Aort Anevrizması
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Aort anevrizması, vücuttaki en büyük atardamar olan aortun lokalize, anormal genişlemesi olup, normal çapının en az 1,5 katına ulaşmasıdır. Aort duvarındaki bu zayıflamış bölgeler aort boyunca herhangi bir yerde meydana gelebilir, ancak en sık karında (abdominal aort anevrizması, AAA) veya göğüste (torasik aort anevrizması, TAA) bulunur. AAA yaygın bir durumdur ve ABD’de yılda yaklaşık 13.000 ölümden sorumludur ve beyaz popülasyonları orantısız bir şekilde etkilemektedir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Aort anevrizmasının oluşumu, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen aort duvarının zayıflaması ve dejenerasyonunu içeren karmaşık bir süreçtir. Güçlü bir aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür ve AAA’dan etkilenen birinci derece bir akrabası olan bireylerde 2 ila 11 kat artmış risk görülmektedir.[1] AAA’nın kalıtılabilirliğinin %70’e kadar olduğu tahmin edilmektedir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), anevrizma duyarlılığı ile ilişkili çeşitli genetik varyantı tanımlamıştır. Örneğin,LRP1(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 1) genindeki bir varyant, abdominal aort anevrizması ile ilişkilidir.[1] DAB2IP geni içindeki başka bir sekans varyantının AAA’ya yatkınlık sağladığı bulunmuştur.[2] Torasik aort anevrizmaları ve aort diseksiyonları için, 15q21.1’de FBN1’i kapsayan bir yatkınlık lokusu tanımlanmıştır ve rs1036477 , rs2118181 ve rs636178 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) anlamlı ilişkiler göstermektedir.[3]Ayrıca, araştırmalar intrakraniyal, abdominal ve torasik anevrizmalar dahil olmak üzere farklı anevrizma türleri arasında ortak genetik risk faktörleri olduğunu göstermektedir. Örneğin, 9p21’deki bir varyant miyokard enfarktüsü, AAA ve intrakraniyal anevrizma ile ilişkilidir.[4] Diğer ortak lokuslar arasında 18q11, 15q21 ve 2q33 bulunmaktadır.[5] GWAS’ların yakın tarihli meta-analizleri ayrıca AAA için dört yeni hastalığa özgü risk lokusu belirlemiştir.[6]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Aort anevrizmaları, yırtılma veya diseksiyon potansiyelleri nedeniyle klinik olarak önemlidir; bu durumlar acil tıbbi müdahale gerektiren yaşamı tehdit eden olaylardır. Büyük bir anevrizmanın yırtılması, şiddetli iç kanamaya yol açabilir ve genellikle ölümcüldür. Tarama yoluyla erken teşhis, özellikle AAA için, zamanında yönetim ve iyileştirilmiş sonuçlar için çok önemlidir. İlgili bir durum olan aort kalsifikasyonu, gelecekteki kardiyovasküler olayların önemli bir bağımsız öngörücüsüdür.[7]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Aort anevrizmalarının yaygınlığı ve yaşamı tehdit edici niteliği, özellikle yaşlanan popülasyonlarda önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Risk altındaki bireyleri belirlemek amacıyla, özellikle abdominal aort anevrizmaları için çeşitli bölgelerde tarama programları uygulanmaktadır ve bu sayede rüptür meydana gelmeden önce gözetim veya elektif onarıma olanak sağlanmaktadır. Anevrizmaların genetik temellerini anlamak, risk sınıflandırması için hayati öneme sahiptir ve potansiyel olarak hedeflenmiş tarama, önleyici stratejiler ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yol açarak bu durumla ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Aort anevrizmasına yönelik genetik araştırmalar, altta yatan mekanizmaların anlaşılmasını önemli ölçüde ilerletmiştir; ancak, bulguları yorumlarken dikkate alınması gereken çeşitli sınırlamalar bulunmaktadır. Bu sınırlamalar, metodolojik hususları, genellenebilirliği ve genetik ve çevresel etkileşimlerin karmaşıklığını kapsamaktadır. Bu kısıtlamaların kabul edilmesi, mevcut bilgiyi bağlamsallaştırmaya yardımcı olur ve gelecekteki araştırmalar için yollar sunar.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Aort anevrizmasında genetik ilişkilerin kesinliği ve sağlamlığı, çeşitli metodolojik ve istatistiksel faktörlerden etkilenir. Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yüz binlerce bireyi içerebilirken, abdominal aort anevrizması (AAA) veya torasik aort anevrizması (TAA) gibi farklı anevrizma alt tipleri için spesifik vaka sayıları genellikle önemli ölçüde daha küçüktür. Bu bölgedekirs1333047 , rs10757279 ve rs4977575 gibi varyantlar, AAA riski için güçlü etkiler olarak kabul edilir. CDKN2B-AS1’in, vasküler yeniden şekillenme ve anevrizmaların patogenezi için ayrılmaz süreçler olan hücre döngüsü kontrolü ve hücresel yaşlanma için çok önemli olan komşu tümör baskılayıcı genler olanCDKN2A ve CDKN2B’nin ekspresyonunu düzenlediği düşünülmektedir.[8]Bu genlerin değişen düzenlenmesi, vasküler düz kas hücrelerinin anormal proliferasyonuna ve hayatta kalmasına yol açabilir ve aort duvarının zayıflamasına katkıda bulunabilir.
