Antitrombotik Ajan Kullanımı
Arka Plan
Antitrombotik ajanlar, dolaşım sistemi içinde kan pıhtılarının (trombüslerin) oluşumunu önlemek veya mevcut pıhtıları çözmek üzere tasarlanmış önemli bir ilaç sınıfıdır. Yaralanma sonrası kanamayı durdurmak için kan pıhtılaşması hayati bir süreç olsa da, uygunsuz veya aşırı pıhtı oluşumu kan akışını engelleyerek ciddi sağlık komplikasyonlarına yol açabilir. Bu ajanlar, çeşitli kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları yönetmek ve önlemek için yaygın olarak reçete edilmektedir.
Biyolojik Temel
Kan pıhtısı oluşumu, trombosit agregasyonu ve koagülasyon kaskadı olmak üzere iki ana mekanizma içeren karmaşık bir fizyolojik süreçtir. Trombositler, hasarlı kan damarı duvarlarına yapışan ve başlangıçta bir tıkaç oluşturmak üzere bir araya toplanan hücresel fragmanlardır. Daha sonra, çeşitli pıhtılaşma faktörlerini içeren bir dizi enzimatik reaksiyon olan koagülasyon kaskadı, fibrinojeni fibrine dönüştürür. Bu fibrin daha sonra, trombosit tıkacını stabilize eden ve sağlam bir pıhtı oluşturan ağ benzeri bir yapı oluşturur. Antitrombotik ajanlar, bu yollardaki belirli adımları hedefleyerek etkilerini gösterir. Örneğin, aspirin gibi antiplatelet ilaçlar trombosit agregasyonunu inhibe ederken[1] heparin gibi antikoagülanlar ise koagülasyon kaskadını etkiler. Doku plazminojen aktivatörü (tPA) dahil olmak üzere fibrinolitik ajanlar, mevcut fibrin pıhtılarını parçalamak için aktif olarak çalışır.[1] Faktör VII (F7), plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (SERPINE1 veya PAI-1) ve von Willebrand faktörü (vWF) gibi anahtar pıhtılaşma faktörlerini kodlayan genlerdeki genetik varyantlar, bir bireyin tromboza yatkınlığını ve antitrombotik tedavilere yanıtını etkileyebilir.[1]
Klinik Önemi
Antitrombotik ajanlar, çok sayıda yaşamı tehdit eden durumun önlenmesinde ve tedavisinde vazgeçilmezdir. Bunlar arasında miyokard enfarktüsü (kalp krizi), iskemik inme, derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve atriyal fibrilasyondan kaynaklanan komplikasyonlar yer alır. Örneğin, aspirin, tekrarlayan kardiyovasküler olayları önlemek için sıkça reçete edilen bir ilaçtır.[2] Bu ilaçların etkinliği ve güvenlik profili, ilaç metabolizmasını, hedef proteinlerin işlevini ve bir bireyin genel pıhtılaşma eğilimini etkileyen genetik yatkınlıkların etkisiyle bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu genetik faktörleri anlamak, tedavi stratejilerini kişiselleştirmek, dozajları optimize etmek ve kanama komplikasyonları gibi potansiyel yan etkileri minimize etmek için elzemdir.
Sosyal Önem
Dünya genelinde kardiyovasküler hastalıkların yüksek prevalansı göz önüne alındığında, antitrombotik ajanların kullanımı büyük sosyal öneme sahiptir. Bu ilaçlar, küresel mortalite ve morbidite oranlarını düşürmede önemli bir rol oynamaktadır. Ancak, majör bir yan etki olan kanama riski, dikkatli hasta takibi ve hassas doz ayarlamalarını gerektirmektedir. Genetik bilgiler, sağlık hizmeti sağlayıcılarının bir bireyin tedaviye olası yanıtını ve advers olay riskini tahmin etmelerini sağlayarak, kişiselleştirilmiş tıp için umut vadeden bir yol sunmaktadır. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, hasta sonuçlarını iyileştirme, tedavi güvenliğini artırma ve komplikasyonlarla ilişkili sağlık hizmeti maliyetlerini azaltma potansiyeline sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bulgularının yorumlanabilirliği, metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalardan önemli ölçüde etkilenir. Örneklem büyüklükleri, sıklıkla önemli olsa da, özellikle GWAS'a özgü kapsamlı çoklu test yükü dikkate alındığında, fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir oranını açıklayan genetik etkileri tespit etme gücünü sınırlayabilir.[3] Bu kısıtlama, başlangıçta belirlenen ilişkilendirmeler için bildirilen etki büyüklüklerinin şişmesine yol açabilir ve gerçek genetik sinyalleri doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz replikasyon gerektirir.[4] Ayrıca, genotiplenmemiş varyantlar için imputasyona güvenilmesi, çalışmaların yalnızca nispeten yüksek güvenle impute edilmiş SNP'leri veya belirli kalite eşiklerini (örn., RSQR ≥ 0,3 veya tahmini hata oranları %1,46–2,14) karşılayanları dikkate almasıyla bir derece belirsizlik yaratır.[5] 100K SNP platformları gibi seçilen SNP array yoğunluğu, belirli gen bölgeleri içindeki genetik varyasyonun eksik kapsamını da sağlayabilir ve potansiyel olarak daha yeni, daha yoğun array'lerle tespit edilebilecek gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açabilir.