinin glikokaliksi, Rho yolu aracılığıyla kayma gerilimi kaynaklı kontraktil yanıtları aracılık etmektedir.[29] Ek olarak, reaktif oksijen türleri (ROS) düz kas hücrelerinde _MYPT1_'i aşağı regüle edebilir ve aterosklerozda görülen anormal kontraktiliteye katkıda bulunabilir.[30] Spontan hipertansif sıçanların aortasında yukarı regüle olan telomeraz aktivitesi, vasküler yeniden şekillenme için kritiktir, zira aşağı regülasyonu VSMC proliferasyonunu durdurabilir ve apoptozu indükleyebilir.[8]
Doku Düzeyinde Değişiklikler ve Sistemik Etki
Aort kapağının geometrisi, akışkan dinamiğini, kalbin strese yanıtını ve kapak patolojisinin gelişimini etkileyerek kardiyak yapı ve fonksiyon için temeldir.[31] AS'de, sol ventrikülden kan atımının engellenmesi duvar stresinin artmasına yol açar.[1] AS için önemli bir yatkınlık faktörü, kapağın normal üç yerine iki yaprakçığa sahip olduğu doğuştan bir kusur olan biküspit aort kapağıdır (BAV).[20], [32] BAV sıklıkla aortopati ile ilişkilidir; bu durum, ortak bir gelişimsel kökeni veya ortak patojenik mekanizmaları düşündürmektedir.[4] Kromozom 1p21 üzerindeki *rs7543130[A]* gibi genetik varyantlar, aort kökü boyutunda artışla ilişkilidir ve aortun yapısal bütünlüğü üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir.[4] Sistemik olarak, AS, arteriyel sertlikle ilişkilidir; _Fibrillin-1_, anjiyotensin dönüştürücü enzim, anjiyotensin II tip 1 reseptörü, _Beta-adrenerjik reseptör_ genleri ve _Endotelin_ genindeki genetik varyantların tümü aort sertliğini etkilemektedir.[33], [34], [35], [36], [37] 3'-_BCL11B_ gen çölündeki yaygın genetik varyasyon, aynı zamanda karotid-femoral nabız dalgası hızı ve kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ilişkilidir.[38] Bu sistemik bağlantılar, AS'nin yalnızca izole bir kapak bozukluğu olmadığını, aynı zamanda karın aort anevrizmaları ile ilişkiler de dahil olmak üzere daha geniş bir kardiyovasküler hastalık spektrumunun bir parçası olabileceğini vurgulamaktadır.[39], [40]
Kapakçık Yeniden Şekillenmesi ve Kalsifikasyon Yolları
Aort stenozu, aort kapakçığı yaprakçıklarının ilerleyici kalsifikasyonu ve yeniden şekillenmesi ile karakterize olup, bu süreçler karmaşık hücresel ve moleküler yollar tarafından yönlendirilir. MAPK/ERK yolu, kapakçık interstisyel hücre (VIC) kalsifikasyonunda önemli bir rol oynamakta olup, yapılan çalışmalar bu yolun inhibe edilmesinin hayvan modellerinde aort kapak hastalığının ilerlemesini hafifletebildiğini göstermektedir.[18] Bu durum, reseptör aktivasyonu ve aşağı akım fosforilasyon olaylarını içeren hücre içi sinyal kaskadlarının düzensizliğinin, kapak dokusunun patolojik mineralizasyonuna doğrudan katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, RUNX2 ve CACNA1C gibi kalsiyum sinyalizasyonunda yer alan spesifik genler, kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkilendirilmiş olup, kalsiyum birikimini yöneten genetik yatkınlığı ve moleküler mekanizmayı vurgulamaktadır.[5] Galectin-3 proteini de kalsifik aort kapak stenozuna katkıda bulunan bir faktör olarak tanımlanmış olup, hücre dışı matrisin yeniden şekillenmesi ve kalsifikasyonu kolaylaştıran enflamatuar süreçlerde rol oynadığını düşündürmektedir.[19] Doğrudan kalsifikasyonun ötesinde, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC'ler) fenotipi aort yeniden şekillenmesinde kritik bir öneme sahiptir. HDAC9 (Histon Deasetilaz 9), aterosklerotik aort kalsifikasyonunda rol oynamakta ve VSMC fenotipini önemli ölçüde etkilemektedir.[41] Bu durum, epigenetik düzenleyici mekanizmaların, özellikle histon deasetilasyonunun, VSMC'lerde gen ekspresyon profillerini değiştirebileceğini ve onları daha osteojenik veya kalsifiye edici bir fenotipe doğru yönlendirebileceğini göstermektedir. Bu tür değişiklikler, aort kapağının sertleşmesine ve işlev bozukluğuna katkıda bulunarak, terapötik bir hedef olarak hizmet edebilecek önemli bir hastalıkla ilişkili mekanizmayı temsil etmektedir.