Diğer önemli varyantlar, LINC00540 ve LRP1 yakınındaki varyantları içerir. LINC00540, uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır ve rs12857403 , rs12875918 ve rs9510086 gibi varyantlar aktivitesiyle ilişkilidir.[6] Bu lincRNA’nın, AAA dokusunda mRNA ekspresyonu belirgin şekilde artmış olan bir büyüme faktörü olan FGF9’un öngörülen distal hedefi vardır ve bunun aortun patolojik yeniden şekillenmesinde rol oynadığını düşündürmektedir.[6] Bu arada, lipid metabolizması ve hücre dışı matriks döngüsünde yer alan LRP1(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü ile İlişkili Protein 1) geni, abdominal aort anevrizması ile bağlantılı olanrs11172113 varyantını barındırır.[1] Ek olarak, hücre dışı matriks degradasyonunda yer alan bir enzim olan ADAMTS8 (Trombospondin Tip 1 Motifi 8 ile ADAM Metallopeptidaz) yakınındaki rs4936098 varyantı, anevrizma oluşumu için bilinen bir risk faktörü olan kan basıncı özellikleri ile ilişkilendirilmiştir.[9] APOE, LPA ve ZNF335gibi genlerdeki varyantlar da anevrizma riskine katkıda bulunur.APOE(Apolipoprotein E)‘dekirs429358 varyantı, lipid metabolizmasını ve inflamatuar yanıtları etkileyen iyi bilinen bir genetik faktördür ve her ikisi de aort hastalığının gelişiminde ve ilerlemesinde kritiktir. Benzer şekilde, LPA(Lipoprotein A)‘dakirs10455872 varyantı, ateroskleroz ve anevrizmalara yatkınlığı artırabilen kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olan yüksek lipoprotein(a) seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.ZNF335 (Çinko Parmak Proteini 335) yakınındaki rs3827066 varyantı, aort dokusunda fosfolipid transfer proteini (PLTP) ekspresyonu ile bir ilişki göstermiştir ve PLTP seviyeleri anevrizmal dokuda önemli ölçüde daha yüksektir.[6] Ayrıca, PLCE1 (Fosfolipaz C Epsilon 1)‘deki rs10736085 varyantı da PLTPaktivitesi ile bağlantılıdır ve lipid metabolizmasının anevrizma patolojisindeki rolünü vurgulamaktadır.[10] ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1)‘deki rs964184 ve SPSB1 ve LINC02606 yakınındaki rs1106370 gibi varyantlar da aort anevrizması gelişiminde ilgili hücresel süreçleri ve bağışıklık yanıtlarını etkileyebilir.
Sıklıkla Asemptomatik ve Tesadüfi Tespit
Section titled “Sıklıkla Asemptomatik ve Tesadüfi Tespit”Aort anevrizmaları sıklıkla belirgin semptomlar olmaksızın ortaya çıkar ve ileri evrelere kadar tanısal bir zorluk oluşturur. Birçok abdominal aort anevrizması (AAA), rutin fiziksel muayeneler sırasında veya ilgisiz tıbbi durumlar için yapılan görüntüleme prosedürleri sırasında tesadüfen keşfedilir ve bu da risk altındaki popülasyonlarda taramanın tanısal değerinin altını çizer.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Düzenleme
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Düzenleme”Aort anevrizması oluşumu, ailesel eğilimlerin kalıtsal yatkınlığa işaret etmesiyle önemli bir genetik bileşene sahiptir.[11]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), durumla ilişkili çeşitli genetik risk varyantları tanımlamıştır. Örneğin, 9p21 kromozomu üzerindeki bir sekans varyantı, abdominal aort anevrizması (AAA), intrakraniyal anevrizma ve miyokard enfarktüsü için artmış bir risk ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[4]Anevrizma yatkınlığında rol oynayan belirli genler arasında, bir varyantın AAA yatkınlığı kazandırdığıDAB2IP [2] ve AAA ile ilişkili olan ve CTGF ve HtrA1 gibi faktörleri düzenleyerek vasküler korumada rol oynayan LRP1 bulunur.[1] LRP1 ve ULK4’teki varyantlar özellikle aort hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[12] Moleküler düzenleyici ağlar, anevrizmal dokuda bozulmuştur ve bu durum farklı gen ekspresyon örüntüleriyle kanıtlanmıştır.[13] ELF1, ETS2, RUNX1 ve STAT5 gibi transkripsiyon faktörleri, insan AAA’sında değişmiş bağlanma aktivitesi gösterir ve vasküler sağlık için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkiler.[14] Aortun embriyonik gelişiminde yer alan ERG geninin, AAA gelişimini etkilediği ve matris metalloproteinaz 9 (MMP9) ekspresyonunu düzenlediği hipotezi öne sürülmüştür.[6] Ayrıca, SMYD2 geni HSP90 metilasyonunu düzenler ve HSP90’ın inhibisyonunun hayvan modellerinde AAA oluşumunu azalttığı gösterilmiştir, bu da SMYD2’nin hastalık patogenezinde ve muhtemelenin utero aort gelişiminde rol oynadığını düşündürmektedir.[6] Uzun kodlamayan RNA ANRIL (CDKN2BAS1) de AAA ile ilişkili güçlü bir genetik lokus olarak tanımlanmıştır.[6]