[6] Bu nedenle, bildirilen birçok bulgu daha fazla test ve doğrulama gerektiren hipotezler olarak kabul edilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından sınırlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS, özellikle ilk aşamalarında, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermiştir.[7] Bu demografik yanlılık, allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği modellerinin ve çevresel maruziyetlerin farklılık gösterebildiği, potansiyel olarak özellik ifadesini ve tedavi yanıtını etkileyebildiği diğer köken gruplarına bulguların doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.[8] Kökenin ötesinde, belirli kohort dahil etme ve hariç tutma kriterleri (belirli analizler için lipid düşürücü tedavilerde veya aspirin kullanan bireylerin hariç tutulması gibi) çalışma popülasyonunu ve gözlemlenen genetik etkileri etkilemektedir.[9] Fenotipik heterojenite ve ölçümle ilgili hususlar da sınırlamalar getirmektedir; yaş, cinsiyet, BMI ve sigara gibi kovaryatlar için titiz ayarlamalar yapılsa da, belirli faktörler için ayarlama yapma kararı genetik etkileri maskeleyebilir veya aracılık edebilir.[9] Ek olarak, C-reaktif protein (CRP) gibi bazı biyobelirteçlerin dinamik doğası, akut faz yanıtlarının ve stabil ölçümleri yakalamak için özelliklerin birden fazla incelemede ortalamasının alınmasının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir.[9]
Genetik Mimarinin ve Çevresel Etkilerin Eksik Anlaşılması
Önemli ilerlemelere rağmen, GWAS, özelliklerin karmaşık genetik mimarisini ve çevresel faktörlerin rolünü tam olarak aydınlatmada hala sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Tanımlanan genetik varyantlar, özellikle cis-etkili varyantlar, toplam fenotipik varyasyonun genellikle sadece mütevazı bir kısmını (tipik olarak %1-10) açıklamakta olup, daha nadir varyantlara, karmaşık epistatik etkileşimlere veya yakalanamayan çevresel etkilere atfedilebilecek önemli bir "eksik kalıtımı" işaret etmektedir.[1] Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinir ve kritik ancak genellikle keşfedilmemiş bir alanı temsil eder; örneğin, ACE ve AGTR2 gibi genlerin fenotiplerle olan ilişkileri, diyetle alınan tuz alımıyla modüle edilebilir.[10] Bu etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, genetik etkilerin tam bağlamının anlaşılamayabileceği anlamına gelmektedir. Dahası, GWAS yeni ilişkileri tanımlayabilse de, bunların biyolojik alaka düzeyini yorumlamak, özellikle intergenik bölgelerde bulunan varyantlar veya fenotiple hemen ilişkili görünmeyen genlerdeki varyantlar için bir zorluk olmaya devam etmektedir.[1] Bu nedenle, keşfedilen birçok ilişki, etkilerini tam olarak anlamak için daha fazla fonksiyonel karakterizasyon ve mekanistik çalışma gerektiren hipotezler olarak hizmet etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin kardiyovasküler hastalığa yatkınlığında ve antitrombotik ajanlara yanıtında çok önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, lipid metabolizması ve enflamasyondan kan pıhtılaşması ve bağışıklık yanıtlarına kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkiler. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, trombotik olayların önlenmesi ve yönetimi için tedavi stratejilerini kişiselleştirmeye yardımcı olabilir.
Lipid metabolizmasında yer alan genlerdeki varyasyonlar, kardiyovasküler riski önemli ölçüde etkiler. APOE geni, yağların taşınması ve metabolizmasında anahtar bir protein olan apolipoprotein E'yi kodlar ve rs7412 varyantı (APOE ε4 allelinin bir parçası), kolesterol seviyelerini etkilemesi ve çeşitli hastalıklara yatkınlığı artırmasıyla iyi bilinmektedir..[11] Benzer şekilde, PSRC1 ve SORT1 yakınında bulunan CELSR2 genindeki rs12740374 gibi varyantlar, değişmiş lipid konsantrasyonları, özellikle LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir..[11] Lipoprotein(a) üretiminden sorumlu LPA geni, başka bir kritik oyuncudur; bu lipoproteinin yüksek seviyeleri ateroskleroz ve tromboz için güçlü bir risk faktörüdür ve rs74617384 ve rs140570886 gibi varyantlar, dolaşımdaki konsantrasyonunu etkileyebilir..[7] Ayrıca, TRIB1 geni (rs28601761 ile temsil edilen), trigliserit seviyelerini düzenlemedeki rolüyle tanınır ve dislipidemi ile bağlantılı spesifik varyantlar, genel kardiyovasküler riski modüle eder..[12] Bu risk varyantlarını taşıyan bireyler için, artmış trombotik risk nedeniyle antitrombotik ajan kullanımı daha kritik olabilir veya ayarlanmış dozajlar gerektirebilir.
