Antipsikotik İlaç Kullanımı
Giriş
Antipsikotik ilaçlar, gerçeklik algısında bozulma ile karakterize edilen şiddetli zihinsel hastalıkların bir semptomu olan psikozun tedavisinde başlıca kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Bu durumlar genellikle şizofreni, bipolar bozukluk ve psikotik özellikli şiddetli depresyonu içerir. 20. yüzyılın ortalarında ilk kez geliştirilen antipsikotikler, bu bozuklukların tedavisinde devrim yaratmış, birçok bireyin daha istikrarlı ve bütünleşmiş bir yaşam sürmesini sağlamıştır.
Biyolojik Temel
Antipsikotik etki mekanizmasının birincil biyolojik temeli, beyindeki nörotransmitter sistemlerinin, özellikle dopaminin modülasyonunu kapsar. Birinci nesil veya tipik antipsikotikler, başlıca dopamin D2 reseptörlerini bloke ederek, halüsinasyonlar ve sanrılar gibi psikozun pozitif semptomlarına katkıda bulunduğuna inanılan aşırı dopaminerjik aktiviteyi azaltır. İkinci nesil veya atipik antipsikotikler de dopamin reseptörleriyle etkileşime girer ancak genellikle serotonin (5-HT2A) reseptörlerinde önemli aktivite de dahil olmak üzere daha geniş bir farmakolojik profile sahiptir. Bu daha geniş etki, hem pozitif hem de negatif semptomların (örn. apati, sosyal içe çekilme) tedavisindeki etkinliklerine ve eski ilaçlara kıyasla belirli motor yan etkilerin potansiyel olarak daha düşük görülme sıklığına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Nörotransmitter reseptörlerini, metabolize edici enzimleri (sitokrom P450 enzimleri gibi) ve ilaç taşıyıcılarını kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, bir bireyin antipsikotiklere yanıtını etkileyebilir; bu da etkinliği ve yan etki yaşama olasılığını etkiler.
Klinik Önemi
Klinik olarak, antipsikotik ilaçlar, psikotik bozuklukları olan bireylerin semptom yönetimi, nüks önlenmesi ve genel işlevselliğinin iyileştirilmesi için hayati öneme sahiptir. Akut psikotik atakların şiddetini önemli ölçüde azaltabilir ve uzun vadede remisyonun sürdürülmesine yardımcı olabilirler. Ancak, kullanımları bir dizi potansiyel yan etki ile ilişkilidir. Bunlar arasında kilo alımı, dislipidemi ve tip 2 diyabet riskinin artması gibi metabolik sorunların yanı sıra, ekstrapiramidal semptomlar (örn. titreme, rijidite) ve tardif diskinezi gibi nörolojik yan etkiler bulunabilir. Antipsikotik seçimi ve dozajı, genellikle terapötik faydalar ile bu potansiyel istenmeyen etkilerin yönetimi arasında dikkatli bir dengeyi gerektirir ve sıklıkla bireysel hasta özellikleri ve yanıtı tarafından yönlendirilir.