Gelişimsel Sinyalleşme ve Hücresel Plastisite
Gelişimi yöneten evrimsel olarak korunmuş çeşitli sinyalleşme yolları, aort kapağı sağlığı ve hastalığında da kritik roller oynamaktadır. Wnt/β-katenin yolu, hücre proliferasyonu, migrasyonu, polaritesi ve apoptoz gibi süreçler için temeldir ve düzensizliği çeşitli kardiyovasküler bozukluklarla ilişkilidir.[23] Aort hastalığı bağlamında, Wnt/β-katenin yolunun temel bir bileşeni olan TCF7L2 (Transkripsiyon Faktörü 7-Benzeri 2), VSMC plastisitesini hem GATA6-bağımlı hem de -bağımsız şekillerde düzenleyerek aort duvarının hücresel ortamını etkilemektedir.[27] Genellikle artan TCF7L2 mRNA ekspresyonu ile birlikte Wnt/β-katenin yolunun aktivasyonu, aort endotel hücrelerinde gözlemlenmiştir ve aort patolojisinin başlangıcı ile ilerlemesinde rol oynadığını düşündürmektedir.[23] Wnt'ın yanı sıra, Notch ve BMP (Kemik Morfogenetik Proteini) yolları da kritik gelişimsel sinyalleşme kaskatlarıdır; bu ağların düzensizliği, aort anevrizması olan bireylerin aort endotel hücrelerinde tespit edilmiştir.[42] Bu yollar, hücre kaderini ve işlevini etkileyen karmaşık çapraz konuşmalar sergiler. Primer silium, hücresel bir organel olarak bir sinyal merkezi görevi görür ve epidermal farklılaşma gibi süreçlere aracılık ederek Notch sinyalleşmesinde yer alır.[21] Ekzosist-silia mekanizmasındaki kusurlar, biküspit aort kapağı hastalığı ve aort stenozu gibi durumlara yol açabilir ve bu da söz konusu hücresel yapıların aort kapağının doğru gelişimi ve uzun vadeli işlevindeki önemini vurgular. Gen ekspresyonunun temel düzenleyicileri olan transkripsiyon faktörleri, karmaşık ağlar oluşturur; örneğin, ELF1, ETS2, RUNX1 ve STAT5 genlerinin insan aort dokusundaki bağlanma modelleri incelenmiştir.[43] Bu transkripsiyon faktörleri, VSMC farklılaşması, inflamasyon ve ekstraselüler matris döngüsü gibi süreçleri etkileyerek aort fenotipini modüle etmek için sinerjistik veya antagonistik olarak etkileşebilir.
DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen erişilebilirliğini değiştirerek bağlamsal doku ve hücre tipine özgü işlevlere katkıda bulunur.[23] Dikkat çekici bir örnek, Wnt yolunun bir inhibitörü olan sklerostinin epigenetik susturulmasıdır; bu durum, Wnt/β-katenin sinyalleşmesinin aktivasyonuna yol açabilir.[44] Bu durum, translasyon sonrası protein modifikasyonları ve allosterik kontrol dahil olmak üzere geri bildirim döngülerinin ve düzenleyici mekanizmaların yol aktivitesini nasıl hassas bir şekilde ayarlayabildiğini ve bunların düzensizliğinin aort kapağındaki hücresel süreçlerin dengesini değiştirerek hastalığa nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Birbiriyle Bağlantılı Sinyal Ağları
Aort stenozunun ilerlemesi, izole moleküler olaylardan ziyade, yüksek düzeyde entegre bir yolak ağı içerir. Yolak çapraz konuşması, farklı sinyal kaskatlarının koordineli bir hücresel yanıt üretmek üzere birbirini etkilediği bu sistem düzeyindeki entegrasyonun temel bir yönüdür. Örneğin, Wnt/β-katenin yolağı, aort duvarındaki kritik hücresel davranışları kontrol etmek üzere farklı sinyal eksenlerinin nasıl birleştiğini göstererek VSMC plastisitesini düzenlemek için GATA6 ile etkileşime girer.[27] Ağ analizi araçları, aort patolojisiyle ilişkili genetik lokusların aracı düğümler ve etkileşimler aracılığıyla karmaşık ağlara nasıl bağlanabileceğini araştırmak ve bu lokusların birlikte nasıl hareket edebileceğine dair hipotezler sunmak için kullanılır.[39] Bu ağ etkileşimleri, birden fazla yolağın, kalsifikasyon veya yeniden şekillenme gibi dokunun ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunduğu hiyerarşik bir düzenlemeyi ortaya koyar. Aort stenozuna doğrudan bağlanan spesifik metabolik yolaklar sunulan bağlamda ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, metabolik düzenleme ve akı kontrolü hücresel işlevin ayrılmaz bir parçasıdır ve sinyal ağlarıyla doğal olarak iç içedir. Bu entegre sistemlerdeki düzensizlik, zamanla hastalık ilerlemesini şiddetlendirebilen kompansatuvar mekanizmalara yol açar; bu da terapötik hedefler geliştirmek için bu ağlardaki anahtar düğümlerin belirlenmesini kritik hale getirir.
Epidemiyolojik Görünüm ve Zamansal Eğilimler
Aort stenozu (AS), erişkin popülasyonlarda en yaygın kapak hastalığı olarak kabul edilmekte olup, farklı yaş grupları ve coğrafi bölgelerde önemli epidemiyolojik örüntüler sergilemektedir. Genel popülasyonda prevalans tahminleri %0,3 ila %0,5 arasında değişmekle birlikte, bu oran yaşlı bireylerde keskin bir şekilde artarak 65 yaş üstü kişilerde %7'ye kadar çıkmaktadır.[2] Erişkin başlangıçlı AS'nin doğal seyri, genellikle uzun süreli asemptomatik bir faz ile karakterizedir ve semptomlar ortaya çıktıktan sonra sağlık durumunda bir düşüş izler; bu da erken teşhisin önemini vurgulamaktadır.[3] İsveç'te ülke çapında yapılan bir araştırma gibi boylamsal çalışmalar, hem AS'nin insidansında hem de prognozunda zamansal eğilimleri izlemiş ve zaman içinde dinamik değişiklikler ortaya koymuştur.[45] Benzer şekilde, AGES–Reykjavík çalışması, İzlanda'daki yaşlılar arasında AS prevalansı hakkında önemli bilgiler sağlamış ve gelecek on yıllar için tahminler sunarak hastalık yükü ve sağlık hizmetleri planlamasına ilişkin daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmuştur.[46] Bir meta-analiz ve modelleme çalışması da dahil olmak üzere diğer epidemiyolojik araştırmalar, hastalık prevalansını belirlemek ve transkateter aort kapak replasmanı için potansiyel aday sayısını tahmin etmek amacıyla yaşlı popülasyondaki AS'ye odaklanarak bu durumun artan klinik önemini vurgulamıştır.[47] Bu çalışmalar toplu olarak, başta yaşlı yetişkinleri etkileyen AS için net bir demografik profil ortaya koymakta ve yaşlanan popülasyonlarda insidansının ve ilerlemesinin devamlı izlenmesi ihtiyacını vurgulamaktadır. Çeşitli kohortlardaki tutarlı bulgular, artan yaşam beklentileri tarafından yönlendirilen AS yönetiminde ortak bir küresel zorluğun altını çizmektedir.
Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Genetik İçgörüler
Büyük ölçekli kohort çalışmaları ve biyobankacılık girişimleri, aort darlığının genetik mimarisini ve popülasyon düzeyindeki ilişkilerini aydınlatmada önemli rol oynamıştır. İngiltere Biyobankası, önemli bir kaynak olarak, 34.000'den fazla katılımcıda aort kapak alanı kardiyak görüntülemesi de dahil olmak üzere kapsamlı araştırmaları kolaylaştırmıştır.[1] Bu çalışmalar, yalnızca yeni genetik ilişkileri ortaya çıkarmakla kalmamış, aynı zamanda çeşitli hastalık fenotipleriyle paylaşılan genetik komorbiditeleri de tanımlayarak, AS'ye daha geniş bir sağlık bağlamında kapsamlı bir bakış açısı sunmuştur.[1] Diğer önemli bir girişim, genotipleme kalitesi, akrabalık ve önceden var olan aort koşullarına dayalı titiz katılımcı dışlamalarından sonra insan torasik aortasının ayrıntılı genetik analizlerini mümkün kılarak, İngiltere Biyobankası'ndan alınan genetik verileri analiz etmek için derin öğrenme tekniklerinden yararlanmıştır.[7] İngiltere Biyobankası'nın ötesinde, İzlanda kohortları, özellikle deCODE genetics tarafından yönetilenler, 1996'da kurulmuş geniş bir biyobankayı ve 349.000'den fazla popülasyon kontrolünü içeren kapsamlı bir soy kütüğü veri tabanını kullanarak AS araştırmalarına önemli katkılarda bulunmuştur.[48] Bu kaynaklar, demografik faktörlere göre ayarlanmış titiz vaka-kontrol analizleri kullanarak, AS ile bağlantılı yeni genetik lokusları tanımlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) kilit rol oynamıştır.[4] LPA genindeki rs1830321 ve rs10455872 gibi birkaç varyant, azalmış aort kapak alanı ile önemli ilişkiler göstermiş olup, AS için daha yüksek riskle olan kanıtlanmış bağlantılarıyla tutarlıdır.[1] Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), Framingham Heart Study (FHS), Malmö Diet and Cancer Study (MDCS), Copenhagen City Heart Study (CCHS) ve Heinz Nixdorf Recall Study (HNR) gibi diğer büyük kohortlar da kapak kalsifikasyonu ve AS ile genetik ilişkilerin keşfedilmesine ve replikasyonuna katkıda bulunmuştur.[11]
Popülasyon Çeşitliliği ve Metodolojik Titizlik
Aort stenozu üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, bulgularının temsil edilebilirliğini ve genellenebilirliğini sağlamak amacıyla sürekli olarak çeşitli kohortları ve titiz metodolojileri içermektedir. Popülasyonlar arası karşılaştırmalar çok önemlidir; birçok genetik çalışma, popülasyon tabakalanmasını kontrol etmek amacıyla genellikle temel bileşen analizi gibi tekniklerle doğrulanarak, Avrupa kökenli katılımcılara odaklanmaktadır.[4] Ancak MESA gibi çalışmalar, soy kökenine özgü etkileri araştırmak ve genetik keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini artırmak amacıyla, Afrika kökenli Amerikalı, Çin kökenli Amerikalı ve Hispanik kökenli Amerikalı katılımcılar gibi çok etnikli grupları aktif olarak dahil etmiştir.[11] AS prevalansındaki ve genetik yatkınlıklardaki coğrafi varyasyonlar da Amerika Birleşik Devletleri, İsveç, Danimarka ve İzlanda dahil ülkelerdeki kohortlardan veri alınarak araştırılmaktadır.