Enflamasyon ve vasküler bütünlük de spesifik genetik varyantlar tarafından modüle edilir. CDKN2B-AS1 geni (aynı zamanda ANRIL olarak da bilinir), uzun kodlamayan bir RNA olup, koroner arter hastalığı ile sıkça ilişkilendirilen bir bölgede yer alır ve rs10757274 ve rs1831733 gibi varyantlar, hücre döngüsü düzenlemesi ve arter duvarlarındaki enflamatuar süreçlerde rol oynar. Benzer şekilde, rs12639654 ve rs1906596 ile temsil edilen LINC01438 geni, vasküler sağlık ve hastalık gelişimi ile ilgili gen ekspresyonunda düzenleyici bir rol oynayabilecek uzun intergenik kodlamayan bir RNA'dır. rs7989823 gibi COL4A2 varyantları, vasküler stabilite için gerekli olan bazal membranların ana bileşeni olan tip IV kollajenin yapısını ve işlevini etkiler..[4] Bu genetik faktörler, aterosklerozun ilerlemesini ve plak rüptürü olasılığını etkileyebilir, bu da miyokard enfarktüsü ve inme gibi olayları önlemek için antitrombotik tedavilerin uygun şekilde seçilmesi ve yönetilmesini hayati kılar..[6] rs532436 ve rs545971 gibi varyantlar tarafından belirlenen ABO kan grubu sistemi, Faktör VIII ve von Willebrand faktörü gibi pıhtılaşma faktörlerinin dolaşımdaki seviyelerini etkileyerek, bir bireyin venöz tromboembolizm ve arteriyel tromboz riskini etkiler..[7] Farklı ABO kan grupları, trombotik olaylara karşı farklı yatkınlıklarla ilişkilidir ve bu, kişiselleştirilmiş antitrombotik stratejilere ışık tutabilir. rs9266361 ve rs9266344 gibi varyantlara sahip HLA-B geni, bağışıklık sisteminin kritik bir bileşenidir; buradaki varyasyonlar, trombotik riske katkıda bulunan enflamatuar yanıtları etkileyebilir ve ayrıca belirli ilaçlara karşı ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları için de ilgili olabilir. LDLR geni, LDL kolesterolü kan dolaşımından temizlemek için hayati öneme sahip düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü kodlar ve rs142158911 ve rs73015016 varyantları, onun etkinliğini etkileyerek değişmiş lipid profillerine yol açabilir. Kromatin yeniden şekillenmesinde rol oynayan bitişik SMARCA4 geni, daha geniş düzenleyici etkilere de sahip olabilir..[1] Bu lokuslardan elde edilen genetik bilgiler, klinisyenlere trombotik riski değerlendirmede ve uygun antitrombotik ajanları seçmede rehberlik edebilir, potansiyel olarak tedavi sonuçlarını optimize edebilir ve yan etkileri en aza indirebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10757274 rs1831733 |
CDKN2B-AS1 | Abdominal Aortic Aneurysm coronary artery disease angina pectoris aspirin use measurement Vasodilators used in cardiac diseases use measurement |
| rs629301 rs12740374 |
CELSR2 | total cholesterol measurement, C-reactive protein measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, hematocrit, stroke, ventricular rate measurement, body mass index, atrial fibrillation, high density lipoprotein cholesterol measurement, coronary artery disease, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, heart failure, diabetes mellitus, glucose measurement, mortality, cancer total cholesterol measurement, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, hematocrit, ventricular rate measurement, glucose measurement, body mass index, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs74617384 rs140570886 |
LPA | parental longevity apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement serum creatinine amount glomerular filtration rate |
| rs7412 | APOE | low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement |
| rs12639654 rs1906596 |
LINC01438 | antithrombotic agent use measurement prothrombin time measurement blood coagulation disease cardiac arrhythmia |
| rs142158911 rs73015016 |
SMARCA4 - LDLR | low density lipoprotein cholesterol measurement esterified cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs9266361 rs9266344 |
HLA-B | Oral ulcer aspirin use measurement BMI-adjusted hip circumference antithrombotic agent use measurement Calcium channel blocker use measurement |
| rs28601761 | TRIB1AL | mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement |
| rs7989823 | COL4A2 | diastolic blood pressure Ischemic stroke aspirin use measurement antithrombotic agent use measurement |
| rs532436 rs545971 |
ABO | myocardial infarction E-selectin amount intercellular adhesion molecule 1 measurement brain attribute blood protein amount |
Hemostaz ve Antitrombotik Etkinin Kavramsal Çerçevesi ve Temel Terminolojisi
Antitrombotik ajanlar, kan pıhtısı oluşumunun karmaşık süreçlerine müdahale ederek trombozu önlemek veya tedavi etmek için tasarlanmış bir farmakolojik madde sınıfıdır.[1] Bu ajanlar, platelet agregasyonunu inhibe eden aspirin gibi antiplatelet ilaçlar ve heparin gibi antikoagülanlar dahil olmak üzere çeşitli etki mekanizmalarını kapsar.[13] Streptokinaz, doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve anistreplaz gibi trombolitik ajanlar da bu daha geniş kategorinin bir parçasıdır ve akut miyokard enfarktüsü gibi durumlarda mevcut pıhtıları çözmek için özel olarak kullanılır.[13] Bu tür ajanların, özellikle aspirinin kullanımı, araştırmalarda dikkatli bir değerlendirme gerektirir ve karıştırıcı faktörlerden kaçınmak için bunları kullanan bireylerin ilgili hemostatik fenotiplerin analizlerinden dışlanmasına yol açar.[1] Bu alandaki temel terminoloji, pıhtı oluşumunda merkezi rol oynayan fibrinojen gibi spesifik hemostatik faktörleri; fibrinolizi düzenleyen PAI-1 (plazminojen aktivatör inhibitörü-1) ve tPA'yı; platelet adezyonu için kritik olan von Willebrand faktörünü; ve ekstrensek pıhtılaşma yolunun başlatıcısı olan Faktör VII (FVII)'yi içerir.[1] Öte yandan, hematolojik fenotipler, hematokrit (HCT), ortalama korpüsküler hacim (MCV) ve ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) gibi eritrosit parametrelerini ve platelet agregasyonu gibi platelet fonksiyon değerlendirmelerini içeren kan bileşenlerinin ölçülebilir özelliklerini tanımlar.[1] Bu terimleri anlamak, antitrombotik müdahalelerin etkinliğini ve etkisini sınıflandırmak ve ölçmek için temeldir.