Hücre Dışı Matriksin Yıkımı ve Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Hücre Dışı Matriksin Yıkımı ve Yeniden Şekillenmesi”Aort duvarının yapısal bütünlüğü, güç ve esneklik sağlayan bir protein ağı olan sağlıklı bir hücre dışı matrikse (ECM) kritik derecede bağımlıdır. Aort anevrizmasının gelişimi, temel olarak anormal ECM yeniden şekillenmesi ve aşırı yıkım tarafından yönlendirilir ve bu da arter duvarının giderek zayıflamasına ve genişlemesine yol açar.[15] Elastik ve kollajen lifleri de dahil olmak üzere temel yapısal bileşenler, çapraz bağlanmaları ve bütünlükleri için gerekli olan lizil oksidaz (LOX) gibi enzimler tarafından korunur. Farelerde LOXgeninin inaktivasyonu, aort anevrizmalarına, kardiyovasküler disfonksiyona ve hatta perinatal ölüme neden olur.[16]ECM’nin yıkımı, öncelikle doku yeniden şekillenmesindeki rolleriyle bilinen lizozomal sistein katepsinleri gibi çeşitli matrisi parçalayan enzimler tarafından gerçekleştirilir.[15] Bu enzimatik aktivite genellikle düzensizleşir ve yıkımın sentez ve onarımı geride bıraktığı bir dengesizliğe yol açar. Ağ analizleri, AAA patogenezinde matris metalloproteinaz 9’un (MMP9) merkezi bir rolünü vurgulamış ve MMP9 ile AAA ile ilişkili çeşitli genler arasında doğrudan veya dolaylı etkileşimler göstererek, aort duvarının yıkımındaki kritik rolünün altını çizmiştir.[6]Genellikle hemodinamik stres ve büyüme faktörlerinden etkilenen bu hassas dengedeki bozulmalar, anevrizma oluşumunun patofizyolojik süreçlerinin merkezinde yer alır.[15]
Hücresel Sinyal ve Enflamatuvar Yanıtlar
Section titled “Hücresel Sinyal ve Enflamatuvar Yanıtlar”Hücresel sinyal yolları, aort anevrizmalarının başlaması ve ilerlemesi için ayrılmaz bir öneme sahiptir. Örneğin, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolu, aynı zamanda trombosit aktivasyonu ve trombüs oluşumunda da rol oynayan MINK1 gibi genler aracılığıyla gerçekleşir.[15]Trombosit aktivasyonu yoluyla oluşan intralüminal trombüslerin varlığı, özellikle abdominal aort anevrizmalarında anevrizma büyümesi ve rüptürüne bilinen bir katkıda bulunur.[15]Enflamasyon, anevrizma patogenezinin önemli bir özelliğidir ve bazı araştırmacıların aort anevrizmalarını güçlü bir genetik bileşene sahip bir bağışıklık sistemi hastalığı olarak tanımlamasına yol açmıştır.[17]Kan damarı duvarlarındaki yapısal değişikliklerin bir süreci olan vasküler yeniden şekillenme, anevrizma gelişimindeki inflamatuvar süreçlerle yakından bağlantılıdır.[18] Dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) gibi büyüme faktörleri, vasküler hücre davranışının kritik düzenleyicileridir. TGF-β reseptöründeki (TGFBR2) mutasyonlar, düz kas hücre fenotipini önemli ölçüde değiştirebilir ve bireyleri torasik aort anevrizmalarına ve diseksiyonlarına yatkın hale getirebilir.[19] Sinyal yollarındaki bu bozulmalar, anevrizmal duvarda gözlemlenen kronik inflamatuvar duruma ve hücresel işlev bozukluğuna katkıda bulunur.
Vasküler Duvar Bütünlüğü ve Sistemik Patofizyoloji
Section titled “Vasküler Duvar Bütünlüğü ve Sistemik Patofizyoloji”Aort duvarının genel bütünlüğü, öncelikle düz kas hücreleri ve endotel hücreleri olmak üzere, hücresel ve yapısal bileşenlerinin düzgün işlevi ve etkileşimine bağlıdır. Genellikle hemodinamik stresin tetiklediği endotel hasarı, anevrizma oluşumu sürecini başlatan ve şiddetlendiren önemli bir olaydır.[15]Düz kas alfa-aktin (ACTA2) gibi yapısal proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar, doğrudan düz kas hücresi fonksiyonunu bozar ve torasik aort anevrizmaları ve diseksiyonlarının bilinen bir nedenidir.[12]Anormal düz kas hücresi proliferasyonunu destekleyen genetik varyantlar, hiperplastik bir vaskülomyopatiyi gösteren çeşitli diffüz vasküler hastalıklara da yol açabilir.[20] Aort anevrizmaları, bölgeye özgüllük gösterir; bu da hastalığın, aort boyunca konumuna bağlı olarak farklı özelliklerle kendini gösterdiği anlamına gelir ve hastalığın ilerlemesinde lokalize mekanik kuvvetlerin ve doku etkileşimlerinin etkisini vurgular.[21]Altta yatan patofizyoloji, lokalize lezyonun ötesine geçerek genel kardiyovasküler sağlığı etkileyen sistemik sonuçlar doğurur. Ayrıca, aortun embriyonik gelişimi kritik bir faktördür vein uteroaort gelişimi sırasındaki sapmaların, yaşamın ilerleyen dönemlerinde aort hastalığı riskini etkilediği hipotezi öne sürülmektedir.[6]Doku ve organ düzeyindeki bu karmaşık etkileşimler, aort anevrizması hastalığının çok faktörlü doğasının altını çizmektedir.