[11] Metodolojik olarak, bu çalışmalar karıştırıcı faktörleri ve yanlılığı en aza indirmek için sofistike tasarımlar kullanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genellikle cinsiyet, yaş ve soy kökeni gibi demografik faktörlere dayalı titiz vaka-kontrol eşleştirmesini içerir ve bazen istenen kontrol-vaka oranlarına ulaşmak için artımlı toleranslar kullanır.[4] Lojistik regresyon ve SAIGE gibi gelişmiş istatistiksel modeller, yaş, cinsiyet, genetik temel bileşenler ve dizi versiyonu dahil olmak üzere kovaryatlar için yapılan ayarlamalarla birlikte kullanılır.[4] Ayrıca, düşük genotipleme çağrı oranlarına sahip bireylerin, cinsiyet kromozomu anöploidisi olanların, aşırı akrabalığı bulunanların veya belirli önceden mevcut durumları olanların dışlanması dahil olmak üzere katı kalite kontrol önlemleri, veri bütünlüğünü sağlamak amacıyla rutin olarak uygulanır.[7] Kabul edilen aralıklardaki genomik kontrol değerlerinin tutarlı bir şekilde raporlanması, bu ilişkilendirme analizlerinin sağlamlığını daha da kanıtlayarak, karıştırıcı etkilerin minimum düzeyde olmasını sağlar.[40] Tüm çalışmalar, katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alınarak ve ilgili etik kurullardan onay alınarak etik yönergelere uymaktadır.[4]
Aort Darlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, aort darlığının en önemli ve spesifik yönlerini güncel genetik araştırmalara dayanarak ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin kalp sorunları var; bu benim de aort stenozu olacağım anlamına mı geliyor?
Evet, yüksek bir ihtimal var. Aort stenozu karmaşık bir genetik temele sahiptir, yani ailelerde görülebilir. Ebeveynlerinizde varsa, riskinizi artıran bazı genetik faktörleri miras almış olabilirsiniz. LPA gibi belirli genlerin ve diğerlerinin bu duruma katkıda bulunduğu bilinmektedir.
2. Aort stenozu neden yaşlandıkça daha yaygın görülür?
Aort stenozu, yaşlı yetişkinlerde gerçekten de çok daha yaygındır ve 65 yaş üstü bireylerin %7'sine kadarını etkilemektedir. Kesin nedenleri karmaşık olmakla birlikte, belirli APOE allelleri ve östrojen reseptörü alfa geni varyasyonları da dahil olmak üzere genetik faktörler, stenozla sonuçlanan kapağın yaşa bağlı kalsifikasyonu ve sertleşmesinde rol oynamaktadır.
3. Kendimi iyi hissedersem, yine de aort darlığım olabilir mi?
Kesinlikle. Aort darlığı, genellikle hiçbir belirti hissetmediğiniz uzun bir döneme sahiptir. Göğüs ağrısı veya nefes darlığı gibi belirtiler ortaya çıktığında, hastalık oldukça ilerlemiş olabilir. Bu nedenle, asemptomatikken bile erken teşhis, zamanında müdahale için çok önemlidir.
4. Neden bazı insanlar şiddetli aort stenozu geliştirirken diğerleri geliştirmez?
Bu durum, genetik ve diğer faktörlerin birleşimidir. Bazı bireyler, LPA genindekiler veya RUNX2 gibi kalsiyum sinyalizasyon genlerindeki varyantlar gibi, bu durumun gelişmesine veya daha hızlı ilerlemesine daha yatkın olmalarını sağlayan belirli gen varyantlarını miras alır. Çevresel etkiler de bir rol oynar, ancak genetik, şiddetteki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur.
