Antipsikotik İlaç İlişkili Kilo Alımı
Antipsikotik ilaçlar, şizofreni, bipolar bozukluk ve şiddetli depresyon gibi ciddi akıl hastalıkları için temel tedavilerdir. Psikiyatrik semptomları yönetmede oldukça etkili olmalarına rağmen, kullanımlarıyla ilişkili önemli ve yaygın bir yan etki kilo alımıdır. Bu yan etki, tedavinin seyri boyunca vücut kitle indeksinde (BMI) önemli artışlara yol açarak orta ila şiddetli arasında değişebilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Antipsikotiklerin neden olduğu kilo alımının altında yatan mekanizmalar karmaşık ve çok yönlüdür ve çeşitli nörobiyolojik ve metabolik yolların bozulmasını içerir. Antipsikotik ilaçlar, iştah düzenlemesi, tokluk ve enerji metabolizmasında rol oynayan dopamin, serotonin ve histamin dahil olmak üzere bir dizi nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Örneğin, histamin H1 reseptörlerinin ve serotonin 5-HT2C reseptörlerinin antagonizmasının iştahın ve gıda alımının artmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu ilaçlar, iştah üzerindeki doğrudan etkilerinin ötesinde, kilo alımından bağımsız olarak glikoz ve lipid metabolizmasını da değiştirebilir, bu da insülin direncine ve dislipidemiye yol açar.
Genetik yatkınlık, bir bireyin antipsikotiklerle tedavi edildiğinde kilo alımına ve diğer metabolik yan etkilere yakalanmasında önemli bir rol oynar.[1] Farmakogenomik çalışmalar, bireyin antipsikotik ilaçlara verdiği yanıtı, metabolik yan etkileri de dahil olmak üzere öngören belirli genetik varyantları tanımlamaya çalışmıştır.[2] Örneğin, RNF144genindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs6741819 ’un, antipsikotik ilaç risperidonun metabolik yan etkilerine aracılık ettiği bulunmuştur.[3] Araştırmalar ayrıca bu ilaçların temel ve ikincil metabolik yollarında yer alan genleri[2] ve ayrıca poligenik dislipidemiye katkıda bulunan çok sayıda lokustaki yaygın varyantları araştırmaktadır; bu durum genellikle kilo alımıyla bağlantılıdır.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Antipsikotiklere bağlı kilo alımının klinik önemi büyüktür. Metabolik sendrom, tip 2 diabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar dahil olmak üzere ciddi sağlık sorunları geliştirme riskini önemli ölçüde artırır. Bu durumlar, genel popülasyona kıyasla, ağır akıl hastalıkları olan bireyler arasında daha yüksek bir morbidite ve mortalite oranına katkıda bulunur. Kilo alımının neden olduğu sıkıntı, bir hastanın yaşam kalitesini, öz saygısını ve reçeteyle belirtilen ilaç rejimine uyumunu da olumsuz etkileyebilir ve potansiyel olarak semptom nüksüne yol açabilir. Bu nedenle, bu yan etkiyi yönetmek ve azaltmak, kapsamlı psikiyatrik bakımın kritik bir yönüdür.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Antipsikotik kaynaklı kilo alımı, halk sağlığı ve sağlık sistemleri üzerindeki etkisi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. İlgili fiziksel sağlık komplikasyonları, artan sağlık hizmeti maliyetlerine ve kaynak kullanımına katkıda bulunur. Ayrıca, önemli kilo alımı deneyimi, ruhsal hastalığı olan bireylerin karşılaştığı sosyal damgalanmayı ve ayrımcılığı şiddetlendirebilir, bu da iyileşmelerini ve topluma yeniden entegre olmalarını engelleyebilir. Bu yan etkinin genetik ve biyolojik temellerini anlamaya yönelik çabalar, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve sonuç olarak hasta sonuçlarını ve genel refahı iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımının genetik temellerine yönelik araştırmalar, birçok kompleks özellik gibi, çeşitli metodolojik ve yorumlayıcı sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamalar, çalışma tasarımının doğal karmaşıklıklarından, fenotiplerin kesin karakterizasyonundan ve bireylerin çeşitli genetik ve çevresel geçmişlerinden kaynaklanmaktadır. Bu sınırlamaları kabul etmek, mevcut bulguların dengeli bir şekilde anlaşılması ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmesi açısından çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımına katkıda bulunan genetik faktörlerin belirlenmesi, genetik ilişkilendirme çalışmalarında var olan çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sınırlıdır. Birçok çalışma, örneklem büyüklüğü ile ilgili sınırlamalarla karşı karşıyadır ve bazı kohortlar, sağlam genetik değerlendirmeler için küçük kabul edilir, bu da gerçek ilişkileri saptama gücünü kısıtlayabilir ve bulgularda heterojenliğe katkıda bulunabilir.[5] Bu durum, genellikle etki büyüklüğü enflasyonu ve yanlış pozitifler riskine yol açar; burada ilk bulgular, ek kontrol verileri veya daha büyük kohortlarla replikasyon üzerine azalan veya kaybolan daha güçlü bir ilişki gösterebilir.[6] Bu tür sorunlar, ilk genetik sinyalleri doğrulamak ve güvenilirliklerini sağlamak için daha büyük, yeterli güce sahip çalışmalar ve titiz, bağımsız replikasyon çabalarına duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir.