Hemostatik ve Hematolojik Fenotiplerin Sınıflandırması ve Alt Tipleri
Hemostatik ve hematolojik fenotipler, birincil fizyolojik rolleri temel alınarak geniş çapta kategorize edilir; pıhtılaşma ve fibrinolizde rol oynayan faktörler (örn. fibrinojen, PAI-1, tPA, FVII, von Willebrand faktörü) ile kan hücresi özelliklerini veya trombosit fonksiyonunu karakterize eden faktörler (örn. HCT, MCV, MCH, trombosit agregasyonu) arasında ayrım yapılır.[1] Primer hemostazın kritik bir yönü olan trombosit agregasyonu, onu indüklemek için kullanılan spesifik agonistlere göre daha da alt tiplere ayrılır; bunlar arasında adenozin difosfat (ADP), kollajen ve epinefrin (Epi) bulunur ve her biri farklı agregasyon yanıtları ortaya çıkarır.[1] Araşidonik aside verilen yanıt da değerlendirilir, genellikle kategorik bir "evet/hayır" ölçütü olarak, trombosit aktivasyonunun farklı yollarına dair içgörü sağlar.[1] Bu sınıflandırmalar, hemostatik sistemin ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlar, araştırmacıların genetik varyantlar veya terapötik ajanlardan etkilenen spesifik yolları izole etmelerine ve incelemelerine olanak tanır.[1] Örneğin, SERPINE1 geni PAI-1'i kodlar, fibrinolitik kapasitedeki varyasyonlar için genetik bir temeli vurgularken, ITGB3 (integrin, beta 3, trombosit glikoproteini IIIa, antijen CD61 olarak da bilinir) trombosit agregasyonunda ayrılmaz bir rol oynar.[1] Bu denli detaylı sınıflandırma, hem klinik teşhisler hem de genetik lokusları spesifik hemostatik veya hematolojik özelliklerle ilişkilendirmeyi amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için elzemdir.[1]
Hemostatik Biyobelirteçler İçin Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri
Hemostatik faktörlerin ve hematolojik fenotiplerin kesin ölçümü, standartlaştırılmış laboratuvar yöntemlerine ve özel tanı kriterlerine dayanır.[1] Plazma fibrinojen seviyeleri tipik olarak Clauss yöntemi kullanılarak nicelendirilirken, PAI-1, tPA, von Willebrand faktörü ve FVII antijenleri enzim bağlantılı immünosorbent testleri (ELISA) aracılığıyla değerlendirilir.[1] Trombosit agregasyonu, Born yöntemi kullanılarak fonksiyonel olarak değerlendirilir; bu yöntem, değişen epinefrin ve ADP konsantrasyonlarına yanıt olarak agregasyonun yüzde derecesini ve kollajen gecikme süresini ölçer.[1] Araşidonik aside agregasyon yanıtının kategorik bir değerlendirmesi de yapılır.[1] Hematolojik özellikler için, HCT Wintrobe yöntemiyle belirlenir; bu yöntem, kanın santrifüjlenmesini ve kalibre edilmiş bir ölçeğe göre görsel ölçümünü içerir.[1] Ortalama korpüsküler hacim (MCV) ve ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH), sırasıyla, bireysel kırmızı kan hücrelerinin ortalama hacmini ve hemoglobin içeriğini temsil eden, HCT, hemoglobin (Hgb) ve kırmızı kan hücresi sayısından (RBCC) türetilen hesaplanmış oranlardır.[1] Araştırma bağlamlarında, bu ham ölçümler genellikle yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara içme durumu, kan basıncı ve yaygın kardiyovasküler hastalık gibi bilinen kovaryatları hesaba katmak amacıyla standartlaştırılmış, çok değişkenli ayarlanmış rezidüellere dönüştürülür ve böylece sağlam istatistiksel analizler sağlanır.[1] Kan basıncı ilacı kullanan bireyler için sistolik kan basıncına 15 mmHg ve diyastolik kan basıncına 10 mmHg eklenmesi veya trigliseritler ve C-reaktif protein gibi belirli değişkenlerin log-dönüşümünün yapılması gibi özel ayarlamalar, bu ölçümleri doğru genetik ilişkilendirme çalışmaları için daha da iyileştirir.[14]
Antitrombotik Tedaviye Yönelik Farmakolojik Müdahaleler
Farmakolojik yaklaşımlar, trombotik olayların yönetilmesi ve önlenmesinde merkezi bir rol oynamakta olup, belirli klinik senaryolara göre uyarlanmış çeşitli ilaç sınıflarını içerir. Örneğin, akut miyokard enfarktüsünde, streptokinaz, doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve anistreplaz gibi farklı trombolitik ajanların etkinliği, sıklıkla antiplatelet ve antikoagülan tedavilerle birlikte, çalışmalar tarafından karşılaştırılmıştır.[2] Aspirin ve heparinin kombinasyonu, bu akut durumlarda tek başına aspirine karşı değerlendirilmiş, yapılandırılmış tedavi protokollerinin önemini ortaya koymuştur.[2] Akut bakımdan öte, düşük doz aspirin, özellikle kadınlarda kardiyovasküler hastalığın primer önlenmesindeki rolü açısından incelenmiştir.[15] Ek olarak, atorvastatin gibi ilaçlar, öncelikli olarak lipid düzeylerini hedef alsa da, altta yatan kardiyovasküler risk faktörlerini ele alarak trombotik riskin azaltılmasına dolaylı olarak katkıda bulunur.[16]
Trombotik Riski Azaltmaya Yönelik Yaşam Tarzı ve Beslenme Stratejileri
