Anksiyete
Anksiyete, yaygın bir insan deneyimi, stresin doğal bir tepkisi olup, kalıcı veya aşırı olduğunda zayıflatıcı hale gelebilir. Yaygın bir durumdur ve araştırmalar, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yetişkinlerin yaklaşık %31,1’inin yaşamları boyunca en az bir anksiyete atağı yaşayacağını göstermektedir.[1]Anksiyetenin gelişimi, biyopsikososyal faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilendiği şeklinde anlaşılmaktadır; genetik olarak yatkın bireyler, stresli veya travmatik olaylara maruz kaldıklarında klinik olarak anlamlı anksiyete semptomları gösterebilirler.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kaygının altında yatan genetik mekanizmalar aktif bir araştırma alanıdır. Genetik epidemiyolojik çalışmalar, tüm kaygı bozukluklarının %30-50’sinin kalıtsal olduğunu göstermektedir.[2] Bu durum, genel olarak ruhsal hastalıklarda önemli bir genetik bileşeni vurgulamaktadır.[1] Araştırmalar, kaygının nörobiyolojisi için çok önemli olan dopaminerjik, noradrenerjik ve serotonerjik yollar dahil olmak üzere monoamin nörotransmitter sistemlerinde yer alan aday genleri incelemiştir.[3]Patolojik kaygı, GABA-glutamat dengesizliğinden de kaynaklanabilir ve bu da artan nöronal uyarılmaya yol açar.[1] Fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları, amigdalanın tetikleyicilere maruz kaldığında kaygı hastalarında aşırı aktif hale geldiğini göstermiştir.[4] CACNA1C gibi kalsiyum kanalı aktivitesiyle ilgili genler ilişkilendirilmiştir ve bozulmuş ekspresyon, spontane Ca2+ aktivitesini potansiyel olarak bozarak anormal beyin gelişimine ve artan kaygıya katkıda bulunabilir.[5] Başka bir Ca2+ aktivitesiyle ilişkili gen olan PIEZO1 de beyin hasarında rol oynayabilir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kaygı ile ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Bunlar arasında, daha önce nevrotiklikle bağlantılı olan 9. kromozom üzerindeki bir intergenik bölge ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) için reseptör geni olan NTRK2 (nörotrofik reseptör tirozin kinaz tip 2) ile örtüşen bir lokus bulunmaktadır.[6] GWAS’ta bulunan diğer varyantlar, nörojenez ve sinaptik fonksiyonları etkileyen genlerde ve ayrıca beyinde noradrenalin, dopamin ve serotonin birikiminde rol oynayan PTPRN2’de bulunmaktadır.[1] rs72927416 , rs832264 ve rs941727476 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), klinik kaygı ile güçlü ilişkiler göstermiştir.[1] Tek varyantların ötesinde, CPNE3 geninin kaygı ve çalışma belleği arasındaki ilişkiyi önemli ölçüde düzenlediği belirlenmiştir.[7] rs10102229 , rs1866905 ve rs11782610 gibi etiket SNP’leri, CPNE3 için bir gen skoru hesaplamak için kullanılır.[7] Gen-çevre etkileşimleri de kabul edilmektedir ve çalışmalar, SNP allellerinin kaygı durumunu ve şiddetini etkilemek için kandaki D vitamini seviyeleri gibi faktörlerle etkileşime girdiğini göstermektedir.[8]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kaygının poligenik yapısı göz önüne alındığında, artan klinik kaygı riskini öngörmek için poligenik risk skoru (PRS) modelleri geliştirilmektedir. Binlerce SNP içerebilen bu modeller, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeyi amaçlayarak, potansiyel olarak erken tarama ve hedeflenmiş müdahaleleri mümkün kılmaktadır.[1] Örneğin, 9.535 SNP’yi içeren bir model, artan kaygıyı öngörmede yüksek doğruluk göstermiştir.[1]Klinik değerlendirme genellikle Genelleştirilmiş Anksiyete Bozukluğu 2-öğeli (GAD-2) tarama ölçeği, 4 Boyutlu Semptom Anketi (4DSQ) ve Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS) gibi araçları kullanır.[9]Hareketsiz yaşam tarzı gibi yaşam tarzı faktörleri, artan kaygı düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir ve aşırı kafein veya alkol tüketimiyle birleşen belirli genetik yatkınlıklar da artan kaygıya katkıda bulunabilir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kaygının genetik ve biyolojik temellerini anlamak, bu yaygın durumla başa çıkmak için çok önemlidir. Nüfusun önemli bir bölümünün kaygı yaşadığı düşünüldüğünde, nedenleri ve mekanizmaları üzerine yapılan araştırmalar, daha etkili önleme stratejileri ve tedaviler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.[1] Bilim insanları, genetik faktörlerin rolünü aydınlatarak, psiko-duygusal iyiliği artırmayı ve henüz klinik olarak teşhis edilebilir patolojik bir durumu olmayanlar da dahil olmak üzere, kaygıya yatkın bireylere destek sağlamayı amaçlamaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Anksiyete üzerine yapılan genetik çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Özellikle önceki aday gen çalışmalarında küçük örneklem büyüklükleri, zayıf tekrarlanabilirliğe yol açtığı için eleştirilmiş ve daha büyük genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) doğru bir kaymaya neden olmuştur.[7]Bununla birlikte, büyük GWAS’ler bile anksiyete için anlamlı lokuslar hakkında tutarsız sonuçlar bildirmiştir.[7] Ayrıca, çalışmalar küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için sınırlı istatistiksel güce sahip olabilir ve bazı analizler, %80 güçle bile, belirli örneklem büyüklüklerinde yalnızca %0,05 veya daha büyük etkilerin tespit edilebileceğini göstermektedir.[10] Hafif ila orta derecede genomik kontrol enflasyon faktörlerinin gözlemlendiği etki büyüklüğü enflasyonu sorunu, rapor edilen ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir, ancak bazen düzeltmeler uygulanır.[11] Bonferroni düzeltmesi gibi titiz çoklu test düzeltmeleri yaygın olarak kullanılmaktadır.[1]Bu düzeltmeler gerekli olmakla birlikte, aşırı derecede tutucu olabilir ve gerçek, ancak daha zayıf, genetik sinyalleri potansiyel olarak gizleyebilir. Dahası, özellikle büyük biyobanka kohortlarında katılım yanlılığı, anksiyete gibi özellikler için genetik ilişkileri ve kalıtım tahminlerini çarpıtabileceği gösterilmiştir.[12]Son olarak, tipik olarak tek SNP’ler ile bir fenotip arasındaki ilişkiyi değerlendiren GWAS’lerin doğası, çok sayıda genetik varyasyondan etkilenen anksiyete gibi karmaşık özelliklerin kapsamlı yorumlanmasını sınırlayabilir.[8]
Fenotipik Tanım, , ve Köken Dikkate Alma
Section titled “Fenotipik Tanım, , ve Köken Dikkate Alma”Anksiyetenin tanımı ve ölçümü araştırmalar arasında farklılık gösterir ve bu da bulguların karşılaştırılabilirliğini ve genellenebilirliğini etkiler. Anksiyete, belirli bir skor eşiğine dayalı olarak klinik anksiyetenin varlığını veya yokluğunu gösteren ikili bir sonuç olarak[1]veya Beck Anksiyete Envanteri (BAI) gibi anketlerden elde edilen sürekli skorlar olarak ele alınabilir.[7] Fenotipik tanımdaki bu değişkenlik, anksiyetenin genetik temellerine ilişkin tutarlı bir anlayışın sentezini zorlaştırır ve çalışmalar arasında farklı sonuçlara yol açabilir. BAI.[7]veya Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS-A).[1] gibi kendi kendine bildirilen anketlere olan güven, subjektif unsurlar sunar. Davranışsal fenotipler için genellikle sürekli bir dağılım varsayılsa da, [10]çarpık fenotipik dağılımlar istatistiksel analizleri yine de etkileyebilir ve katılımcıların semptomları yorumlamasındaki ince farklılıklar bildirilen anksiyete düzeylerini etkileyebilir.