Sosyal Önem
Antipsikotik ilaçların bulunabilirliği, ruh sağlığı hizmetleri ortamını dönüştürerek derin sosyal öneme sahip olmuştur. Şiddetli semptomları hafifleterek, bu ilaçlar birçok bireyin kurumsal bakımdan topluluklara geri dönmesini, topluma katılmasını ve yaşam kalitelerini iyileştirmesini sağlamıştır. Ancak, sosyal etki aynı zamanda ruhsal hastalık ve ilaç kullanımıyla ilişkili damgalanma, uzun süreli tedavinin ekonomik yükü ve farmakoterapinin ötesinde sürekli destek sistemlerine duyulan ihtiyaç gibi zorlukları da içermektedir. Antipsikotik yanıta ve yan etkilere etki eden genetik faktörlere yönelik araştırmalar, tedaviyi kişiselleştirme, potansiyel olarak daha etkili ve tolere edilebilir tedavilere yol açma ve nihayetinde etkilenen bireylerin sosyal entegrasyonunu ve refahını artırma vaadi taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Antipsikotik ilaç kullanımını araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle çalışmalar, özellikle hafif etkilere sahip varyantlar için genetik ilişkilendirmeleri tespit etmek için gereken istatistiksel gücü sınırlayabilen yanlış negatif bulgulara karşı hassastır.[1] Bu sınırlama, antipsikotik ilaç yanıtının veya yan etkilerinin altında yatan karmaşık genetik mimarinin hafife alınmasına yol açabilir. Dahası, farklı araştırmalar arasındaki istatistiksel güç ve çalışma tasarımındaki tutarsızlıklar, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin tekrar edilememesine katkıda bulunabilir ve sağlam genetik belirteçlerin tanımlanmasını zorlaştırabilir.[2] Bağımsız kohortlar arasında tekrarlama, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemlidir; ancak ilk bulguların önemli bir kısmı, muhtemelen önceki raporlardaki yanlış pozitifler veya çalışma popülasyonlarındaki doğal farklılıklar nedeniyle tekrar edilemeyebilir.[1] Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde tekrarlanamama, farklı çalışmaların bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan ancak birbirleriyle olmayan farklı SNP'ler tanımlaması durumunda veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant mevcutsa da ortaya çıkabilir.[2] Ek olarak, genotip imputasyonu belirteç kapsamını genişletse de, hata potansiyeli taşır; impute edilen genotiplerin doğruluğu, kullanılan referans panellerine ve kalite eşiklerine bağlı olarak değişir, bu da tanımlanan ilişkilendirmelerin güvenilirliğini etkileyebilir.[3]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Antipsikotik ilaç kullanımıyla ilgili genetik bulgular, çalışma kohortlarının demografik ve soy kökeni bileşimi nedeniyle sınırlı genellenebilirliğe sahip olabilir. Çoğu GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerde yürütülmektedir; bu da tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya diğer etnik kökenlere veya ırksal geçmişlere sahip bireylere doğrudan aktarılabilir olmayabileceği anlamına gelir.[1] Bu çeşitli temsil eksikliği, daha geniş küresel popülasyonlarda ilaç etkinliğini veya advers olay riskini etkileyen soy kökenine özgü genetik varyantların veya gen-çevre etkileşimlerinin keşfini engelleyebilir.
Farklı çalışmalar arasındaki popülasyon demografisi, katılımcı toplama stratejileri ve hatta laboratuvar analiz metodolojilerindeki heterojenite, gözlemlenen özellik seviyelerinde ve genetik ilişkilendirmelerde değişkenlik yaratabilir.[3] Örneğin, depresyon veya anksiyete gibi belirli bir tanıya dayalı katılımcı seçimi gibi kohorta özgü belirleme, bulguların genel popülasyona uygulanabilirliğini sınırlayan önyargılar oluşturabilir.[4] Ayrıca, boylamsal çalışmaların daha sonraki aşamalarında DNA örneklerinin toplanması, antipsikotik ilaç kullanımı için gözlemlenen genetik yapıyı potansiyel olarak çarpıtarak sağkalım yanlılığına yol açabilir.[1]
Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Antipsikotik ilaç kullanımıyla ilgili tedavi yanıtı, yan etki profilleri veya uyum gibi kompleks fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü, çalışmalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da tutarsızlıklara yol açar. Popülasyonlar arası analizlerde veya klinik değerlendirmelerdeki metodolojik farklılıklar, bildirilen fenotip düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunarak meta-analizleri ve çalışmalar arası karşılaştırmaları zorlaştırmaktadır.[3] Ayrıca, lipit düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçları kullanan bireylerin dışlanması, belirli araştırma soruları için sıklıkla gerekli olsa da, bulguların sıklıkla birden fazla ilaç kullanan gerçek dünya hasta popülasyonlarına genellenebilirliğini sınırlayabilir.[3] Antipsikotik ilaç kullanımıyla ilgili genetik ilişkilendirmeler, çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle olan karmaşık etkileşimlerden derinden etkilenir; bunlar genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanması ve analiz edilmesi zor faktörlerdir. Bazı çalışmalar gen-çevre etkileşimlerini keşfetmeye çalışsa da, bu karıştırıcı faktörlerin tam spektrumu büyük ölçüde karakterize edilmemiş kalmakta, kalıtımın açıklanamayan kısmına katkıda bulunmaktadır.[5] Sonuç olarak, kesin nedensel varyantları belirlemek ve antipsikotik ilaç kullanımı için gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin altında yatan biyolojik mekanizmaları tam olarak aydınlatmak, kapsamlı fonksiyonel takip çalışmaları ve farklı kohortlarda replikasyon gerektirmektedir; bu da önemli devam eden bilgi eksikliklerini temsil etmektedir.[1]
İlaç Metabolizması ve Dispozisyonunun Farmakogenomik Modülasyonu
Farmakogenomik çalışmalar, ilaç metabolizması ve dispozisyonunu modüle etmede Glutatyon S-transferaz omega 1 (GSTO1) ve Glutatyon S-transferaz omega 2 (GSTO2) gibi enzimlerin kritik rolünü vurgulamaktadır. Bu enzimlerdeki genetik varyasyonlar, kimyasalların biyolojik kaderini önemli ölçüde etkileyebilir, katabolizmalarını ve vücut içindeki genel işlenmelerini etkileyebilir.[6] Bu genetik değişkenlik, çeşitli metabolik regülasyona ve akı kontrolüne yol açarak ilaçların işlenme hızını değiştirebilir ve potansiyel olarak ilaç etkinliğini ve toksisite olasılığını etkileyebilir.[7] Bu gene-özgü etkileri anlamak, ilaç kullanımına bireysel yanıtları tahmin etmek ve advers reaksiyonları azaltmaya yönelik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Lipitlerin ve Ürat Homeostazının Metabolik Disregülasyonu
İlaç kullanımı, çeşitli metabolik yolları etkileyerek lipit ve ürat homeostazının disregülasyonuna yol açabilir. Kardiyovasküler sağlık için kritik biyobelirteçler olan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseritlerin konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar tanımlanmıştır.[3] Bu lipit seviyelerindeki değişiklikler, koroner kalp hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir. Ayrıca, SLC2A9 geni içindeki gibi spesifik genetik varyantların serum ürat konsantrasyonunu ve ürat atılımını etkilediği bilinmektedir.[5] Ürik asit metabolizmasının disregülasyonu, gut gibi durumların riskini artırabilir; bu durum, ilaç kaynaklı veya genetik olarak yatkın metabolik kaymaların hastalıkla ilgili mekanizmalara ve yolak disregülasyonuna nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Endojen Metabolit Profillerinin Genetik Belirleyicileri
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, insan serumundaki çeşitli lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere anahtar endojen metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde değiştiren çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[7] Bu genetik belirleyiciler, gen ekspresyonunu, protein modifikasyonunu ve biyosentez ile katabolizmada yer alan enzimlerin allosterik kontrolünü düzenleyerek metabolik yolları etkiler. Örneğin, FADS1, LIPC, PARK2, SCAD, MCAD, PLEK ve ANKRD30A gibi genlerin yakınındaki varyantlar, belirli metabolit profilleriyle ilişkilendirilmiş olup, metabolik akının ince ayarında ve genel metabolik regülasyondaki rollerini göstermektedir.[7] Bu tür genetik etkiler, bireysel genetik yapının belirli metabolik fenotiplere nasıl yatkınlık oluşturduğuna dair işlevsel bir anlayış sağlayarak, ilaç yanıtındaki değişkenliği anlamak için kritik olabilir.