Yaşam tarzı ve diyet değişiklikleri, protrombotik bir durum geliştirme riskini azaltmada önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, obezite ile artmış bir protrombotik durum arasında net bir ilişki olduğunu ve kilo yönetiminin kritik bir önleyici tedbir olduğunu vurgulamaktadır.[17] Malmö Diyet ve Kanser Çalışması ve SU.VI.MAX Çalışması gibi araştırmalarda incelenenler gibi beslenme müdahaleleri, genel diyetin ve antioksidan vitaminler ile mineraller de dahil olmak üzere belirli mikro besinlerin kardiyovasküler sağlık ve kanser önlenmesi üzerindeki etkisini araştırmaktadır.[18] Ayrıca, FADS1 FADS2 gen kümesindeki yaygın varyantlar gibi genetik varyasyonlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimini etkilemekte, bu da diyetle alınan yağın, trombotik riski etkilemek üzere genetik yatkınlıklarla etkileşime girdiğini düşündürmektedir.[19] Ürik asit gibi doğal olarak oluşan bileşiklerin antioksidan özelliklerinin, tromboza yol açan süreçlerde rol oynayan oksidatif hasara karşı bir savunma sağladığı da varsayılmıştır.[20]
Önleyici Tarama ve Risk Faktörü Modifikasyonu
Trombotik olayların etkili önlenmesi, kapsamlı tarama ve tanımlanmış risk faktörlerinin agresif modifikasyonunu gerektirir. Primer önleme stratejileri, kadınlarda kardiyovasküler hastalığın önlenmesindeki rolünü değerlendiren çalışmalarda gösterildiği gibi, risk altındaki popülasyonlarda düşük doz aspirin gibi ajanların akılcı kullanımını içerir.[15] Hipertansiyon, dislipidemi ve diyabet gibi yerleşik kardiyovasküler risk faktörlerinin tanımlanması ve yönetilmesi kritiktir, çünkü bu faktörler arteriyoskleroz gibi durumlarda gözlemlenen koagülasyon ve fibrinolizin aktivasyonuna katkıda bulunur.[21] Genetik yatkınlıklar da bir bireyin trombotik riskine katkıda bulunur; yapılan çalışmalar, trombosit agregasyonuna genetik ve çevresel katkıları ile tromboz genlerindeki yaygın genetik varyasyonlar ve plazma hemostatik protein seviyeleri arasındaki ilişkileri belirlemiştir.[22] Serebral enfarktüs riskiyle ilişkilendirilmiş olan hemoglobin seviyeleri gibi belirteçlerin izlenmesi, erken risk değerlendirmesi ve müdahalesine daha da yardımcı olur.[23]
Klinik İzleme ve Tedavi Protokolleri
Antitrombotik ajanların kullanımına rehberlik etmek, hasta güvenliğini ve tedavi etkinliğini sağlamak için standartlaştırılmış klinik yönetim protokolleri esastır. Bu protokoller genellikle, serebral enfarktüsü olan hastalarda atriyal fibrilasyon gibi durumların bu sistemler üzerindeki etkisini ortaya çıkarabilecek koagülasyon ve fibrinolitik belirteçlerin sistematik olarak izlenmesini içerir.[24] Trombosit agregasyonu dahil olmak üzere hemostatik faktörlerin ve hematolojik fenotiplerin düzenli değerlendirilmesi, antitrombotik tedaviyi kişiselleştirmek ve etkilerini izlemek için kritik bilgiler sağlar.[1] Akut koroner sendromlar bağlamında, hasta sonuçlarını optimize etmek için streptokinazın doku plazminojen aktivatörüne karşı kullanımı ve tek başına aspirinin heparin ile kombine aspirine karşı rolü gibi farklı tedavi yaklaşımlarını karşılaştıran ayrıntılı tedavi algoritmaları mevcuttur.[2] Sürekli izleme ile desteklenen bu tür yapılandırılmış yaklaşımlar, klinisyenlerin gerektiğinde dozajları ve ajanları ayarlamasını sağlayarak, advers olayları minimize ederken terapötik faydaları maksimize eder.
Genetik İçgörüler ve Gelecek Yönelimler
Genetik araştırmalardaki ilerlemeler, trombotik bozukluklara yatkınlık ve ilişkili kardiyovasküler risk faktörleri hakkında sürekli olarak daha derinlemesine içgörüler sağlamakta, böylece daha kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerinin önünü açmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hemostatik faktörler ve hematolojik fenotiplerle ilişkili yaygın genetik varyantlar tanımlayarak, bireysel trombotik riskin daha kapsamlı anlaşılmasını sağlamaktadır.[1] Örneğin, HMGCR gibi genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve ANGPTL4'teki varyasyonlar trigliserit ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini etkileyebilir; bunların her ikisi de kardiyovasküler sağlık için kritik öneme sahiptir.[8] Bu genetik içgörüler, trombotik olaylar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri veya antitrombotik ajanlara farklı yanıt verebilecek kişileri belirlemeye yardımcı olabilir, potansiyel olarak gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik edebilir. Bu tür araştırmalar ayrıca, genetik faktörlerin çevresel etkilerle birlikte trombosit agregasyonu gibi karmaşık özelliklere ve genel kardiyovasküler hastalık riskine nasıl katkıda bulunduğunu da vurgulamaktadır.[22]
Antitrombotik Ajan Kullanımı Farmakogenetiği
Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının antitrombotik ajanlar da dahil olmak üzere ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini inceler. Bu ilaçlarda, genetik varyasyonlar tedavinin etkinliğini, advers reaksiyon riskini ve antitrombotik girişimlerin hedefi olan genel hemostatik dengeyi etkileyebilir. Bu genetik faktörleri anlamak, tedavi stratejilerini kişiselleştirmeye yardımcı olabilir.