Ayrıca, çalışmalardan elde edilen genetik bilgiler genellikle incelenen kohortların kökeniyle sınırlıdır. Birçok genetik araştırma öncelikle tek bir üniversiteden sağlıklı öğrenciler gibi belirli popülasyonları içerir.[7] veya 1000 Genomes Phase 3 East Asian popülasyonu.[7] veya LD skorları için Avrupa kökenli örnekler gibi belirli kökenlere dayalı imputasyon referans panelleri kullanır.[12] Bazı araştırmalar birden fazla kendi bildirdiği köken grubunu dahil etmeye çalışsa da, [11] birçok çalışma kohortundaki sınırlı çeşitlilik, tanımlanan genetik varyantların ve etkileşimlerin daha geniş uygulanabilirliğini kısıtlar. Bu, bulguları küresel popülasyonlara genelleştirirken dikkatli olmayı gerektirir ve daha kapsayıcı araştırma tasarımlarına olan ihtiyacı vurgular.
Karmaşık Etiyoloji ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Kaygı, gelişimi çok sayıda biyopsikososyal faktörden etkilenen karmaşık bir özelliktir.[1] Bu durum, genetik yatkınlığın etiyolojisinin sadece bir bileşeni olduğunu göstermektedir. Kaygı bozukluklarının %30-50 oranında kalıtsal olduğunu gösteren tahminlere rağmen,[1] gelişimini ve ilerlemesini destekleyen spesifik genetik mekanizmaları tam olarak anlamada önemli boşluklar devam etmektedir.[1] Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, mevcut genetik modellerin tam genetik katkıyı yakalayamayabileceğini, bunun nedeninin nadir varyantlar, epigenetik faktörler veya karmaşık gen-gen etkileşimleri olabileceğini düşündürmektedir.
Çevresel faktörler önemli bir rol oynamaktadır ve çalışmalar, sezaryen ile doğum[13] veya D vitamini düzeylerindeki farklılıklar[8] gibi olayların kaygı için genetik riski değiştirebildiği gen-çevre etkileşimlerini tanımlamıştır. Bu tür etkileşimler, tamamen genetik modellerin çevreden gelen kritik düzenleyici etkileri gözden kaçırabileceğini ve kaygı riskinin eksik bir resmine yol açabileceğini vurgulamaktadır. Araştırmacılar genellikle yaş, cinsiyet ve temel bileşenleri kullanarak popülasyon katmanlaşması gibi bilinen karıştırıcı faktörleri düzeltmelerine rağmen,[1]alkol tüketimi, sigara veya kafein intoleransı[1]dahil olmak üzere ölçülmemiş veya yetersiz kontrol edilen çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, gözlemlenen genetik ilişkileri hala karıştırabilir veya değiştirebilir, böylece bulguların doğruluğunu ve eksiksizliğini etkileyebilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, sinaptik fonksiyon, stres yanıtı ve nörotransmitter düzenlemesi dahil olmak üzere çeşitli nörobiyolojik yolları etkileyerek, bir bireyin anksiyeteye yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Bu belirli varyantları ve bunlarla ilişkili genleri anlamak, genetik ve zihinsel sağlık arasındaki karmaşık etkileşim hakkında fikir vermektedir.
CADM2 genindeki rs6807666 , rs9854869 , rs9811546 , rs76508707 , rs9829032 ve rs4856278 dahil olmak üzere varyantlar, CADM2’nin beyindeki sinaptik oluşum ve fonksiyon için gerekli olan bir hücre adezyon molekülünü kodlamadaki rolü nedeniyle ilgi çekicidir. Bu varyasyonlar, duygusal işlemede yer alan beyin bölgelerini etkileyerek, nöronal bağlantıların verimliliğini ve stabilitesini etkileyebilir. CADM2’nin düzenlenmesine yardımcı olduğu sinaptik bağlantı ve nöral plastisitedeki bozulmalar, bilişsel fonksiyonlar ve duygusal düzenleme için temeldir ve amigdala gibi beyin bölgelerinin tetikleyicilere nasıl yanıt verdiğini değiştirerek anksiyete bozukluklarına katkıda bulunabilir.[1] Anksiyeteyi aracılık etmede önemli bir alan olan amigdalanın hiperaktivasyonu, tetikleyicilere maruz kaldığında anksiyetesi olan bireylerde gözlemlenir ve uygun nöronal iletişimin önemini vurgular.[1] LINC02210-CRHR1 bölgesinde bulunan CRHR1geni, vücudun stres yanıt sisteminin önemli bir bileşeni olan Kortikotropin Salgılatıcı Hormon Reseptörü 1’i kodlar.rs7207400 , rs12938031 ve rs7220839 gibi varyantlar, CRHR1ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, böylece bir bireyin strese karşı reaktivitesini ve anksiyeteye yatkınlığını etkileyebilir. Bu reseptörün düzensizliği, değişmiş stres yanıtlarına yol açabilir ve anksiyete ile ilgili davranışlara katkıda bulunabilir. Ayrıca, sinir hücresi büyümesini yönlendirmede yer alanSEMA3E geni, rs76440131 varyantı aracılığıyla anksiyete ile ilginç bir etkileşim göstermektedir. Bu özel varyantın, anksiyete durumu ile ilişkili olarak D Vitamini poligenik risk skorlarıyla önemli ölçüde etkileşime girdiği bulunmuştur.[8]bu da genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve anksiyete arasında karmaşık bir etkileşime işaret etmektedir.