Hücre Dışı Matriksin Yıkımı ve Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Hücre Dışı Matriksin Yıkımı ve Yeniden Şekillenmesi”Aort duvarının yapısal bütünlüğü, hücre dışı matriksine (ECM) kritik derecede bağlıdır ve bu matriksin yıkımı, aort anevrizması (AAA) patogenezinde merkezi bir mekanizmadır. Ağ analizi,MMP9’u (Matriks Metalloproteinaz 9) kilit bir oyuncu olarak tanımlamış ve ERG (ETS ile ilişkili gen) ile doğrudan etkileşimlerini ve IL6R (Interlökin-6 Reseptörü) ve LDLR(Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) tarafından modifikasyonlarını göstermiştir.[6] Proanjiyogenik MMP’lerin aşırı ekspresyonu, AAA rüptürü ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bunların patolojik ECM yıkımındaki ve aort duvarının bunun sonucunda zayıflamasındaki rolünü gösterir.[22] Bu proteolitik aktivite, ECM sentezi ve yıkımı arasındaki dengenin ciddi şekilde bozulduğu anevrizmaların karakteristik özelliği olan ilerleyici genişlemeye yol açar.
Lizil oksidaz (LOX) enzimi, aort ECM’sinin hayati bileşenleri olan elastik ve kollajen liflerinin düzgün çapraz bağlanması için gereklidir. Farelerde LOXgeninin inaktivasyonu, aort anevrizmalarının ve kardiyovasküler disfonksiyonun gelişmesine yol açar ve bu da vasküler doku bütünlüğünün korunmasındaki fonksiyonel önemini vurgular.[23] Ayrıca, LRP1(Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 1), bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF) ve HtrA1 seviyelerini düzenleyerek vaskülatürde koruyucu bir rol oynar.[24] LRP1’deki genetik varyantlar AAA ile ilişkilidir ve ECM kompozisyonunu ve stabilitesini modüle etmedeki rolünü, dolayısıyla anevrizma duyarlılığını etkilediğini düşündürmektedir.[1]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Hücre Kaderinin Düzenlenmesi
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Hücre Kaderinin Düzenlenmesi”Aort anevrizması oluşumu, hücre çoğalmasını, sağkalımını ve farklılaşmasını yöneten çeşitli hücre içi sinyalizasyon basamaklarının düzensizliğini içerir.PI3K-Akt sinyal yolu, vasküler endotelde önemlidir ve endotel hücre çoğalmasını, sağkalımını, göçünü ve nitrik oksit üretimini etkileyerek vasküler homeostaz için kritik öneme sahiptir.[2] Aksine, JNK (c-Jun N-terminal kinaz) yolu AAA patogenezinde rol oynamaktadır ve JNK’nin terapötik inhibisyonunun, fare modellerinde anevrizma oluşumunu azalttığı gösterilmiştir ve bu da onun potansiyel bir terapötik hedef olarak rolünü vurgulamaktadır.[2] Reseptör aracılı sinyalizasyon da önemli bir rol oynar; DAB2IP, anjiyogenezin önemli bir düzenleyicisi olan VEGFR2 (Vasküler Endotel Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aracılı sinyalizasyonun endojen bir inhibitörü olarak işlev görür.[2] Aortun embriyonik gelişiminde yer alan ERG transkripsiyon faktörü, MMP9’un ekspresyonunu düzenler ve gelişimsel yolları yetişkin hastalığında ECM yeniden modellenmesine bağlar.[6] Ek olarak, SMYD2 tarafından HSP90’ın (Isı Şoku Proteini 90) metilasyonu gibi translasyon sonrası modifikasyonlar önemlidir, çünkü HSP90’ın inhibisyonu AAA oluşumunu azaltabilir ve bu da terapötik müdahale için bir yol olduğunu düşündürmektedir.[6] TGF-beta sinyal yolu da rol oynamaktadır ve reseptörü olan TGFBR2’deki mutasyonlar, düz kas hücresi fenotipini değiştirerek bireyleri torasik aort anevrizmalarına yatkın hale getirir.[1] MINK1ayrıca mitojenle aktive olan protein kinaz sinyaline ve trombosit aktivasyonuna katkıda bulunur; bu süreçler anevrizma büyümesine ve yırtılmasına katkıda bulunur.[15]
Aortik Homeostazın Genetik ve Epigenetik Kontrolü
Section titled “Aortik Homeostazın Genetik ve Epigenetik Kontrolü”Genetik yatkınlık, aort anevrizmalarının gelişiminde güçlü bir belirleyicidir ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmıştır.[6] Bu genetik varyantlar genellikle ifade kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görür ve proksimal genlerin transkripsiyonel aktivitesini ve ekspresyon seviyelerini etkileyerek aort duvarındaki protein bolluğunu ve hücresel fonksiyonları etkiler.[6] Örneğin, PLTP(Fosfolipid transfer proteini) ekspresyonu anevrizmal aort dokusunda önemli ölçüde daha yüksektir, bu da lipid metabolizmasındaki genetik olarak etkilenen değişikliklerin anevrizma patolojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[6] PON1 (Paraoksonaz 1) enziminin aktivitesi ve genetik varyantları da PLTP aktivitesini etkiler ve aort sağlığı bağlamında antioksidan savunma ve lipid metabolizması arasında düzenleyici bir bağlantıyı vurgular.