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Bireyselleştirilmiş Terapötik Yaklaşımlar
Genetik ve metabolomik entegrasyonu, ilaç etkilerini ve karmaşık hastalık etiyolojilerini anlamak için güçlü bir platform sağlayarak bireyselleştirilmiş terapötik yaklaşımlara doğru ilerlemektedir. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabonomik, fizyolojik durumun fonksiyonel bir çıktısı olarak işlev görür ve ilaç toksisitesini ve gen fonksiyonunu incelemek için kullanılabilir.[7] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, yol çapraz etkileşimlerini ve ağ etkileşimlerini ortaya çıkarır; burada metabolit homeostazını etkileyenler gibi genetik varyantlar, metabolik ağın ortaya çıkan özelliklerine yol açabilir. Genotipleme ve metabotiplemeyi birleştiren bireyselleştirilmiş ilaç kavramı, bu anlayıştan yararlanarak ilaç etkinliğini ve potansiyel yan etkileri tahmin eder, böylece kişiselleştirilmiş bir yaklaşımla terapötik hedefleri optimize eder ve hastalıkla ilişkili mekanizmaları yönetir.[7]
Metabolik Fenotiplerin Genetik Modülatörleri
Genetik araştırmalar, karaciğer enzimlerinin plazma düzeylerini etkileyen lokusları tanımlamıştır.[3] Bu tür genetik varyasyonlar, vücudun çeşitli maddeleri nasıl işlediğinin kritik bir yönü olan metabolik kapasitedeki bireysel farklılıklara katkıda bulunur. Dahası, insan serumundaki metabolit profillerini inceleyen çalışmalar, yağ asidi metabolizmasıyla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli metabolit konsantrasyonlarıyla genetik ilişkilendirmeler ortaya koymuştur.[7] Bu araştırmalar, bipolar bozukluk gibi rahatsızlıkları olan bireyler de dahil olmak üzere çeşitli sağlık bağlamlarında yürütülmüştür.[7] Bu durum, genetiğin metabolik fenotipler üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.
Farmakokinetik ve Farmakodinamik Hususlar
Karaciğer enzim seviyeleri ve daha geniş metabolik yollar üzerindeki tanımlanan genetik etkiler, ilaç dispozisyonunu anlamak için temeldir. Antipsikotik ilaçların emilimi, dağılımı, metabolizması veya atılımı ile ilgili spesifik farmakogenetik etkileşimler sunulan araştırmada ayrıntılı olarak yer almasa da, temel metabolik süreçlerdeki genetik varyabilitenin varlığı iyi bilinmektedir. Bu tür genetik faktörler, teorik olarak ilaç maruziyetinde bireyler arası farklılıklara ve sonuç olarak ilaç etkinliğinde potansiyel değişkenliğe veya advers reaksiyonların ortaya çıkmasına yol açabilir. Bu genel prensipler, farmakolojide kişiselleştirilmiş reçeteleme için daha geniş bir yaklaşıma temel oluşturur; bir bireyin benzersiz genetik metabolik profilini dikkate alarak tedavi sonuçlarını optimize etmeyi ve yan etkileri en aza indirmeyi hedefler.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4470690 | ADAM20P3 - ZFP42 | antipsychotic drug use measurement |
| rs79323383 | SNTB1 - RPL35AP19 | antipsychotic drug use measurement |
| rs75583333 | PWWP2A - FABP6 | antipsychotic drug use measurement |
| rs7428850 | LINC00691 - THRB | antipsychotic drug use measurement |
| rs80285556 | ZNF473 | antipsychotic drug use measurement |
| rs75905933 | LINC03034 - KLF13 | antipsychotic drug use measurement erythrocyte volume |
| rs9347865 | RN7SL366P - C6orf118 | antipsychotic drug use measurement |
| rs981975 | RGS6 | antipsychotic drug use measurement |
| rs75023836 | STX8 | antipsychotic drug use measurement |
| rs698833 | CAMKMT | antipsychotic drug use measurement |
References
[1] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 73.
[2] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-97.
[3] Willer CJ et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.
[4] Aulchenko, Yurii S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1445-51.
[5] Dehghan A et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1957-65.
[6] Mukherjee, B., et al. "Glutathione S-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals." Drug Metabolism and Disposition, vol. 34, no. 7, 2006, pp. 1237-1246.
[7] Gieger C et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.