Kromodomain Helikaz DNA Bağlayıcı Protein 3’ü kodlayan CHD3 geni, DNA erişilebilirliğini değiştirerek gen ekspresyonunu düzenleyen önemli bir kromatin yeniden modelleme enzimidir. CHD3’teki rs79930761 varyantı, potansiyel olarak kromatin yapısını değiştirebilir, nörogelişimsel süreçleri ve beyin fonksiyonu için hayati olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve bu da dolaylı olarak anksiyete yatkınlığını etkileyebilir. Benzer şekilde,AREL1 geni (Apoptosis Regulator Ependymin Related 1), nöronal sağkalım veya gelişim dahil olmak üzere hücresel süreçleri etkileyebilecek ve anksiyeteyi modüle eden beyin mimarisinde veya fonksiyonunda ince değişikliklere yol açabilecek rs7152906 ve rs9671386 gibi varyantlar içerir. Ek olarak, CNNM2(Cyclin M2), nöronlarda magnezyum homeostazını korumak için gerekli olan bir magnezyum taşıyıcısıdır. Magnezyum, çok sayıda enzimatik reaksiyon ve nörotransmitter sistemi için kritiktir; bu nedenle,rs1890184 ve rs12260436 gibi varyantlar, potansiyel olarak ruh halini ve anksiyete düzeylerini etkileyerek nöronal uyarılabilirliği ve sinyallemeyi etkileyebilir.[1]
TSNARE1 geni (Trafficking SNARE 1), vezikül füzyonu ve sinapslarda nörotransmitterlerin salınımı için temel olan SNARE kompleksinde hayati bir rol oynar. TSNARE1’deki rs13262595 ve rs13282237 gibi varyantlar, nörotransmisyonun verimliliğini etkileyebilir, böylece beyindeki uyarıcı ve inhibe edici sinyallerin dengesini etkileyebilir; bu da anksiyete düzenlemesinin merkezinde yer alan bir süreçtir.RNU4-17P bölgesinin yakınında bulunan MC4R geni (Melanocortin 4 Reseptörü), öncelikle iştah ve enerji dengesindeki rolüyle bilinir, ancak aynı zamanda nörolojik ve davranışsal özellikler için de etkileri vardır. MC4R’nin yakınındaki rs10871777 ve rs62096058 gibi varyantlar, ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak stres yanıtı, ödül ve duygusal düzenlemede yer alan beyin devrelerini etkileyebilir, böylece anksiyeteye veya ilgili metabolik-psikiyatrik komorbiditelere katkıda bulunabilir. PTPRN2gibi genler tarafından düzenlenen noradrenalin, dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin hassas birikimi, duygusal iyilik hali için çok önemlidir ve genellikle anksiyete bozukluklarında rol oynar.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6807666 | CADM2 | anxiety lean body mass |
| rs9854869 rs9811546 rs76508707 | CADM2 | nervousness anxiety |
| rs7207400 rs12938031 rs7220839 | LINC02210-CRHR1 | Alzheimer disease body height anxiety |
| rs76440131 | SEMA3E | anxiety |
| rs79930761 | CHD3 | anxiety |
| rs7152906 rs9671386 | AREL1 | worry major depressive disorder stroke, major depressive disorder anxiety |
| rs1890184 rs12260436 | CNNM2 | anxiety |
| rs13262595 rs13282237 | TSNARE1 | intelligence health study participation executive function cognitive function anxiety |
| rs10871777 rs62096058 | RNU4-17P - MC4R | obesity body mass index bone tissue density, body mass index C-reactive protein grip strength |
| rs9829032 rs4856278 | CADM2 | anxiety |
Anksiyeteyi Kavramsallaştırmak: Tanımlar ve Temel Özellikler
Section titled “Anksiyeteyi Kavramsallaştırmak: Tanımlar ve Temel Özellikler”Anksiyete genel olarak belirli durumlara karşı karmaşık bir psikofizyolojik yanıt olarak anlaşılır. Korku ve anksiyete doğal, adaptif fizyolojik reaksiyonlar olsa da, anksiyete; kişisel, sosyal ve profesyonel hayatta önemli aksamalara yol açtığında, ezici, kalıcı veya gerçek bir tehditle orantısız olduğunda psikolojik bir duruma dönüşür.[1]Psikiyatride bir dizi bozukluğu tanımlamak için kullanılan çok yönlü bir terimdir ve bu bozukluklar arasındaki ayrımlar her zaman net değildir. Anksiyete, karmaşık doğasını vurgulayarak, sıklıkla depresyon gibi diğer ruh sağlığı durumlarıyla birlikte ortaya çıkar.[1]Spesifik bir yön olan anksiyete duyarlılığı, genellikle anksiyete semptomlarından ve onlarla ilişkili fiziksel duyumlardan korku ile karakterize edilen bir kişilik özelliği olarak kabul edilir.[1]Anksiyetenin yaygın etkisi, dünya nüfusunun önemli bir bölümünün anksiyete bozukluklarından veya fobilerden etkilenmesiyle küresel yaygınlığında açıkça görülmektedir ve bu durum, onun stresle ilişkili bir ruhsal bozukluk olarak önemini vurgulamaktadır.[1]
Anksiyeteyi Sınıflandırma: Sistemler, Şiddet ve Alt Tipler
Section titled “Anksiyeteyi Sınıflandırma: Sistemler, Şiddet ve Alt Tipler”Anksiyete, zihinsel bozuklukları anlamak ve kategorize etmek için tasarlanmış çeşitli nosolojik sistemler içinde sınıflandırılır. Öne çıkan yaklaşımlar arasında Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD-11), Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM-5) ve Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü’nün Araştırma Alanı Kriterleri (RDoC) bulunmaktadır.[8]Bu sistemler, genelleşmiş anksiyete bozukluğu (GAD) ve daha geniş anksiyete spektrumunda belirli alt tipleri temsil eden çeşitli fobiler gibi farklı anksiyete bozukluklarını belirlemeye yardımcı olur.[13]Anksiyetenin sınıflandırılması ayrıca, farklı anksiyete düzeyleri için kategorik eşik değerleri oluşturmak için kullanılabilecek toplam puanlar veren boyutsal ölçekler kullanan şiddet ölçümlerini de içerir.
Şiddet derecelendirmeleri, klinik değerlendirme ve araştırma için çok önemlidir. Örneğin, Genel Anksiyete Bozukluğu (GAD-7) ölçeği, anksiyete şiddetini taramak ve ölçmek için toplam puan (0–21) sağlar.[13]Benzer şekilde, Beck Anksiyete Envanteri (BAI), daha yüksek anksiyete seviyelerini belirtmek için 21 semptomdan elde edilen puanları toplar.[7]Başka bir araç olan Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği - Anksiyete (HADS-A), “düşük seviye” (11 puandan az) ile “yüksek seviye” veya “klinik anksiyete” (11 puan veya daha fazla) arasında ayrım yapar ve boyutsal bir puandan türetilen kategorik bir yaklaşımı gösterir.[1]
İşlevsel Tanımlar ve Araçlar
Section titled “İşlevsel Tanımlar ve Araçlar”Araştırmalarda, anksiyete kesin olarak işlevsel kriterler aracılığıyla tanımlanır ve standartlaştırılmış araçlar kullanılarak ölçülür. Örneğin, Birleşik Krallık Biobankası gibi büyük ölçekli çalışmalarda, anksiyete vakaları, ID 20.002 (kod 1287) ve ID 20.544 (kod 15) gibi belirli alanlardan elde edilen öz bildirim verileri aracılığıyla tanımlanır.[13] Kontrol grupları genellikle Hasta Sağlığı Anketi (PHQ-9), GAD-7 ve Bileşik Uluslararası Tanısal Görüşme Kısa Formu (CIDI-SF) gibi yerleşik tanısal görüşmeler ve tarama araçlarına dayalı katı dahil etme ve dışlama kriterleri kullanılarak oluşturulur.[13] Kontrol grupları için belirli bir eşik, katılımcıların 5’in altında bir GAD skoruna sahip olmasını içerebilir.[13]GAD-7 ölçeği, endişelenme, rahatlamada güçlük ve huzursuzluk dahil olmak üzere yedi temel anksiyete semptomuna odaklanır ve toplam puan 0 ile 21 arasında değişir.[13]BAI, 21 anksiyete semptomunu değerlendirir; bireyler, son bir hafta içindeki deneyimlerini dört puanlık bir ölçekte (0 ila 3) derecelendirir ve daha yüksek toplam puanlar daha fazla anksiyeteyi gösterir.[7] HADS-A ayrıca, 11 veya daha yüksek bir puanın klinik anksiyeteyi gösterdiği bir puanlama sistemi kullanır.[1] Bu araçlar, anksiyeteyi tanımlamak ve ölçmek için hem klinik hem de araştırma kriterleri sağlar ve genetik ilişkilendirme çalışmalarında P = 5 × 10−8’lik genom çapında anlamlılık eşiği gibi istatistiksel eşikler uygulanır.[13]