[6] Transkripsiyonel düzenleme, ELF1, ETS2, RUNX1 ve STAT5 gibi transkripsiyon faktörleri (TF’ler) tarafından titizlikle kontrol edilir ve bunların bağlanma profilleri anevrizmal ve sağlıklı aort dokusu arasında farklılıklar gösterir.[6] Özellikle, ETS faktörlerinin Vegf’ye bağımlı arteryel spesifikasyonu düzenlediği bilinmektedir ve bu da vasküler gelişim ve sürdürmedeki kritik rollerinin altını çizmektedir.[6] GWAS’ta güçlü bir vuruş olarak tanımlanan uzun kodlamayan RNA ANRIL (CDKN2BAS1), aortik homeostazı ve hastalık yatkınlığını yöneten epigenetik ve transkripsiyonel düzenleyici mekanizmaların karmaşık etkileşimini daha da göstermektedir.[6] ACTA2(düz kas alfa-aktin) veFBN1 (Fibrillin-1) gibi yapısal proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar, aortun yapısal bütünlüğünü doğrudan tehlikeye atarak anevrizmalara ve diseksiyonlara yol açar.[1]
Enflamatuvar ve İmmün Sistem Katkıları
Section titled “Enflamatuvar ve İmmün Sistem Katkıları”Aort anevrizmaları, güçlü bir genetik bileşeni olan immün aracılı bir hastalık olarak giderek daha fazla tanınmaktadır; burada kronik inflamasyon, aort duvarının patolojik olarak yeniden şekillenmesini ve zayıflamasını sağlamada önemli bir rol oynamaktadır.[6] IL6R (Interleukin-6 Receptor) tarafından başlatılanlar gibi inflamatuvar sinyal yolları, MMP9 gibi temel proteolitik enzimlerin aktivitesini doğrudan etkileyebilir ve böylece inflamatuvar yanıtları hücre dışı matrisin yıkımına bağlayabilir.[6] Bu inflamatuvar ortam, abdominal aort anevrizmalarının olduğu yerde artmış anjiyogenezi veya yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik eder ve bu da proanjiyogenik faktörlerin aşırı ekspresyonu ile daha da ilişkilidir.[22] Bu neovaskülarizasyon, genel inflamatuvar ortama katkıda bulunur ve aort duvarının yapısal bozulmasını şiddetlendirir.
Bağışıklık hücrelerinin ve salgıladıkları inflamatuvar medyatörlerin karmaşık etkileşimi, kendi kendini devam ettiren bir inflamasyon ve doku yıkımı döngüsü yaratır. IL6R’yi içerenler gibi belirli sinyal yollarının daha geniş moleküler ağlara entegrasyonu, anevrizma patogenezinin sistem düzeyindeki doğasını vurgulamaktadır.[6]Bu karmaşık ağ etkileşimleri, belirli inflamatuvar yolları veya immün hücre aktivasyonunu hedef alan terapötik stratejilerin, anevrizma ilerlemesini ve yırtılmasını hafifletmede çok önemli olabileceğini düşündürmektedir.
Genetik Risk Sınıflandırması ve Prognostik İçgörüler
Section titled “Genetik Risk Sınıflandırması ve Prognostik İçgörüler”Genetik çalışmalar, aort anevrizmasının etiyolojisini anlamada ve ilerlemesini tahmin etmede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) meta-analizleri, abdominal aort anevrizması (AAA) için,LRP1, DAB2IP’deki varyantlar ve 1p13.3’te SORT1 ile ilişkili bir dizi varyant dahil olmak üzere, hastalığa özgü çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır.[6]Bu genetik içgörüler, anevrizma oluşumu ve genişlemesinin altında yatan moleküler mekanizmaları çözmeye önemli ölçüde katkıda bulunur ve bu da gelecekteki terapötik hedeflere bilgi sağlayabilir. Lojistik regresyon modelleri kullanılarak poligenik risk skorlarının (PRS) uygulanması, odds oranlarının tahmin edilmesini sağlar ve bu genetik belirteçleri yaş, cinsiyet ve soy gibi klinik faktörlerle entegre ederek bireysel risk değerlendirmesini iyileştirir.[25] Ayrıca, genetik bulgular, olumsuz sonuçlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyerek önemli prognostik değer sunar. HDAC9gibi genlerden etkilenen aort kalsifikasyonu, gelecekteki kardiyovasküler olayların önemli bir bağımsız öngörücüsü olarak hizmet eder.[7] 9p21’deki gibi spesifik genetik varyantlar, yalnızca AAA ile değil, aynı zamanda miyokard enfarktüsü ve intrakraniyal anevrizmalarla da ilişkilidir ve vasküler sağlık için geniş prognostik önemlerini vurgulamaktadır.[1] Torasik aort anevrizmaları (TAA) ve 15q21.1’de FBN1’i kapsayan aort diseksiyonları için yatkınlık lokuslarının ve rs1036477 ve rs2118181 gibi önemli odds oranlarına sahip spesifik SNP’lerin tanımlanması, genetik belirteçlerin hastalık gelişimi ve komplikasyonları için öngörü gücünü daha da artırır.[3]
Entegre Klinik Uygulamalar ve İzleme Stratejileri