Koagülasyon Faktörlerinin Genetik Düzenlenmesi
Genetik varyasyonlar, hemostatik sistemin kritik bileşenleri ve antitrombotik ajanlar için sık hedefler olan çeşitli koagülasyon faktörlerinin bazal düzeylerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, F7 geninin yakınında bulunan rs561241 adlı bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), ekstrinsik koagülasyon yolunun ana başlatıcısı olan dolaşımdaki Faktör VII (FVII) düzeyleriyle anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. Benzer şekilde, rs6950982 ve rs6956010 gibi varyantlar, fibrinolizin önemli bir düzenleyicisi olan plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir; fibrinojen gen kümesi (FGB, FGA, FGG) ise pıhtı oluşumunda merkezi bir protein olan fibrinojen düzeylerini etkileyen SNP'ler de barındırmaktadır. Bu faktörler, trombositler ve endotel hücreleri üzerindeki reseptör aktivasyonunun hücre içi sinyal olaylarını başlattığı, koagülasyon enzimlerinin aktivasyonuna ve bir fibrin pıhtısının oluşumuna yol açtığı karmaşık sinyal kaskadlarında rol alır.[21] Tersine, tPA ve inhibitörü PAI-1'i içeren fibrinolitik sistem, pıhtıları çözme işlevi görür ve yüksek PAI-1 ve tPA düzeyleri gibi bu geri bildirim döngüsündeki düzensizlik, akut miyokard enfarktüsünden önce gelebilir.[25] Trombozun kritik bir başlangıç adımı olan trombositlerin aktivasyonu, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir.[6] Antitrombotik ajanlar, genellikle bu sürecin belirli bileşenlerini hedefler; örneğin, reseptör aktivasyonunu veya trombosit agregasyonuna yol açan aşağı akış hücre içi sinyal kaskadlarını inhibe ederek. Koagülasyon kaskadının kendisi, her aktive olmuş faktörün bir sonrakini aktive etmek için bir enzim görevi gördüğü, trombin oluşumu ve fibrin formasyonu ile sonuçlanan bir dizi proteolitik aktivasyon içerir. Bu kaskad, protein modifikasyonları ve allosterik kontrol dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalara tabidir ve pıhtı oluşumunun lokalize ve kontrollü olmasını sağlar.[21] Bu hemostatik genlerdeki genetik varyasyonlar, plazma protein düzeylerini ve kardiyovasküler hastalık riskini etkileyerek, antitrombotik tedavilere yanıtta bireysel farklılıkların önemini vurgulamaktadır.[13]
Metabolik Yollar ve Trombotik Risk
Metabolik yollardaki, özellikle lipit metabolizmasındaki düzensizlik, protrombotik duruma ve kardiyovasküler hastalığa önemli ölçüde katkıda bulunur. Kolesterol biyosentezinin merkezinde yer alan mevalonat yolu, aktivitesi ve bozunma hızı oligomerizasyon durumu da dahil olmak üzere karmaşık bir düzenlemeye tabi olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMG-CoA redüktaz) gibi enzimleri içerir.[26] HMGCR'deki yaygın SNP'ler gibi genetik varyantların, ekson 13'ün alternatif splaysing'ini etkilediği ve LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği bulunmuştur.[8] Ayrıca, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler lipit metabolizmasını düzenler; ANGPTL4'teki varyasyonların spesifik olarak trigliseritleri azalttığı ve HDL'yi artırdığı gösterilmiştir.[27] Bu metabolik yollar izole değildir, ancak hemostatik mekanizmalarla etkileşime girer. Örneğin, obezite protrombotik bir durumla ilişkilidir.[17] bu da adipositler ve hepatositler içindeki metabolik düzenleme ve akı kontrolünün pıhtılaşma faktörlerini dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. Lipit profillerinin trombotik belirteçlerle entegrasyonu çok önemlidir, çünkü birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[13] bu da koroner arter hastalığı riskini artırır.[5] Bu nedenle antitrombotik stratejiler, sadece pıhtılaşmayı doğrudan etkilemekle kalmayıp, aynı zamanda altında yatan metabolik düzensizliği ele alarak genel trombotik yükü azaltmak için lipit metabolizmasını da modüle eden ajanları içerebilir.
Hücresel Sinyalizasyon ve Enflamatuar Çapraz Etkileşim
Hücresel sinyalizasyon yolları, vasküler endotel, trombositler ve enflamatuar hücreler arasındaki etkileşimlere aracılık etmede kritik bir rol oynar ve topluca trombotik süreçlere katkıda bulunur. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, çeşitli uyaranlara karşı hücresel yanıtlarda yer alan temel bir hücre içi sinyal kaskadıdır ve aktivasyonu vasküler fonksiyonu etkileyebilir.[10] Benzer şekilde, genellikle vazodilatörler tarafından hedeflenen cGMP sinyal yolu, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artıran anjiyotensin II gibi faktörler tarafından antagonize edilebilir.[28] Bu sinyal olayları, başlangıçtaki reseptör aktivasyonunun bir fosforilasyon olayları kaskadını tetiklediği, nihayetinde gen ekspresyonunu ve hücresel davranışı etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeye tabidir.
Enflamasyon, trombotik mekanizmalarla derinlemesine iç içe olup, ateroskleroz gibi durumlarda bir kısır döngü oluşturur. Endotel aktivasyonunun bir belirteci olan hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), monositlerde trombin tarafından yukarı regüle edilir;[29] bu da pıhtılaşma ve enflamatuar sinyalizasyon arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösterir. Çözünür ICAM-1, aterosklerozun ilerlemesi ile arteriyel tromboz üzerinde farklı bir etkiye sahiptir;[30] bu da sistem düzeyindeki karmaşık etkileşimi vurgular. Bu ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan özellikleri, kronik enflamasyon gibi bir yoldaki düzensizliğin, protrombotik durumları tetikleyebileceği veya şiddetlendirebileceği anlamına gelir; bu da enflamatuar sinyalizasyonu modüle edebilen veya aşağı akış etkilerini hafifletebilen antitrombotik ajanları gerektirir.