Ayrıca, çalışma kohortlarının tasarımı ve bileşimi ek sınırlamalar getirmektedir. Taranmamış, popülasyon tabanlı kontrolleri dahil etme yaygın uygulaması, uygun olsa da, analize değişkenlik ve potansiyel önyargılar getirebilir.[7] Çeşitli çalışma örneklemlerinde, başlangıç yaşı veya semptom oranları gibi popülasyon özelliklerindeki önemli farklılıklar, tanımları uyumlu hale getirme girişimlerinden sonra bile, gerçek popülasyon varyasyonlarını veya örnekleme önyargılarını yansıtabilir.[8] Bu varyasyonlar, alt fenotiplerin karakterizasyonuna hata katabilir ve gözlemlenen genetik korelasyonların genellenebilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.
Fenotipik Heterojenite ve Zorluklar
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Zorluklar”Antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımını ve bunun altında yatan genetik faktörleri doğru bir şekilde değerlendirmek, önemli fenotipik heterojenite ve pratik zorluklar nedeniyle karmaşıktır. İlaç uygulama protokolleri, hedef tedavi yanıtı elde etmek için dozajın düzensiz bir şekilde değiştirildiği durumlar da dahil olmak üzere klinik ortamlar ve çalışmalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[5] Ek karmaşıklıklar, enjeksiyon yeri sorunları gibi optimal olmayan ilaç uygulama yöntemlerinden ve oral ilaçlara zaman içinde bilinmeyen hasta uyumunu doğru bir şekilde hesaba katma zorluğundan kaynaklanmaktadır.[5] Bu faktörler, gerçek ilaç maruziyetindeki heterojeniteye katkıda bulunarak, farmakokinetik-farmakodinamik ilişkiyi ve bunun kilo sonuçlarıyla olan korelasyonunu kesin olarak tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır.
İlaca özgü faktörlerin ötesinde, klinik alt fenotiplerin tanımı da sınırlamalar getirmektedir. Çalışmalar arasında tanımları standartlaştırma çabalarına rağmen, fenotipik özelliklerde gözlemlenen farklılıklar, gerçek popülasyon varyasyonlarını veya tekniklerdeki tutarsızlıkları yansıtabilir.[8] Birçok çalışma yalnızca sınırlı sayıda alt fenotipi değerlendirebilir; bu da, belirli tedavi yanıtı örüntüleri gibi daha geniş bir klinik değişken yelpazesinin veya değişken kümelerinin, kilo alımıyla ilgili yaygın genetik varyasyonlarla daha güçlü korelasyonlar sunabileceğini düşündürmektedir.[8] Bu, genotip-fenotip korelasyon analizlerinin kesinliğini ve kullanışlılığını artırmak için daha kapsamlı ve standartlaştırılmış fenotipik karakterizasyon için kritik bir ihtiyacı vurgulamaktadır.
Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik”Antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımıyla ilgili bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının çeşitliliği ve genetik köken hususları tarafından önemli ölçüde etkilenir. Araştırmacılar genellikle popülasyon altyapısı için kontroller uygulasalar ve kozmopolit referans panelleri kullanarak genetik kökeni ayarlamış olsalar da, birçok ilk genetik analiz ağırlıklı olarak belirli, genellikle homojen alt gruplara, örneğin Hispanik olmayan Beyaz (NHW) bireylere yoğunlaşmıştır.[7] Bu dar odak, keşfedilen genetik ilişkilerin daha çeşitli popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir; bu popülasyonlarda allel frekansları, bağlantı dengesizliği örüntüleri ve çevresel maruziyetler önemli ölçüde farklılık gösterebilir.
Farklı coğrafi veya etnik kohortlar arasında gözlemlenen farklılıklar; örneğin, farklı ülkelerden alınan örnekler arasında semptom oranlarındaki veya başlangıç yaşındaki farklılıklar, hasta popülasyonlarında gerçek farklılıkların olduğunu ve bunun da ilaç yanıtının genetik yapısını potansiyel olarak etkilediğini düşündürmektedir.[8] Bu tür popülasyona özgü genetik arka planlar veya gen-çevre etkileşimleri, ilaca bağlı kilo alımının tezahürünü ve şiddetini etkileyebilir. Bu nedenle, genetik keşiflerin küresel popülasyonda sağlam, adil ve klinik olarak alakalı olmasını sağlamak, böylece tedavi etkinliğine ve yan etkilere genetik katkıları daha kapsayıcı bir şekilde anlamak için daha geniş, çok atalı çalışmalar esastır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin metabolik değişikliklere yatkınlığında önemli bir rol oynar; buna antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımı da dahildir. Protein metabolizması, sinyal iletimi ve hücresel düzenlemede yer alan çeşitli genler, bu karmaşık metabolik fenotiplere potansiyel katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır. Spesifik varyantların bu yolları nasıl etkilediğini anlamak, antipsikotik kaynaklı kilo alımı için kişiselleştirilmiş risk profillerine ışık tutabilir.
Protein fosforilasyonunu ve peptid metabolizmasını düzenleyen genlerdeki varyantlar, metabolik sağlıkta önemli adaylardır. PEPD geni, prolin içeren dipeptitlerin parçalanması için gerekli bir enzim olan, besin algısını ve genel enerji dengesini etkileyen Peptidaz D’yi kodlar; bu nedenle, rs10422861 gibi bir varyant bu metabolik süreci değiştirebilir. Benzer şekilde, PTPRD (Protein Tirozin Fosfataz Reseptör Tip D), insülin sinyali ve nöronal fonksiyon için hayati öneme sahiptir ve buradaki rs3824417 varyantı glikoz metabolizmasını ve iştah düzenlemesini etkileyebilir.[9] Protein Kinaz C Zeta’yı kodlayan PRKCZgeni, insülin sinyali ve glikoz alım yollarının kritik bir bileşenidir vers11587831 varyantını insülin duyarlılığı ve kilo yönetimi üzerinde potansiyel olarak etkili kılar. Dahası, Protein Fosfataz 2A’nın düzenleyici bir alt birimi olan PPP2R5E geni, hücresel büyüme ve metabolizmada yer alır ve rs972984 varyantı, bu temel süreçleri modüle ederek bireyin ilaçlara metabolik yanıtına katkıda bulunabilir.[10] Diğer varyantlar, lipid metabolizmasını, hücresel bütünlüğü ve redoks dengesini etkiler; bunların tümü enerji homeostazı için ayrılmaz öneme sahiptir. Diyaçilgliserolü fosforile ederek lipid sinyallemesinde yer alan DGKB geni veya Diyaçilgliserol Kinaz Beta, rs1525085 varyantının yağ depolanmasını ve kullanımını etkileyebileceği anlamına gelir. CAV2 (Caveolin 2), lipid taşınması, insülin sinyali ve adiposit fonksiyonu için kritik olan kaveolaların yapısına katkıda bulunur; bu nedenle, rs1052990 ve rs3779511 gibi varyantlar bu süreçleri değiştirebilir ve kilo alımını etkileyebilir.