Section titled “Entegre Klinik Uygulamalar ve İzleme Stratejileri”Aort anevrizmasının klinik yönetimi, erken tanısal yarardan ve kişiye özel izleme stratejilerinden önemli ölçüde fayda sağlar. Ultrasonografi taraması, AAA’ı saptamak için iyi bilinen bir klinik uygulamadır.[6] ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü gibi kuruluşların kılavuzları, kullanımını önermektedir.[25] Bununla birlikte, geç teşhislerin yaygınlığı, mevcut tarama protokollerinin yetersiz kullanımına işaret etmekte ve daha etkili risk sınıflandırmasına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[25] Aile öyküsünü ve sigara kullanımını hesaba katan poligenik risk skorları gibi genetik bilgilerin entegre edilmesi, geleneksel klinik parametrelerin ötesinde risk değerlendirmesini artırabilir ve daha hedefli tarama ve önleyici müdahalelere olanak tanır.[25] Interleukin-6 reseptör yolları gibi genetik mimariyi anlamak, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin seçimine rehberlik edebilir.[6] Örneğin, yükselen aort anevrizmaları veya aort diseksiyonu ile bağlantılı belirli genetik varyantlara sahip bireyler, cerrahi müdahalenin zamanlamasını etkileyerek daha erken veya daha yoğun gözetimden fayda görebilir.[3] İzleme stratejileri aynı zamanda AAA’lı hastalarda yaygın iliak arter anevrizmalarının ilerlemesi gibi ilişkili durumların doğal seyri hakkında bilgi verir ve hasta bakımı ve uzun vadeli yönetime kapsamlı bir yaklaşım sunar.[25]
Örtüşen Vasküler Fenotipler ve Komorbiditeler
Section titled “Örtüşen Vasküler Fenotipler ve Komorbiditeler”Aort anevrizması, sıklıkla paylaşılan genetik yatkınlıklar ve klinik komorbiditeler ile karakterize edilen daha geniş bir vasküler hastalık spektrumunun bir parçası olarak ortaya çıkar. Araştırmalar, intrakraniyal, abdominal ve torasik anevrizmalar arasında ortak genetik risk faktörlerinin bulunduğunu ve bu durumun bu koşulların birlikte görülmesini açıkladığını göstermektedir.[5]Önemli bir örnek, miyokard enfarktüsü, AAA ve intrakraniyal anevrizma ile ilişkili olan 9p21 üzerindeki varyanttır ve farklı vasküler yataklar arasında ortak bir genetik kırılganlık göstermektedir.[1]Bu genetik örtüşme, AAA tanısı konan hastalarda gözlemlenen yüksek torasik anevrizma sıklığına ve bu popülasyonda femoral ve popliteal arter anevrizmalarının artan insidansına katkıda bulunmaktadır.[5]Aort anevrizması olan hastalar sıklıkla genel sağlıklarını ve prognozlarını etkileyen önemli komorbiditeler sergilerler. Bunlar genellikle kontrol popülasyonlarına kıyasla daha yüksek statin tedavisi oranları, diabetes mellitus ve sigara içme öyküsünü içerir.[25]Bu örtüşen fenotiplerin ve komorbid durumların varlığı, bütüncül bir klinik değerlendirme ve yönetim planı gerektirmektedir. Paylaşılan hastalık yollarına ilişkin genetik bilgileri kullanarak, klinisyenler birden fazla vasküler patoloji riski yüksek olan bireyleri daha etkili bir şekilde belirleyebilir ve kardiyovasküler sağlıklarının tüm spektrumunu ele alan entegre önleme stratejileri geliştirebilirler.[25]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1333047 rs10757279 rs4977575 | CDKN2B-AS1 | pulse pressure hypertension large artery stroke hemorrhoid non-high density lipoprotein cholesterol |
| rs12857403 rs12875918 rs9510086 | LINC00540 - FTH1P7 | aortic aneurysm aneurysm Abdominal Aortic Aneurysm |
| rs4936098 | ADAMTS8, ZBTB44-DT | pulse pressure , alcohol drinking systolic blood pressure Abdominal Aortic Aneurysm hypertension aortic aneurysm |
| rs11172113 | LRP1 | migraine disorder migraine without aura, susceptibility to, 4 FEV/FVC ratio, pulmonary function , smoking behavior trait FEV/FVC ratio, pulmonary function coronary artery disease |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition Lewy body dementia, Lewy body dementia high density lipoprotein cholesterol platelet count neuroimaging |
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid coronary artery calcification vitamin K total cholesterol triglyceride |
| rs10455872 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) response to statin lipoprotein A parental longevity |
| rs3827066 | ZNF335 | coronary artery disease Abdominal Aortic Aneurysm coronary atherosclerosis occlusion precerebral artery aneurysm |
| rs1106370 | SPSB1 - LINC02606 | Inguinal hernia Abdominal Aortic Aneurysm aortic aneurysm aneurysm |
| rs10736085 | PLCE1 | aortic aneurysm aneurysm |
Aort Anevrizması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Aort Anevrizması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak aort anevrizmasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamda anevrizma vardı; bende de olur mu?
Section titled “1. Babamda anevrizma vardı; bende de olur mu?”Babanız gibi birinci derece bir akrabanızda aort anevrizması olması, riskinizi yaklaşık 2 ila 11 kat artırır. Bunun nedeni, aort anevrizmalarının, özellikle abdominal olanların (AAA), yüksek bir kalıtılabilirliğe sahip olmasıdır, yani genetik, vakaların %70’e kadarında güçlü bir rol oynar. Bu aile öyküsünü doktorunuzla konuşmanız önemlidir.