Temel Bulgular ve Değerlendirme Araçları
Section titled “Temel Bulgular ve Değerlendirme Araçları”Anksiyete, sıklıkla sinirlilik hissi, gerginlik veya rahatlamada zorluk gibi bir dizi tipik belirti ve semptomla kendini gösterir. Anksiyete bozukluklarının önemli bir bölümünün, tahmini olarak %30 ila %50’sinin kalıtsal olduğu düşünülmekle birlikte, araştırmalar başlangıcının ve ilerlemesinin altında yatan karmaşık mekanizmaları keşfetmeye devam etmektedir.[2]
Genetik Yatkınlık ve Nörobiyolojik Temeller
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Nörobiyolojik Temeller”Genetik faktörler, anksiyeteye yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır. Anksiyetenin poligenik olduğu anlaşılmaktadır, yani tek bir gen yerine birden fazla gen riskine katkıda bulunmaktadır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genom çapında anlamlılığa sahip 27 polimorfizm dahil olmak üzere anksiyete ile ilişkili çeşitli genetik varyant tanımlamıştır.[1] Temel lokuslar arasında, daha önce nevrotikliğe bağlanan 9. kromozom üzerindeki bir intergenik bölge ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) için bir reseptör geni olan NTRK2 ile örtüşen bir bölge bulunmaktadır.[6] Dopamin, noradrenalin ve serotonin yollarında yer alanlar gibi monoamin taşıyıcılarını kodlayan aday genler de anksiyetedeki rolleri açısından araştırılmıştır.[3]Daha fazla araştırma, anksiyete ile ilgili nörobiyolojik süreçlerde belirli genlerin katılımını vurgulamıştır.KLRB1, UBE2G1, SRRM4, TRIM2 ve SAMD12 gibi genlerdeki fonksiyonel değişikliklerin, potansiyel olarak anksiyeteye katkıda bulunduğu tespit edilmiştir.[1] Beyinde noradrenalin, dopamin ve serotonin birikimi için çok önemli olan PTPRN2geni, monoamin nörotransmitterlerinin anksiyete gelişimindeki rolünü daha da desteklemektedir.[1] CACNA1C ve PIEZO1 (rs371838333 ) gibi genlerden etkilenen anormal kalsiyum kanalı aktivitesi, bozulmuş Ca2+ aktivitesi ve anormal beyin gelişimi yoluyla artan anksiyete ile de ilişkilendirilmiştir.[5]Ayrıca, GABA-glutamat dengesizliği gibi nörotransmitter sistemlerindeki dengesizliklerin, artan nöronal uyarılmaya yol açarak patolojik anksiyetenin potansiyel nedenleri olduğu düşünülmektedir.[1]
Çevresel Modülatörler ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel Modülatörler ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel faktörler, anksiyete için önemli tetikleyiciler olarak işlev görür ve genellikle bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girer. Travmatik olaylar ve kronik stres, önemli çevresel katkıda bulunan faktörlerdir ve genetik olarak yatkın bireylerin klinik olarak anlamlı anksiyete semptomları göstermesine yol açabilir.[1]Yaşam tarzı seçimleri de anksiyete düzeylerini etkiler. Örneğin, aşırı alkol ve kafein tüketimi, özellikle bu maddelere karşı intoleransı olan bireylerde, artan anksiyete ile ilişkilendirilmiştir.[1]Sigara içmek, anksiyete ile ilişkili bir diğer yaşam tarzı faktörüdür.[1]Fiziksel aktivite anksiyete ile ilişkili olsa da, kesin nedensel rolü devam eden araştırmaların bir parçasıdır.[14]Kan D vitamini düzeyleri gibi diyet faktörlerinin de, anksiyete durumu ve şiddetini etkilemek için genetik varyantlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir.[8]
Gen-Çevre Etkileşimi ve Erken Yaşam Etkileri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi ve Erken Yaşam Etkileri”Genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşim, anksiyete gelişiminin kritik bir yönüdür. Genetik olarak yatkın bireylerin, stresli veya travmatik olaylara maruz kaldıklarında anksiyete belirtileri geliştirmesi daha olasıdır.[1] Gen-psikososyal faktör etkileşimlerini hesaba katan çalışmalar, bu karmaşık ilişkileri ortaya çıkarmada etkilidir.[11]Örneğin, spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), GAD skoru ile ölçülen anksiyete bozukluklarını etkileyerek kan Vitamin D seviyeleri ile önemli ölçüde etkileşime girdiği bulunmuştur.[8] Bu tür etkileşen SNP’lere örnek olarak rs142593645 , rs13228257 , rs76440131 , rs78029983 ve rs76004204 verilebilir.[8]Erken yaşam deneyimleri de genellikle genetik etkileşimlerle aracılık edilen kalıcı etkilere sahip olabilir. Örneğin, sezaryen ile doğumun, anksiyete riskini artırarak belirli SNP’lerle etkileşime girdiği tespit edilmiştir.[13] Bunlar arasında, ATXN1 içinde bulunan rs62389045 , özellikle yüksek bir etkileşim riski göstermiştir.[13] Embriyonik gelişim, sinir rejenerasyonu ve sinaptogenezde rol oynayan DKK2 ve ANTX1 gibi genler, erken gelişimsel süreçlerin duygusal bozukluklar da dahil olmak üzere nöropsikiyatrik bozukluklar için nasıl zemin hazırlayabileceğini vurgulamaktadır.[13] Ayrıca, CPNE3geni, gen skoru aracılığıyla, anksiyete ile önemli ölçüde etkileşime girerek, çalışma belleğini etkilediği ve anksiyete düzeylerine farklı yanıtlar için genetik bir temel olduğunu düşündürdüğü bulunmuştur.[7]
Komorbidite ve Daha Geniş Sistemik Faktörler
Section titled “Komorbidite ve Daha Geniş Sistemik Faktörler”Anksiyete, sıklıkla diğer ruh sağlığı durumlarıyla birlikte ortaya çıkar ve ortak altta yatan nedensel yolları düşündürür. Anksiyete ve depresyon arasında önemli bir komorbidite mevcuttur ve genetik epidemiyolojik çalışmalar, iki durum arasında ortak bir genetik mimari olduğunu göstermektedir.[15]Bu ortak genetik temel, bir bozukluğa katkıda bulunan faktörlerin diğerini de etkileyebileceği anlamına gelir. Depresyonun ötesinde, anksiyete aynı zamanda şizofreni, obsesif-kompulsif bozukluk (OCD) ve serebellar ataksi gibi diğer psikiyatrik ve nörolojik bozukluklarla da ilişkilendirilmiştir, özellikle glutamat sistemi gibi nörotransmitter sistemlerindeki işlev bozuklukları yoluyla.[1]
Genetik Temeller ve Yatkınlık