5. Ailede kalp hastalığı öyküsü var; bu durum için daha yüksek risk altında mıyım?
Evet, olabilirsiniz. Koroner arter hastalığı (CAD) gibi diğer kalp rahatsızlıkları için genetik risk faktörleri, aort stenozu riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu, bazı ortak genetik yolları veya yatkınlıkları düşündürmektedir. Aile öykünüzü doktorunuzla konuşmak, genel riskinizi değerlendirmenize yardımcı olabilir.
6. DNA testi aort stenozu riskimi öğrenmeme yardımcı olur mu?
Potansiyel olarak, evet. Genom çapında yapılan çalışmalar, aort stenozu riski ve azalmış kapak alanı ile ilişkili birkaç genetik belirteç tanımlamıştır. Kesin bir tanı olmamakla birlikte, LPA geni içindekiler gibi belirli varyantları taşıyıp taşımadığınızı bilmek, daha yüksek bir yatkınlığa işaret edebilir ve doktorunuzla daha erken izleme veya önleyici görüşmelere rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
7. Aile öyküsü olsa bile aort stenozunu önlemek için bir şey yapabilir miyim?
Genlerinizi değiştiremeseniz de, genetik yatkınlığınızı anlamak kişiselleştirilmiş stratejilere rehberlik edebilir. AS'yi önlemeye yönelik spesifik yaşam tarzı müdahaleleri tam olarak detaylandırılmamış olsa da, genetik bilgiler aracılığıyla erken teşhis, daha yakın takibe ve hastalığın ilerlemesini yönetmek için potansiyel olarak daha erken müdahalelere olanak tanır.
8. Çocuğum bu kalp rahatsızlığı için bir risk miras alabilir mi?
Evet, bir olasılık var. Aort stenozu ile ilişkili bazı genetik varyantlar, kalıtsal olabilen biküspit aort kapağı (BAV) veya septal defektler gibi konjenital kalp rahatsızlıklarıyla da bağlantılıdır. Bu rahatsızlıkların aile öyküsü varsa, bir pediatrist veya genetik danışmanla konuşmaya değerdir.
9. Kalsiyumun kalbim için kötü olduğunu duyuyorum; bu, aort stenozunu etkiler mi?
Durum, sadece diyet kalsiyumunun "kötü" olmasından daha karmaşıktır. Kalsiyum sinyalizasyonunda rol oynayan RUNX2 ve CACNA1C gibi genler, kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkilidir. Bu, sorunun doğrudan diyetinizdeki kalsiyumdan kaynaklanmasından ziyade, genetik yapınızın vücudunuzun kalp kapağındaki kalsiyumu nasıl işlediğini etkileyerek sertleşmeye yol açtığı anlamına gelir.
10. Buna sahipsem, kesinlikle hızla kötüleşecek mi?
İlk başta mutlaka "hızla" değil. Aort stenozu tipik olarak, semptom göstermediğiniz ve ilerlemenin yavaş olduğu uzun bir döneme sahiptir. Ancak semptomlar ortaya çıktığında, hastalık hızla ilerleyebilir. Bu nedenle, seyrini etkili bir şekilde yönetmek için sürekli izleme ve erken müdahale çok önemlidir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Cordova-Palomera A, et al. "Cardiac Imaging of Aortic Valve Area from 34,287 UK Biobank Participants Reveal Novel Genetic Associations and Shared Genetic Comorbidity with Multiple Disease Phenotypes." Circ Genom Precis Med, 2020.
[2] Gulino, S, Di Landro A, Indelicato A. "Aortic stenosis: epidemiology and pathogenesis." Percutaneous Treatment of Left Side Cardiac Valves, Springer, 2018, pp. 245–252.
[3] Kelly, T. A., et al. "Comparison of outcome of asymptomatic to symptomatic patients older than 20 years of age with valvular aortic stenosis." Circulation, vol. 80, no. 1, 1989, pp. 110–115.