2. Kardeşimde Anevrizma Varken, Neden Bende Yok?
Section titled “2. Kardeşimde Anevrizma Varken, Neden Bende Yok?”Paylaşılan bir aile öyküsü olsa bile, genetik yatkınlıklar farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Aileniz, AAA için LRP1 veya DAB2IP genlerinde veya TAA için FBN1’de olduğu gibi anevrizma riskiyle ilişkili belirli genetik varyantları taşıyor olabilirken, diğer genetik veya çevresel faktörler kimin bu durumu geliştireceğini etkileyebilir. Güçlü bir genetik bağlantı olsa bile, bu bir garanti değildir.
3. Ailemde anevrizma varsa, bunu önleyebilir miyim?
Section titled “3. Ailemde anevrizma varsa, bunu önleyebilir miyim?”Genetik yatkınlığınızı değiştiremeseniz de, aile geçmişinizi anlamak önleme açısından çok önemlidir. Riskinizi bilmek, hedefe yönelik tarama ve erken teşhise olanak tanır; bunlar da zamanında müdahale için hayati öneme sahiptir. Yaşam tarzı faktörleri de rol oynar ve doktorunuz önleyici stratejiler geliştirmenize yardımcı olabilir.
4. Avrupalı değilim; geçmişim anevrizma riskimi değiştirir mi?
Section titled “4. Avrupalı değilim; geçmişim anevrizma riskimi değiştirir mi?”Evet, atalarınızın kökeni riskinizi etkileyebilir. Aort anevrizmaları üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu, Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır. Bu, tanımlanan genetik varyantların Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda aynı sıklıkta olmayabileceği veya aynı etkiye sahip olmayabileceği anlamına gelir ve abdominal aort anevrizmaları gibi bazı anevrizma türlerinin beyaz popülasyonları orantısız bir şekilde etkilediği bilinmektedir.
5. Ailemde anevrizma öyküsü varsa tarama yaptırmalı mıyım?
Section titled “5. Ailemde anevrizma öyküsü varsa tarama yaptırmalı mıyım?”Evet, kesinlikle. Güçlü genetik bileşen ve aile öyküsüyle ilişkili önemli risk göz önüne alındığında, tarama yoluyla erken teşhis çok önemlidir. Özellikle abdominal aort anevrizmaları (AAA) için, risk altındaki bireyleri tanımlamak üzere tarama programları mevcuttur ve hayati tehlike arz eden bir olay meydana gelmeden önce gözetim veya zamanında onarım yapılmasını sağlar.
6. Bir DNA testi anevrizma riskim hakkında bana ne söyleyebilir?
Section titled “6. Bir DNA testi anevrizma riskim hakkında bana ne söyleyebilir?”Bir DNA testi, anevrizma yatkınlığı ile bağlantılı belirli genetik varyantları tanımlayabilir. Örneğin,LRP1 ve DAB2IPgibi genlerdeki varyantlar abdominal aort anevrizması ile ilişkiliyken,FBN1’deki varyantlar torasik aort anevrizmaları ile bağlantılıdır. Bu bulgular, doktorunuzun kişisel riskinizi daha iyi değerlendirmesine ve tarama veya önleyici tedbirlere rehberlik etmesine yardımcı olabilir.
7. Ailemde kalp sorunları var; bu anevrizmalarla bağlantılı mı?
Section titled “7. Ailemde kalp sorunları var; bu anevrizmalarla bağlantılı mı?”Evet, anevrizmalar ve diğer kardiyovasküler durumlar arasında ortak genetik risk faktörleri bulunmaktadır. Örneğin, 9p21 kromozomu üzerindeki belirli bir genetik varyant miyokard enfarktüsü (kalp krizi), abdominal aort anevrizması ve intrakraniyal anevrizma ile ilişkilidir. Ek olarak, kalp sağlığı ile ilişkili olan aort kalsifikasyonu, gelecekteki kardiyovasküler olayların güçlü bir göstergesidir.
8. Sağlıklı bir yaşam tarzı, ailemin anevrizma geçmişinin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “8. Sağlıklı bir yaşam tarzı, ailemin anevrizma geçmişinin üstesinden gelebilir mi?”Genetik, abdominal aort anevrizması gibi durumların kalıtılabilirliğine %70’e kadar katkıda bulunarak önemli bir faktör olsa da, çevresel faktörler de rol oynar. Sağlıklı bir yaşam tarzı, genel kardiyovasküler sağlığı yönetmeye ve potansiyel olarak bazı riskleri azaltmaya yardımcı olabilir. Bununla birlikte, güçlü bir aile öyküsü göz önüne alındığında, yaşam tarzı çabalarını tıbbi gözetim ve doktorunuzun tavsiyesiyle birleştirmek çok önemlidir.
9. Beyaz insanlar neden daha sık AAA oluyor gibi görünüyor?
Section titled “9. Beyaz insanlar neden daha sık AAA oluyor gibi görünüyor?”Abdominal aort anevrizmaları (AAA) gerçekten de orantısız bir şekilde beyaz popülasyonları etkiliyor gibi görünmektedir. Kesin nedenleri karmaşıktır, ancak genetik araştırmalar büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu, tanımlanan spesifik genetik risk faktörlerinin diğer etnik kökenlere kıyasla bu grup içinde daha yaygın olduğu veya farklı etkilere sahip olduğu anlamına gelebilir.