Section titled “Genetik Temeller ve Yatkınlık”Kaygı, önemli bir genetik bileşene sahiptir ve epidemiyolojik çalışmalar, tüm kaygı bozukluklarının %30-50’sinin kalıtsal olduğunu göstermektedir. Bu karmaşık özellik, poligenik olarak kabul edilir, yani gelişimi ve ifadesine birden fazla gen katkıda bulunur.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), daha önce nevrotizme bağlanan 9. kromozom üzerindeki bir intergenik bölge ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünü kodlayan BDNF geni olan NTRK2 ile örtüşen bir lokus dahil olmak üzere çeşitli anlamlı lokusları tanımlamıştır.[1] Aday genler üzerine yapılan daha ileri araştırmalar, nörotransmitter düzenlemesinde çok önemli roller oynayan SLC6A4, COMT, MAOA ve RGS2 gibi monoamin taşıyıcılarını incelemiştir.[7] Ek olarak, KLRB1, UBE2G1, SRRM4, TRIM2 ve SAMD12’deki spesifik gen varyantları, kaygı yatkınlığına potansiyel olarak katkıda bulunduğu belirlenmiştir.[1]
Nörotransmitter Sistemleri ve İyon Kanal Dinamikleri
Section titled “Nörotransmitter Sistemleri ve İyon Kanal Dinamikleri”Anksiyetenin nörobiyolojisi, özellikle dopamin (DA), noradrenalin (NA) ve serotonin (5-HT) içeren monoaminerjik yollar olmak üzere çeşitli nörotransmitter sistemlerinin işlev bozukluğu ile yakından ilişkilidir.[1] Kalsiyum (Ca2+) sinyali de kritik bir rol oynar; CACNA1C gibi genler, Cav1.2 kalsiyum kanalının alfa1C alt birimini kodlayarak, korku ile ilgili hafıza oluşumu ve amigdala aktivasyonunda rol oynar.[1] CACNA1C’nin bozulmuş ekspresyonu, spontane Ca2+ aktivitesini bozarak anormal beyin gelişimine ve artmış anksiyeteye yol açabilir.[1] Başka bir Ca2+ aktivitesiyle ilişkili gen olan PIEZO1, Ca2+/kalpain sinyalinin aktivasyonu yoluyla beyin hasarıyla ilişkilendirilmiştir; burada inhibisyonu hücre içi Ca2+ konsantrasyonlarını azaltabilir ve anormal ekspresyonu nöronal apoptoza katkıda bulunabilir.[1]Ayrıca, uyarıcı nörotransmitter glutamat ve inhibe edici nörotransmitter GABA arasındaki bir dengesizlik, artan nöronal eksitasyona yol açabilir; bu, potansiyel olarak patolojik anksiyeteye temel oluşturan bir mekanizmadır.[1] GNB5 tarafından kodlanan G protein alt birimi beta 5, merkezi sinir sisteminde zengindir ve G protein sinyal faktörleri ile kompleksler oluşturarak nörotransmitter sinyal iletimini düzenler.[8]
Sinirsel Devreler ve Gelişimsel Süreçler
Section titled “Sinirsel Devreler ve Gelişimsel Süreçler”Doku ve organ düzeyinde, amigdala, tetikleyicilere maruz kaldıklarında anksiyete hastalarında aşırı aktivasyon gösteren, anksiyeteyi aracılık etmede kritik öneme sahip önemli bir beyin bölgesidir.[1] Bu aşırı aktivasyon, duygusal işleme sırasında artan amigdala aktivitesi ile ilişkili olan CACNA1C risk varyantı gibi genetik faktörlerden etkilenebilir.[1] Beyin gelişimi de önemli bir faktördür ve bozulmuş CACNA1C ekspresyonu anormal beyin gelişimi ile bağlantılıdır.[1] Çeşitli beyin bölgelerinde ve nöronlarda ifade edilen LRRTM4geni, glutamat sinapslarının gelişimini kolaylaştırır ve sinir sistemi gelişimi ve bakımı için hayati öneme sahip çok sayıda hücresel olayı düzenler.[8] Ek olarak, bir DKK ailesi üyesi olan DKK2 geni, Wnt/β-katenin sinyallemesini aktive ederek embriyonik gelişimde, sinirsel yenilenmede ve sinaptogenezde önemli bir rol oynar.[13] Korteksteki Reelin-DAB1 sinyal yolu, davranışları düzenlemek için çok önemlidir ve gelişim sırasında DAB1 protein seviyelerindeki bir azalma, psikiyatrik durumlarda görülen yapısal ve davranışsal eksikliklerle ilişkilendirilmiştir.[13]
Moleküler Sinyalleşme ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Moleküler Sinyalleşme ve Epigenetik Düzenleme”Nörotransmitterlerin ötesinde, diğer önemli biyomoleküller ve sinyalleşme yolları anksiyeteye katkıda bulunur. Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör (BDNF) sinyalleşmesi, reseptörü NTRK2ile birlikte, anksiyete ile ilişkili bir yoldur ve fosforilasyonu, ketaminin depresyon ve anksiyete tedavisindeki terapötik etkilerini düzenler.[10] D vitamini (VD), beyin akson büyümesinin düzenlenmesinde rol oynar ve doğum öncesi VD eksikliğinin, sinaptik plastisite ile ilgili genleri değiştirdiği gösterilmiştir.[8]Glukokortikoid reseptör sinyalleşme yolu, anksiyete ile ilişkili başka bir moleküler mekanizmadır.[10]Epigenetik modifikasyonlar da anksiyete duyarlılığını etkiler; buna histon deasetilazı kodlayanHDAC5 geni örnek olarak verilebilir. HDAC5 aktivitesi transkripsiyonu baskılar ve hipokampustaki ekspresyonu, kronik strese karşı duyarlılık veya direnç için çok önemlidir; epigenetik süreçler, strese yanıt olarak ekspresyonunu değiştirir.[10]Serin-treonin kinazı kodlayanDMPK geni de L-tipi kalsiyum kanallarıyla etkileşime girerek, ilgili karmaşık moleküler ağı daha da vurgulamaktadır.[10]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Sistemik Sonuçlar”Anksiyete gelişimi genellikle karmaşık biyopsikososyal faktörler tarafından tetiklenir; burada genetik olarak yatkın bireyler, stres veya travmatik olaylara maruz kaldıklarında klinik olarak anlamlı semptomlar gösterebilirler.[1] Bu, gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır; burada belirli genetik varyantlar, bir bireyin çevresel stres faktörlerine yanıtını değiştirebilir. Örneğin, ATXN1 (rs62389045 ), DKK2 (rs13137764 , rs13148189 ), ANTX1, COL22A1 (rs62522074 , rs61831032 ) ve DAB1 (rs11814503 ) gibi genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), çevresel faktörlerle etkileşimleri inceleyen çalışmalarda tanımlanmıştır.[13]Anksiyete, depresyon ve kronik ağrı sorunları gibi diğer durumlarla sıklıkla birlikte görülür ve ortak etiyopatogenetik mekanizmalar olduğunu düşündürür.[10]Anksiyete ile çalışma belleği gibi bilişsel fonksiyonlar arasındaki ilişkinin de genetik bir temeli vardır ve birçok nöronal uyarılabilirlikle ilgili genin bu ilişkiye dahil olduğu düşünülmektedir.[7]
Nörotransmitter ve İyon Kanalı Dinamikleri