[4] Helgadottir A, et al. "Genome-wide analysis yields new loci associating with aortic valve stenosis." Nat Commun, vol. 9, 2018.
[5] Guauque-Olarte, S., et al. "Calcium signaling pathway genes RUNX2 and CACNA1C are associated with calcific aortic valve disease clinicalperspective." Circ. Cardiovasc. Genet., vol. 8, 2015, pp. 812–822.
[6] Novaro, G. M., et al. "Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease." Circulation, vol. 108, 2003, pp. 1804–1808.
[7] Pirruccello, J. P. et al. "Deep learning enables genetic analysis of the human thoracic aorta." Nat Genet, 2021.
[8] Vasan, R. S. et al. "Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data." JAMA, 2009.
[9] van 't Hof, F. N., et al. "Shared Genetic Risk Factors of Intracranial, Abdominal, and Thoracic Aneurysms." Journal of the American Heart Association, vol. 5, no. 7, 2016, pp. e003254.
[10] Palmer, M. R., et al. "Loci identified by a genome-wide association study of carotid artery stenosis in the eMERGE network." Genetic Epidemiology, vol. 44, no. 7, 2020, pp. 696-709.
[11] Thanassoulis G, et al. "Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis." N Engl J Med, vol. 368, no. 6, 2013, pp. 503-12.
[12] Theriault, S et al. "A transcriptome-wide association study identifies PALMD as a susceptibility gene for calcific aortic valve stenosis." Nat Commun, 2017.
[13] Murphy, IG et al. "Comprehensive 4-stage categorization of bicuspid aortic valve leaflet morphology by cardiac MRI."
[14] Cosmi JE, Kort S, Tunick PA, et al. "The risk of the development of aortic stenosis in patients with “benign” aortic valve thickening." Arch Intern Med, vol. 162, no. 20, 2002, pp. 2345-47.
[15] O'Donnell, CJ et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[16] Rajamannan, N. M., et al. "Calcific aortic stenosis: from bench to the bedside--emerging clinical and cellular concepts." Heart, vol. 89, 2003, pp. 801–805.
[17] Gu, X., and K. S. Masters. "Role of the MAPK/ERK pathway in valvular interstitial cell calcification." Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 296, 2009, H1748–H1757.
[18] Munjal, C., et al. "Inhibition of MAPK-Erk pathway in vivo attenuates aortic valve disease processes in Emilin1-deficient mouse model." Physiol Rep, vol. 5, 2017, e13152.
[19] Sadaba, J. R., et al. "Role for Galectin-3 in Calcific Aortic Valve Stenosis." J Am Heart Assoc, vol. 5, 2016, e004360.
[20] Fulmer, D. et al. "Defects in the Exocyst-Cilia Machinery Cause Bicuspid Aortic Valve Disease and Aortic Stenosis." Circulation, 2019.
[21] Ezratty, E. J., et al. "A role for the primary cilium in Notch signaling and epidermal differentiation during skin development." Cell, vol. 145, 2011, pp. 1129–1141.
[22] Seixas, C., et al. "Arl13b and the exocyst interact synergistically in ciliogenesis." Mol Biol Cell, vol. 27, 2016, pp. 308–320.
[23] Roychowdhury, T., et al. "Regulatory variants in TCF7L2 are associated with thoracic aortic aneurysm." The American Journal of Human Genetics, vol. 108, no. 7, 2021, pp. 1269-1279.
[24] Smith, J. G., et al. "Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis." JAMA, vol. 312, 2014, p. 1764.
[25] Nordström, P., et al. "Oestrogen receptor α gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women." J Intern Med, vol. 254, 2003, pp. 140–146.
[26] Ortlepp, J. R., et al. "The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis." Eur Heart J, vol. 25, 2004, pp. 514–522.
[27] Srivastava, R., et al. "TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) Regulation of GATA6 (GATA-Binding Protein 6)-Dependent and -Independent Vascular Smooth Muscle Cell Plasticity and Intimal Hyperplasia." Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 39, 2019, pp. 250–262.