10. Bende anevrizma yoksa, anevrizma riskini çocuklarıma geçirebilir miyim?
Section titled “10. Bende anevrizma yoksa, anevrizma riskini çocuklarıma geçirebilir miyim?”Evet, bu mümkündür. Aort anevrizmalarının kalıtılabilirliği yüksektir, yani genetik faktörler gelişimlerinde güçlü bir şekilde rol oynar. Kendinizde bir anevrizm gelişmese bile, artmış riskle ilişkili genetik varyantlar taşıyabilir ve bunları çocuklarınıza aktarabilirsiniz, bu da onları daha duyarlı hale getirir. Bu nedenle aile öyküsünü anlamak çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Bown, M. J. “Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1.”Am J Hum Genet, 2011.
[2] Gretarsdottir, S., Baas, A. F., Thorleifsson, G., Holm, H., den Heijer, M., de Vries, J. P., . & Consortium, I. A. A. (2010). Genome-wide association study identifies a sequence variant within the DAB2IP gene conferring susceptibility to abdominal aortic aneurysm.Nature Genetics, 42(8), 692-697.
[3] LeMaire, S. A., et al. “Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for thoracic aortic aneurysms and aortic dissections spanning FBN1 at 15q21.1.” Nature Genetics, vol. 43, no. 10, 2011, pp. 996–1000.
[4] Helgadottir, A., et al. “The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 217-224.
[5] van ‘t Hof, F. N., et al. “Shared Genetic Risk Factors of Intracranial, Abdominal, and Thoracic Aneurysms.” J Am Heart Assoc, 2016.
[6] Jones, G. T., et al. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci.”Circ Res, vol. 120, 2017, pp. 344–353.
[7] Malhotra, R., et al. “HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype.”Nature Genetics, vol. 51, no. 12, 2019, pp. 1620–1627.
[8] Hannou, S. A., et al. “Functional Genomics of the CDKN2A/B Locus in Cardiovascular and Metabolic Disease: What Have We.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 26, no. 4, Apr. 2015.
[9] Wain, L. V., et al. “Genome-Wide Association Study Identifies Six New Loci Influencing Pulse Pressure and Mean Arterial Pressure.”Nature Genetics, vol. 43, no. 10, Sep. 2011, pp. 1005-1011.
[10] Kim, D. S., et al. “PLTP Activity Inversely Correlates with CAAD: Effects of PON1 Enzyme Activity and Genetic Variants on PLTP Activity.” Journal of Lipid Research, vol. 54, no. 2, Feb. 2013, pp. 540-547.
[11] Eriksson, P., et al. “A population-based case-control study of the familial risk of abdominal aortic aneurysm.”Journal of Vascular Surgery, vol. 49, no. 1, 2009, pp. 47-50.
[12] Guo, D. C., et al. “Genetic variants in LRP1 and ULK4 are associated with aortic disease.”American Journal of Human Genetics, vol. 99, no. 2, 2016, pp. 386–396.
[13] Biros, E., et al. “Differential gene expression in human abdominal aortic aneurysm and oncotarget.”Oncotarget, vol. 5, no. 14, 2014.
[14] Pahl, M. C., et al. “Transcriptional (ChIP-Chip) analysis of ELF1, ETS2, RUNX1 and STAT5 in human abdominal aortic aneurysm.”International Journal of Molecular Sciences, vol. 16, no. 5, 2015, pp. 11229-11246.
[15] Hong, E. P., et al. “Genomic Variations in Susceptibility to Intracranial Aneurysm in the Korean Population.”J Clin Med, 2019.
[16] Maki, J. M., et al. “Inactivation of the lysyl oxidase gene Lox leads to aortic aneurysms, cardiovascular dysfunction, and perinatal death in mice.”Circulation, vol. 106, no. 20, 2002, pp. 2503-2509.
[17] Kuivaniemi, H., et al. “Aortic aneurysms: an immune disease with a strong genetic component.”Circulation, vol. 102, no. 21, 2000, pp. 2551-2556.
[18] Penn, D. L., et al. “The role of vascular remodeling and inflammation in the pathogenesis of intracranial aneurysms.” Journal of Clinical Neuroscience, vol. 21, no. 1, 2014, pp. 28-32.
[19] Loeys, B. L., et al. “Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor.”New England Journal of Medicine, vol. 355, no. 8, 2006, pp. 788-798.
[20] Milewicz, D. M., et al. “Genetic variants promoting smooth muscle cell proliferation can result in diffuse and diverse vascular diseases: Evidence for a hyperplastic vasculomyopathy.”Genetics in Medicine, vol. 12, no. 4, 2010, pp. 196-203.
[21] Norman, P. E., and J. T. Powell. “Site specificity of aneurysmal disease.”Circulation, vol. 121, no. 4, 2010, pp. 560-568.
[22] Choke, E., et al. “Abdominal aortic aneurysm rupture is associated with increased medial neovascularization and overexpression of proangiogenic factors.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007.
[23] Levy, D., et al. “Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness.”BMC Med Genet, 2007.
[24] Muratoglu, S. C., et al. “LRP1 protects the vasculature by regulating levels of connective tissue growth factor and HtrA1.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014.
[25] Klarin, D., et al. “Genetic Architecture of Abdominal Aortic Aneurysm in the Million Veteran Program.”Circulation.