Genetik ve Post-Translasyonel Modifikatörler
Genetik varyasyonlar ve post-translasyonel modifikasyonlar, antitrombotik yollarda yer alan proteinlerin fonksiyonunu ve miktarını derinden etkileyen önemli düzenleyici mekanizmalardır. Transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere gen regülasyonu, anahtar hemostatik faktörlerin bazal ekspresyon düzeylerini belirler. Transkripsiyonun ötesinde, pre-mRNA'nın alternatif eklenmesi, tek bir genin potansiyel olarak farklı fonksiyonlara sahip birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanıyan sofistike bir post-transkripsiyonel regülasyon katmanı sunar.[31] Örneğin, HMGCR'deki yaygın SNP'ler, alternatif eklenmesini etkileyerek kolesterol metabolizmasındaki rolünü etkiler.[8] ve APOB mRNA'sının alternatif eklenmesi yeni izoformlar üretebilir.[32] Proteinler sentezlendiğinde, fosforilasyon, glikozilasyon ve ubikitasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, aktivitelerini, stabilitelerini ve hücresel lokalizasyonlarını değiştirebilir. Örneğin, oligomerizasyon durumu, HMG-CoA redüktazın yıkım hızını etkiler.[26] yapısal değişikliklerin protein döngüsünü nasıl etkilediğini göstererek. Bir molekülün bir bölgeye bağlanmasının başka bir bölgedeki aktiviteyi etkilediği allosterik kontrol, hem metabolik hem de sinyal yollarında enzim fonksiyonunu düzenlemek için yaygın bir mekanizmadır. Gen varyantlarından protein modifikasyonlarına kadar bu düzenleyici mekanizmaları anlamak, yeni terapötik hedefler belirlemek ve antitrombotik ajanlara bireysel yanıtları tahmin etmek için esastır; özellikle hastalık durumlarında gözlenen yol düzensizliği ve kompanzatuvar mekanizmalar bağlamında.
Kardiyovasküler Hastalıklarda Risk Sınıflaması ve Prognostik Değer
Fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (SERPINE1), von Willebrand faktörü (VWF), doku plazminojen aktivatörü (PLAT), faktör VII (F7) ve D-dimer gibi hemostatik faktörlerin dolaşımdaki yüksek seviyeleri, aterotromboz, koroner kalp hastalığı (CHD), inme ve diğer kardiyovasküler hastalık (CVD) olaylarının artmış riski ile anlamlı şekilde ilişkilidir.[1] Bu belirteçler kritik prognostik değer sağlar; zira örneğin, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve doku plazminojen aktivatörünün yüksek seviyelerinin ilk akut miyokard enfarktüsünden önce geldiği gösterilmiş olup, gelecekteki kardiyovasküler olaylar için artmış risk altındaki bireylerin belirlenmesindeki faydalarını vurgulamaktadır.[25] Benzer şekilde, plazmadaki von Willebrand faktörü, tekrarlayan miyokard enfarktüsü ve mortalite için bir risk faktörüdür ve hastaların sonuçları için uzun vadeli prognostik çıkarımlarını göstermektedir.[33] Trombosit agregasyonu gibi hemostatik faktörlere genetik ve çevresel katkıların anlaşılması, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları ve önleme stratejileri için hayati öneme sahiptir.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), F7 geninin yakınındaki rs561241 gibi, dolaşımdaki faktör VII seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkili olan belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamış ve hemostazdaki bireyler arası değişkenliğe dair içgörüler sunmuştur.[1] Bu genetik bilgi, yükselmiş hemostatik faktörlerin değerlendirilmesiyle birleştirildiğinde, geleneksel risk faktörlerinin ötesinde risk sınıflamasını iyileştirebilir ve yüksek riskli bireyler için daha hedefe yönelik birincil ve ikincil önleme stratejilerine olanak tanır.[13]
Tedavi ve İzlemde Klinik Uygulamalar
Hemostatik faktörlerin ve hematolojik fenotiplerin hassas ölçümü, tedavi kararlarını yönlendirmek ve hastaların antitrombotik tedavilere yanıtını izlemek için temeldir. Örneğin, akut miyokard enfarktüsünde, streptokinaz, doku plazminojen aktivatörü ve anistreplaz gibi trombolitik ajanların, aspirin ve heparin rejimleriyle birlikte randomize karşılaştırmaları, bireysel hasta profillerine ve hastalık şiddetine dayalı kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyacın altını çizmektedir.[2] Koagülo-fibrinolitik belirteçlerin izlenmesi, serebral enfarktüs gibi durumlarda, özellikle atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, antitrombotik ajanların etkinliğini değerlendirmek ve daha fazla trombotik olayı önlemek amacıyla tedaviyi ayarlamak için de önemlidir.[24] Fibrinojen, trombosit agregasyonu ve kırmızı kan hücresi karakteristiklerinin ölçümlerini içeren hemostatik fonksiyonun tanısal değerlendirmesi, arteriyoskleroz veya obezite gibi hastalarda protrombotik bir durumu belirlemeye yardımcı olabilir.[21] Bu tanısal fayda, tedavi seçeneklerini etkileyebilecek kronik serebrovasküler hastalıklardaki hemorheolojik bozuklukları tanımaya kadar uzanır.[34] Trombozla ilişkili genlerdeki yaygın varyantlara ilişkin genetik bilgilerin dahil edilmesi, tanısal değerlendirmeleri ve tedavi seçimini daha da kişiselleştirebilir, tedaviyi bir hastanın hemostatik disfonksiyona genetik yatkınlığına uygun hale getirerek sonuçları optimize edebilir.[13]
Hemostatik Faktörler, Komorbiditeler ve Hastalık İlişkileri
Hemostatik faktörler ve çeşitli komorbiditeler arasındaki etkileşim, antitrombotik ajan kullanım bağlamında önemlidir. Arterioskleroz gibi durumlar, aktive koagülasyon ve fibrinoliz ile karakterizedir ve antitrombotik stratejilerin dikkatle değerlendirilmesini gerektirir.[21] Benzer şekilde, atriyal fibrilasyon, serebral enfarktüsü olan hastalarda koagülo-fibrinolitik belirteçleri etkiler; bu da altta yatan bir kardiyak aritminin trombotik riski şiddetlendirdiği karmaşık bir ilişkiyi gösterir.[24] Obezite de protrombotik bir durumla ilişkilendirilmiştir, bu da trombotik risk yönetimi sırasında metabolik komorbiditelerin ele alınmasının önemini vurgulamaktadır.[17] Hemostatik ve hematolojik fenotipler izole değildir, aksine daha geniş sistemik sağlığın ayrılmaz bir parçasıdır. Örneğin, hemoglobin düzeyleri serebral enfarktüs riski ile ilişkilidir ve görünüşte farklı hematolojik parametrelerin nasıl derin kardiyovasküler sonuçlara yol açabileceğini vurgulamaktadır.[23] Kanın akış özelliklerini içeren hemoreolojik bozukluklar, kronik serebrovasküler hastalıklarda gözlenir ve hastalık progresyonuna katkıda bulunur; bu da antitrombotik müdahalelerin daha geniş fizyolojik bağlamı ve trombotik riskin potansiyel sendromik sunumlarını göz önünde bulundurması gerektiğini düşündürmektedir.[34] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan, hemostatik faktörleri etkileyen genetik varyasyonlar, bu ilişkilerin poligenik yapısını ve genel kardiyovasküler sağlığa katkılarını daha da aydınlatmaktadır.[1]
References
[1] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[2] ISIS-3 Collaborative Group. "ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction." Lancet, vol. 339, 1992, pp. 753–770.