Section titled “Nörotransmitter ve İyon Kanalı Dinamikleri”Anksiyete, beyindeki nörotransmitter sistemlerinin ve iyon kanalı aktivitesinin hassas işleyişiyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Dopaminerjik, noradrenerjik ve serotonerjik devreler dahil olmak üzere monoaminerjik sistemlerin disregülasyonu, anksiyetenin ve diğer duygu durum bozukluklarının iyi bilinen bir nörobiyolojik özelliğidir.[1]Ayrıca, eksitatör glutamat ve inhibitör GABA sistemlerindeki bir dengesizlik, duygusal düzenleme için çok önemli olan genel nöral uyarılabilirlik ve inhibisyonu etkileyerek anksiyeteye önemli ölçüde katkıda bulunur.[16] Cav1.2 kanalını üreten CACNA1C gibi kalsiyum kanalı alt birimlerini kodlayan genler, korkuyla ilgili hafıza oluşumunda kritik bir rol oynar ve bozulmuş ekspresyonu anormal beyin gelişimine ve artan anksiyeteye yol açabilir.[1]Anksiyeteyi aracılık etmede merkezi bir beyin bölgesi olan amigdala, anksiyete yaşayan bireylerde hiper-aktivasyon gösterir veCACNA1C risk varyantları bu amigdala aktivitesini etkiler.[1] Başka bir kalsiyumla ilişkili gen olan PIEZO1, Ca2+/kalpain sinyalizasyonunun aktivasyonu yoluyla nöronal hasarla ilişkilendirilmiştir ve anormal ekspresyonunun nöronal apoptoza katkıda bulunabileceğini ve potansiyel olarak anksiyete ile ilgili beyin fonksiyonlarını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] G proteinlerini içeren sinyal yolları da önemlidir; G protein alt birimi beta 5’i kodlayan GNB5 geni, merkezi sinir sisteminde yüksek oranda eksprese edilir. GNB5, nörotransmitter sinyal iletimini düzenleyen ve böylece anksiyete dahil çeşitli nöro davranışsal sonuçları etkileyen kompleksler oluşturur.[8] Ek olarak, LRRTM4geni, glutamat sinapslarının gelişimini kolaylaştırır ve sinir sistemi gelişimi ve hastalığı için kritik olan hücresel olayları düzenler, bu da anksiyete ile ilgili nöronal bağlantı ve fonksiyon üzerindeki geniş etkisini vurgular.[8]
Nöroendokrin ve Gen Düzenleyici Yollar
Section titled “Nöroendokrin ve Gen Düzenleyici Yollar”Vücudun stres yanıt sistemi, anksiyetede merkezi bir rol oynar ve glukokortikoid reseptör sinyal yolu (GO:0042921), anksiyete, kronik ağrı ve yorgunluk sendromları ile önemli ölçüde ilişkilidir.[10]Bu yol, strese fizyolojik ve davranışsal adaptasyonları düzenlemek için çok önemlidir ve düzensizliği, duygusal iyilik halini derinden etkileyebilir ve nöropatik ağrı gelişimine katkıda bulunabilir.[10] Epigenetik mekanizmalar da etkilidir, özellikle gen transkripsiyonunu baskılayan histon deasetilaz aktivitesine sahip olan HDAC5 geni aracılığıyla. Hipokampustaki HDAC5 ekspresyonu, kronik strese karşı duyarlılığın veya direncin önemli bir belirleyicisidir ve fosforilasyonu, bilinen bir antidepresan ve anksiyolitik olan ketaminin terapötik etkilerini düzenler.[10] HDAC5, stresdeki rolünün ötesinde, beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) ketamin kaynaklı transkripsiyonel düzenlenmesinde rol oynar ve epigenetik kontrol, nörotrofik destek ve anksiyetede terapötik yanıtlar arasında moleküler bir bağlantıyı vurgular.[10]Daha önce anksiyete semptomlarıyla ilişkilendirilenFOXO3geni, genel olarak strese, metabolizmaya ve hücre kaderi kararlarına hücresel yanıtlarda yer alan bir diğer önemli düzenleyici bileşendir ve bu da anksiyete ile ilgili hücresel dayanıklılıktaki potansiyel rolünü gösterir.[10] Ayrıca, Wnt/β-Catenin sinyal yolu, anksiyeteye özgü yanıtlarla ilişkilendirilmiştir ve hipokampal sinir kök hücrelerini etkileyerek kronik ağrıya katkıda bulunur ve gelişimsel yollar ile duygusal durumlar arasında bir etkileşim olduğunu düşündürür.[17]
Hücresel Gelişim ve Sinaptik Plastisite
Section titled “Hücresel Gelişim ve Sinaptik Plastisite”Nöronal gelişimi ve sinapsların dinamik yeniden şekillenmesini yöneten yollar, anksiyete için temeldir. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) sinyal yolu (GO:0031547), nöronal sağkalım, büyüme ve sinaptik plastisitenin kritik bir düzenleyicisidir ve düzensizliği sıklıkla anksiyete bozukluklarında rol oynar.[10] BDNF, sağlam beyin fonksiyonu ve duygusal istikrar için gerekli olan nöronal bağlantıların farklılaşmasını ve sürdürülmesini teşvik etmede vazgeçilmez bir rol oynar. Beklenmedik bir şekilde, miyotüp farklılaşmasının düzenlenmesinde yer alan yol (GO:0010830), birden fazla çalışmada hem anksiyete semptomları hem de ağrı sorunları ile tutarlı bir ilişki göstermiştir.[10]Bu bulgu, geleneksel olarak kas gelişimi ile ilişkili genetik bileşenlerin, nöronal gelişim ve fonksiyon üzerinde daha geniş, pleiotropik etkilere sahip olabileceğini ve hücresel yapısal süreçleri nöropsikiyatrik fenotiplere bağlayabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, bu yolun bir parçası olanDMPKgeni, miyojenin, L-tipi kalsiyum kanallarının beta alt birimi ve fosfolemman gibi substratları fosforile eden bir serin-treonin kinazı kodlar.[10]Bu genin katılımı, kas dokusunun ötesine geçen, potansiyel olarak nöronlardaki kalsiyum dengesini veya anksiyete ile ilgili sinir sistemi bütünlüğü ve fonksiyonu için diğer kritik süreçleri etkileyen hücresel sinyalleşmede bir rolü olduğunu ima etmektedir.
Enflamatuvar ve Sistemik Etkileşimler
Section titled “Enflamatuvar ve Sistemik Etkileşimler”Anksiyete, farklı fizyolojik sistemler arasında enflamatuvar ve diğer biyolojik süreçlerin etkileşimde bulunduğu sistemik bir entegrasyon merceğinden giderek daha fazla anlaşılmaktadır.PTGS2 (siklooksijenaz-2) ve HLA-A(Major Histocompatibility Complex, Class I, A) gibi genler, hem ağrı sorunları hem de anksiyete semptomları için zenginleştirilmiş yollarda önemlidir.[10] PTGS2, nöronal aktiviteyi ve ağrı algısını modüle edebilen prostaglandinler üreten enflamatuvar yanıtlarda önemli bir enzimdir ve böylece sistemik inflamasyon ile nöropsikiyatrik semptomlar arasında moleküler bir bağlantı sağlar. Anksiyete ve ağrı sorunları arasındaki miyotüp farklılaşmasının düzenlenmesi (GO:0010830) ve glukokortikoid reseptör sinyallemesi (GO:0042921) gibi yollardaki disregülasyonun birlikte görülmesi, ortak etiyopatogenetik mekanizmalara işaret etmektedir.[10]Bu sistemler düzeyindeki çapraz konuşma, görünüşte farklı biyolojik süreçlerin karmaşık fenotipleri etkilemek için nasıl bir araya gelebileceğinin altını çizmektedir. Ağ etkileşimlerine dair daha fazla kanıt, hem anksiyete hem de ağrı ile ilişkili örtüşen yollarda bulunanZNRD1, MDK, FOXO3, COMT ve NFATC4 gibi genlerden gelmektedir.[10] Bu genler, çinko parmak düzenlemesinden bağışıklık tepkisine ve transkripsiyona kadar çeşitli hücresel işlevlere katılır ve disregülasyonlarının geniş etkilerinin sistemik sağlığı ve zihinsel iyiliği etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Genetik ve Poligenik Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik ve Poligenik Risk Değerlendirmesi”Poligenik risk skorları (PRS), anksiyete geliştirme riski yüksek olan bireyleri belirlemek için önemli prognostik değer sunar. Çalışmalar, PRS modellerinin, ≥11 HADS-A skoru ile tanımlanan artmış anksiyete riskini, test setinde %89,44 ± %2,24’lük dikkate değer bir doğrulukla (ROC AUC) tahmin edebildiğini göstermiştir.[1] Bu öngörü yeteneği, yaş ve cinsiyet gibi yaklaşık %60’lık bir doğruluk sağlayan geleneksel demografik faktörleri aşmaktadır.[1] Bu tür gelişmiş risk değerlendirme araçları, savunmasız popülasyonların daha erken tanımlanmasını sağlayarak hedeflenmiş taramayı ve potansiyel olarak önleyici müdahaleleri kolaylaştırır.