[28] Duim, S. N., et al. "WT1 in cardiac development and disease." Wilms Tumor, edited by M. M. van den Heuvel-Eibrink, Brisbane, 2016.
[29] Kang, H., et al. "Vascular smooth muscle cell glycocalyx mediates shear stress-induced contractile responses via a Rho." Lab Invest, vol. 93, 2013, p. 422.
[30] Cheng, J-C., et al. "ROS-mediated downregulation of MYPT1 in smooth muscle cells: a potential mechanism for the aberrant contractility in atherosclerosis." Lab Invest, vol. 93, 2013, p. 422.
[31] Thubrikar, M. J. The Aortic Valve. CRC Press, 1990.
[32] Roberts, W. C., and J. M. Ko. "Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation." Circulation, vol. 111, 2005, pp. 920–925.
[33] Benetos, A., et al. "Influence of angiotensin II type 1 receptor polymorphism on aortic stiffness in never-treated hypertensive patients." Hypertension, vol. 26, 1995, pp. 44–47.
[34] Benetos, A., et al. "Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients." Circulation, vol. 94, 1996, pp. 698–703.
[35] Chen, W., et al. "Beta-adrenergic receptor genes are associated with arterial stiffness in black and white adults: the Bogalusa Heart Study." Am J Hypertens, vol. 20, 2007, pp. 1251–1257.
[36] Medley, T. L., et al. "Fibrillin-1 genotype is associated with aortic stiffness and disease severity in patients with coronary artery disease." Circulation, vol. 105, 2002, pp. 810–815.
[37] Lajemi, M., et al. "Endothelin gene variants and aortic and cardiac structure in never-treated hypertensives." Am J Hypertens, vol. 14, 2001, pp. 755–760.
[38] Mitchell, G. F., et al. "Common genetic variation in the 3'-BCL11B gene desert is associated with carotid-femoral pulse wave velocity and excess cardiovascular disease risk: the AortaGen Consortium." Circ Cardiovasc Genet, vol. 5, 2012, pp. 81–90.
[39] Jones, G. T., et al. "Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci." Circ Res, vol. 120, 2017, pp. 341–353.
[40] Ashvetiya, T., et al. "Identification of novel genetic susceptibility loci for thoracic and abdominal aortic aneurysms via genome-wide association study using the UK Biobank Cohort." PLoS One, 2021.
[41] Malhotra, R., et al. "HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype." Nat Genet, vol. 51, no. 12, 2019, pp. 1656-1663.
[42] Kostina, A., et al. "Notch, BMP and WNT/b-catenin network is impaired in endothelial cells of the patients with thoracic aortic aneurysm." Atheroscler. Suppl., vol. 35, 2018, pp. e6–e13.
[43] Pahl, M. C., et al. "Transcriptional (ChIP-Chip) analysis of ELF1, ETS2, RUNX1 and STAT5 in human abdominal aortic aneurysm." Int J Mol Sci, vol. 16, no. 5, 2015, pp. 11229–11246.
[44] Krishna, S. M., et al. "Wnt Signaling Pathway Inhibitor Sclerostin Inhibits Angiotensin II-Induced Aortic Aneurysm and Atherosclerosis." Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 37, no. 3, 2017, pp. 553–566.
[45] Martinsson, A., et al. "Temporal trends in the incidence and prognosis of aortic stenosis: a nation-wide study of the Swedish." Heart, vol. 101, no. 13, 2015, pp. 1045-1050.
[46] Danielsen, R., et al. "The prevalence of aortic stenosis in the elderly in Iceland and predictions for the coming decades: the AGES–Reykjavík study." Int J Cardiol, 2014.
[47] Osnabrugge, R.L.J., et al. "Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modeling study." J Am Coll Cardiol, 2013.
[48] Bjornsson, T et al. "A rare missense mutation in MYH6 associates with non-syndromic coarctation of the aorta." Eur Heart J, 2018.