[3] Pe'er, Itsik, et al. "Estimation of the multiple testing burden for genomewide association studies of nearly all common variants." Genetic Epidemiology, vol. 32, no. 5, 2008, pp. 381-385.
[4] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[5] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nature Genetics 40 (2008): 161-169.
[6] O'Donnell, C. J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[7] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[8] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2009).
[9] Ridker, Paul M., et al. "Loci Related to Metabolic-Syndrome Pathways Including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR Associate with Plasma C-Reactive Protein: The Women's Genome Health Study." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1101-1112.
[10] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[11] Kathiresan, S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 56-65.
[12] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[13] Kathiresan S, Yang Q, Larson MG, Camargo AL, Tofler GH, Hirschhorn JN, Gabriel SB, O'Donnell CJ: Common Genetic Variation in Five Thrombosis Genes and Relations to Plasma Hemostatic Protein Level and Cardiovascular Disease Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:1405-1412.
[14] Sabatti C, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 35-46.
[15] Ridker, P. M., et al. "A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women." New England Journal of Medicine 352 (2005): 1293-1304.
[16] Kajinami, K., et al. "ATP binding cassette transporter G5 and G8 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin." Journal of Lipid Research 45 (2004): 653-656.
[17] Rosito GA, D'Agostino RB, Massaro J, Lipinska I, Mittleman MA, Sutherland P, Wilson PW, Levy D, Muller JE, Tofler GH: Association between obesity and a prothrombotic state: the Framingham Offspring Study. Thromb Haemost 2004, 91:683-689.
[18] Berglund, G., et al. "The Malmo Diet and Cancer Study. Design and feasibility." Journal of Internal Medicine 233 (1993): 45-51.
[19] Schaeffer, L., et al. "Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids." Human Molecular Genetics 15 (2006): 1745-1756.
[20] Ames, Bruce N., et al. "Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis." Proceedings of the National Academy of Sciences U S A 78 (1981): 6858-6862.
[21] Speiser W, Speiser P, Minar E, Korninger C, Niessner H, Huber K, Schernthaner G, Ehringer H, Lechner K: Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with arteriosclerosis: relation to localization of vessel disease and risk factors. Thromb Res 1990.
[22] O'Donnell CJ, Larson MG, Feng D, Sutherland PA, Lindpaintner K, Myers RH, D'Agostino RA, Levy D, Tofler GH: Genetic and Environmental Contributions to Platelet Aggregation : The Framingham Heart Study. Circulation 2001, 103:3051-3056.
[23] Kannel WB, Gordon T, Wolf PA, McNamara P: Hemoglobin and the risk of cerebral infarction: the Framingham Study. Stroke 1972, 3:409-420.
[24] Ono N, Koyama T, Suehiro A, Oku K, Fujikake K, Kakishita E: Influence of atrial fibrillation on coagulo-fibrinolytic markers in patients with cerebral infarction. Int Angiol 1992, 11:298-303.
[25] Thogersen AM, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Weinehall L, Huhtasaari F, Hallmans G: High Plasminogen Activator Inhibitor and Tissue Plasminogen Activator Levels in Plasma Precede a First Acute Myocardial Infarction in Both Men and Women : Evidence for the Fibrinolytic System as an Independent Primary Risk Factor. Circulation 1998, 98:2241-2247.
[26] Cheng, HH et al. "Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase." J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171-17178.
[27] Koishi, R et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[28] Kim, D et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175-184.
[29] Clark, P et al. "Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression is upregulated by thrombin in human monocytes and THP-1 cells in vitro and in pregnant subjects in vivo." Thromb Haemost, vol. 89, 2003, pp. 1043–1051.
[30] Albert, MA et al. "Differential effect of soluble intercellular adhesion molecule-1 on the progression of atherosclerosis as compared to arterial thrombosis: A prospective analysis of the Women’s Health Study." Atherosclerosis, 2007.
[31] Matlin, AJ et al. "Understanding alternative splicing: towards a cellular code." Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.
[32] Khoo, B et al. "Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB." BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.
[33] Jansson JH, Nilsson TK, Johnson O: von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death. Br Heart J 1991, 66:351-355.
[34] Szapary L, Horvath B, Marton Z, Alexy T, Demeter N, Szots M, Klabuzai A, Kesmarky G, Juricskay I, Gaal V, et al.: Hemorheological disturbances in patients with chronic cerebrovascular diseases. Clin Hemorheol Microcirc 2004, 31:1-9.