Bu genetik içgörülerin klinik uygulaması, tanısal fayda ve risk sınıflandırmasına kadar uzanır. Örneğin, ≥11 HADS-A skorları klinik olarak anlamlı anksiyete semptomlarını sınıflandırmak için kullanılırken,[1] ve < 5 GAD-7 skorları kontrol gruplarını tanımlamaya yardımcı olurken, [13] genetik risk bilgisinin entegre edilmesi bu değerlendirmeleri iyileştirebilir. Daha yüksek poligenik riske sahip bireylerin belirlenmesi, semptomlar klinik eşiklere ulaşmadan önce bile daha yakın takibi veya erken psikolojik desteği teşvik edebilir, böylece kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve genel hasta bakımını iyileştirebilir.
Altta Yatan Mekanizmalar ve Komorbid İlişkiler
Section titled “Altta Yatan Mekanizmalar ve Komorbid İlişkiler”Anksiyetenin genetiği üzerine yapılan araştırmalar, gelişiminde rol oynayan kritik biyolojik yolları ortaya çıkarmış, potansiyel terapötik hedefler ve tanısal belirteçler hakkında bilgiler sunmuştur. Kalsiyum kanallarını, monoamin nörotransmitter birikimini (PTPRN2), nörojenezi ve sinaptik fonksiyonları etkileyen genlerde bulunan genetik varyantların, artan anksiyete ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[1] Örneğin, normal kortikal nöronal göç ve sinaptik stabilite için gerekli olan CTNNA2varyantları, yüksek HADS-A skorları ile önemli ölçüde ilişkilidir ve daha önce bipolar affektif bozukluk, ADHD, alkolizm, şizofreni ve genel bilişsel işlev bozukluğu dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.[1]Bu ortak genetik temellerin tanımlanması, anksiyete ile sıklıkla gözlemlenen komorbiditelerin ve örtüşen fenotiplerin karmaşık ağını vurgulamaktadır. Psikiyatrik durumların ötesinde, anksiyete aynı zamanda ergenlerdeki ağrı sorunlarıyla “örtüşen zenginleştirilmiş yolları” paylaşmaktadır.[10]Bu durum, entegre tedavi yaklaşımlarını bilgilendirebilecek ortak biyolojik mekanizmalar olduğunu düşündürmektedir. Bu genetik ve biyolojik ilişkileri anlamak, hasta sağlığının bütünsel bir görünümü için çok önemlidir ve klinisyenlerin ilgili durumları daha etkili bir şekilde tahmin etmelerini ve ele almalarını sağlayarak, anksiyete sunumlarının daha sendromik bir şekilde anlaşılmasına doğru ilerlemelerini sağlar.
Çevresel Etkileşimler ve Kişiselleştirilmiş Önleme
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Kişiselleştirilmiş Önleme”Kaygı gelişimi yalnızca genetik yatkınlık tarafından belirlenmez, aynı zamanda çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle etkileşimlerden de önemli ölçüde etkilenir. Çalışmalar, kan D vitamini düzeylerinin, kaygı durumu ve GAD skorları ile ilişkili olarak belirli SNP allelleriyle önemli ölçüde etkileşime girdiğini göstermektedir.[8] Bu durum, çevresel modifikasyonların genetik riski modüle edebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, sezaryen ile doğum arasındaki ilişki, gen-çevre etkileşim çalışmaları aracılığıyla araştırılmaktadır.[13] Bu da erken yaşam faktörlerinin potansiyel katkıda bulunanlar olduğuna işaret etmektedir.
Bu gen-çevre bilgileri, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Genetiğin ötesinde, yaş, cinsiyet, istihdam, fiziksel aktivite, uyku süresi ve sigara, kafein ve alkol tüketimi gibi yaşam tarzı seçimleri gibi genetik olmayan faktörler de kaygı düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Klinisyenler, bir bireyin benzersiz genetik profilini, çevresel maruziyetleri ve yaşam tarzıyla birlikte değerlendirerek, kaygıya yatkın olanlarda riski potansiyel olarak azaltan veya semptom şiddetini azaltan son derece kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve müdahaleler geliştirebilirler. Örneğin, kaygı riskini artırdığı bilinen sigara gibi belirli yaşam tarzı faktörlerinin ele alınması,[18] hedefe yönelik bir önleme stratejisi olabilir.
Anksiyete Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anksiyete Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak anksiyetenin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerim endişeliyse, ben de endişeli olacak mıyım?
Section titled “1. Ebeveynlerim endişeliyse, ben de endişeli olacak mıyım?”Kaygı için önemli bir kalıtsal bileşen vardır, yani kesinlikle ailelerde görülebilir. Çalışmalar, anksiyete bozukluklarının %30-50’sinin genetikten kaynaklandığını göstermektedir; bu nedenle, ebeveynleriniz kaygı yaşıyorsa, sizin de kaygı geliştirme olasılığınız artar. Ancak, her şey sadece genlerle ilgili değildir; stresli yaşam olayları da önemli bir rol oynar.
2. Neden bazı insanlar diğerlerinden daha endişeli görünür?
Section titled “2. Neden bazı insanlar diğerlerinden daha endişeli görünür?”Bu durum genellikle kalıtsal özelliklerin ve yaşam deneyimlerinin karmaşık bir karışımından kaynaklanır. Bazı bireyler, beyinlerindeki yolların, özellikle serotonin ve dopamin gibi nörotransmitterleri içeren yolların strese karşı daha reaktif olmasını sağlayan genetik bir yatkınlıkla doğarlar. Bu, onları doğası gereği diğerlerine kıyasla anksiyete semptomları yaşamaya daha yatkın hale getirebilir.
3. Genetik yatkınlığım varsa, gerçekten kötü bir deneyim beni endişeli yapabilir mi?
Section titled “3. Genetik yatkınlığım varsa, gerçekten kötü bir deneyim beni endişeli yapabilir mi?”Kesinlikle, evet. Genetik bir yatkınlığınız varsa, önemli bir stresli veya travmatik olay güçlü bir tetikleyici görevi görebilir. Genleriniz ve çevreniz arasındaki bu etkileşim, aksi takdirde ortaya çıkmayabilecek klinik olarak anlamlı anksiyete semptomlarının gelişmesine yol açabilir.
4. Günlük kahvem gerçekten anksiyetemi kötüleştiriyor mu?
Section titled “4. Günlük kahvem gerçekten anksiyetemi kötüleştiriyor mu?”Evet, özellikle de belirli genetik yatkınlıklarınız varsa. Bazı insanlar için, belirli gen varyasyonları onları kafeinin uyarıcı etkilerine karşı daha hassas hale getirebilir. Kafein herkesi etkilese de, aşırı tüketim, benzersiz genetik yapınızla birleştiğinde, anksiyete seviyenizi kesinlikle yükseltebilir.
5. Düzenli egzersiz yapmak anksiyete riskimi azaltmaya yardımcı olabilir mi?
Section titled “5. Düzenli egzersiz yapmak anksiyete riskimi azaltmaya yardımcı olabilir mi?”Evet, kesinlikle yardımcı olabilir. Hareketsiz bir yaşam tarzı doğrudan artan anksiyete seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir, bu nedenle düzenli fiziksel aktiviteye katılmak koruyucu bir faktör olarak işlev görebilir. Egzersiz genlerinizi değiştirmese de, beyin kimyanızı ve genel sağlığınızı olumlu yönde etkileyerek anksiyete semptomlarını yönetmeye veya azaltmaya yardımcı olabilir.
6. D vitamini seviyelerim ne kadar endişeli hissettiğimi etkileyebilir mi?
Section titled “6. D vitamini seviyelerim ne kadar endişeli hissettiğimi etkileyebilir mi?”Şaşırtıcı bir şekilde, evet, etkileyebilir. Araştırmalar, bazı genetik varyasyonların kanınızdaki D vitamini seviyeleriyle etkileşime girebileceğini, anksiyete durumunuzu ve şiddetini etkileyebileceğini göstermektedir. Yeterli D vitamini seviyelerini korumak, özellikle bu belirli genetik yatkınlıklara sahipseniz, anksiyetenizi yönetmede önemli bir faktör olabilir.
7. Genetik bir test, anksiyete geliştirip geliştirmeyeceğimi söyleyebilir mi?
Section titled “7. Genetik bir test, anksiyete geliştirip geliştirmeyeceğimi söyleyebilir mi?”Kesin bir “evet” veya “hayır” olmasa da, Poligenik Risk Skorları (PRS) kullanan gelişmiş genetik testler geliştirilmektedir. Bu modeller, klinik anksiyete geliştirme olasılığınızı tahmin etmek için binlerce genetik markırı analiz eder. Amaçları, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, potansiyel olarak daha erken tarama ve daha kişiselleştirilmiş müdahalelere olanak sağlamaktır.
8. Beynim neden her şeye aşırı tepki veriyor gibi hissediyorum?
Section titled “8. Beynim neden her şeye aşırı tepki veriyor gibi hissediyorum?”Beyniniz, altta yatan biyolojik faktörler nedeniyle gerçekten de “aşırı tepki” veriyor olabilir. Anksiyetede, korku ve duyguları işleyen amigdala gibi beyin bölgeleri aşırı aktif hale gelebilir. Bu, GABA ve glutamat gibi beyin kimyasallarındaki dengesizliklerle bağlantılı olabilir ve bu da artan nöronal uyarılmaya ve artmış bir stres yanıtına yol açabilir.
9. Anksiyete iş yerinde odaklanmamı zorlaştırır mı?
Section titled “9. Anksiyete iş yerinde odaklanmamı zorlaştırır mı?”Evet, çoğu zaman zorlaştırır. Anksiyete, çalışma belleğiniz de dahil olmak üzere bilişsel fonksiyonlarınızı önemli ölçüde etkileyebilir. Araştırmalar, anksiyetenin odaklanma ve bilgi işleme yeteneğinizi nasıl etkilediğinde rol oynayanCPNE3 adlı belirli bir geni bile tanımlamıştır, bu da konsantrasyon gerektiren görevleri daha zorlu hale getirir.
10. Alkol bazen neden beni sakinleştiriyor, ama sonra daha çok endişelendiriyor?
Section titled “10. Alkol bazen neden beni sakinleştiriyor, ama sonra daha çok endişelendiriyor?”Alkol, beyin kimyası üzerindeki ani etkileri nedeniyle başlangıçta sakinleştirici gelebilirken, zamanla beyninizin hassas dengesini bozabilen bir depresandır. Eğer belirli genetik yatkınlıklarınız varsa, aşırı alkol tüketimi bu dengesizlikleri daha da kötüleştirebilir ve bu da daha sonra kaygının aslında arttığı bir geri tepme etkisine yol açabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Yakovchik AY. “Genetics of psycho-emotional well-being: genome-wide association study and polygenic risk score analysis.” Front Psychiatry, vol. 14, 2023, p. 1188427.
[2] Hettema, J. M., et al. “A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders: the Virginia Adult Twin Study of Psychiatric and Substance Use Disorders.”American Journal of Psychiatry, vol. 158, no. 10, 2001, pp. 1568-1575.
[3] Meier, S. M., and J. Deckert. “Genetics of anxiety disorders.”Current Psychiatry Reports, vol. 21, no. 11, 2019, p. 109.
[4] Etkin, A., and T. D. Wager. “Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia.”American Journal of Psychiatry, vol. 164, no. 10, 2007, pp. 1476-1488.
[5] Bhat, S., et al. “CACNA1C (Cav 1.2) in the pathophysiology of psychiatric disease.”Progress in Neurobiology, vol. 99, 2012, pp. 1–14.
[6] Purves, K. L., et al. “A major role for common genetic variation in anxiety disorders: a genome-wide association study.”Molecular Psychiatry, vol. 25, no. 11, 2020, pp. 2950-2964.
[7] Chen, C. et al. “CPNE3 moderates the association between anxiety and working memory.”Scientific Reports, vol. 11, no. 6891, 2021.
[8] Zhang Z. “Vitamin D and the Risks of Depression and Anxiety: An Observational Analysis and Genome-Wide Environment Interaction Study.”Nutrients, vol. 13, no. 9, 2021, p. 3343.
[9] Levey, D. F., et al. “Reproducible genetic risk loci for anxiety: Results from ~200,000 participants in the Million Veteran Program.”American Journal of Psychiatry, vol. 177, no. 11, 2020, pp. 1045-1058.
[10] Mascheretti, S et al. “Adolescent anxiety and pain problems: A joint, genome-wide investigation and pathway-based analysis.”PLoS One, vol. 18, no. 5, 2023, e0285159.
[11] Sun, D. et al. “Multi-Ancestry Genome-wide Association Study Accounting for Gene-Psychosocial Factor Interactions Identifies Novel Loci for Blood Pressure Traits.” HGG Adv, 2021.
[12] Schoeler, T. et al. Participation bias in the UK Biobank distorts genetic associations and downstream analyses. Nat Hum Behav, vol. 7, no. 7, Jul. 2023, pp. 1216–1227.
[13] Jia, Y et al. “Association between birth by caesarian section and anxiety, self-harm: a gene-environment interaction study using UK Biobank data.”BMC Psychiatry, vol. 23, no. 1, 2023, p. 237.
[14] Vancampfort, D., et al. “Physical activity correlates in people with anxiety: data from 46 low-and middle-income countries.”Gen Hosp Psychiatry, 2017.
[15] Middeldorp, C. M., et al. “The co-morbidity of anxiety and depression in the perspective of genetic epidemiology. A review of twin and family studies.”Psychol. Med., vol. 35, 2005, pp. 611–624.
[16] Wierońska, J. M., et al. “The loss of glutamate-GABA balance in the prefrontal cortex in depression and anxiety disorders: A critical review.”Pharmacological Reports, vol. 69, no. 5, Oct. 2017, pp. 936-943. doi:10.1016/j.pharep.2017.06.001.
[17] Zhao, Y., et al. “Anxiety specific response and contribution of active hippocampal neural stem cells to Chronic Pain through Wnt/β-Catenin signaling in mice.”Frontiers in Molecular Neuroscience, vol. 11, 28 Aug. 2018, p. 296. doi:10.3389/fnmol.2018.00296.
[18] Moylan, S et al. “How cigarette smoking may increase the risk of anxiety symptoms and anxiety disorders: a critical review of biological pathways.”