[11] Redoks düzenlemesinde yer alan NXN geni (Nükleoredoksin), hücresel oksidatif dengeyi korur ve rs12942654 varyantı, hücresel stres yanıtlarını etkileyerek metabolik sağlığı etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, vücudun yağları nasıl işlediğini ve antipsikotik ilaçlardan kaynaklananlar da dahil olmak üzere metabolik stres faktörlerine nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir.[12] Doğrudan metabolik yolların ötesinde, daha geniş hücresel düzenleme ve intergenik bölgelerde yer alan genlerdeki varyantlar da metabolik riske katkıda bulunabilir. PDE4Bgeni, lipoliz ve glikoz metabolizmasında yer alan önemli bir ikincil haberci olan hücre içi cAMP seviyelerini düzenlerken,SGIP1 sinyal iletimiyle bağlantılıdır; bu intergenik bölgedeki rs11208844 varyantı bu nedenle enerji harcamasını ve yağ birikimini etkileyebilir. NEK10-SLC4A7 bölgesi, SLC4A7’nin hücresel pH düzenlemesinde rol oynadığı rs77000008 ’i içerir; bu, metabolizmayı dolaylı olarak etkileyebilen hücre fonksiyonunun temel bir yönüdür. Benzer şekilde, psödogenleri içeren CDCA7P2-OTX2P1 intergenik bölgesindeki rs10114227 varyantı, yakındaki fonksiyonel genlerin düzenleyici öğelerini etkileyerek metabolik süreçleri incelikli bir şekilde modüle edebilir. Bu tür varyasyonlar, genellikle çeşitli hücresel rollere sahip genleri içeren, antipsikotiklerle ilişkili kilo alımına yatkınlığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[13]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10422861 | PEPD | pancreatic fat pad amount type 2 diabetes mellitus monocyte percentage of leukocytes triglyceride neutrophil count |
| rs3824417 | PTPRD | antipsychotic drug related weight gain |
| rs12942654 | NXN | antipsychotic drug related weight gain |
| rs77000008 | NEK10 - SLC4A7 | antipsychotic drug related weight gain |
| rs11208844 | PDE4B - SGIP1 | chronotype antipsychotic drug related weight gain body height |
| rs972984 | PPP2R5E - RPL31P5 | antipsychotic drug related weight gain |
| rs11587831 | PRKCZ | antipsychotic drug related weight gain |
| rs1525085 | DGKB | antipsychotic drug related weight gain |
| rs1052990 rs3779511 | CAV2 | antipsychotic drug related weight gain |
| rs10114227 | CDCA7P2 - OTX2P1 | antipsychotic drug related weight gain |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Antipsikotik ilaç kullanımına bağlı kilo alımı, genetik yatkınlıklar, nöroendokrin sinyalleşme ve metabolik süreçlerin etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir olgudur. İştahı, enerji dengesini ve yağ metabolizmasını düzenleyen altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, bu ilaçların normal fizyolojik homeostazı nasıl bozabileceğini ve vücut kütlesinde artışa yol açabileceğini anlamak için çok önemlidir. Obezitenin gelişimi, tetikleyicisi ne olursa olsun, bu sıkı bir şekilde kontrol edilen biyolojik sistemlerin düzensizliğini içerir.
İştah ve Enerji Homeostazının Nöroendokrin Düzenlenmesi
Section titled “İştah ve Enerji Homeostazının Nöroendokrin Düzenlenmesi”Vücudun enerji dengesi, hem enerji alımını hem de harcamasını kapsayan, öncelikle hipotalamusta merkezlenmiş karmaşık bir nöroendokrin sistem tarafından titizlikle düzenlenir. Bu beyin bölgesi, açlık ve tokluk hislerini kontrol etmek için çeşitli hormonlardan ve besin maddelerinden gelen sinyalleri bütünleştirerek, beslenme davranışını ve genel enerji tüketimini etkiler.[14] Bu hassas dengedeki bozulmalar, hiperfajiye veya aşırı yemeye ve dolayısıyla kilo alımına yol açabilir. Örneğin, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), bu düzenleyici ağda önemli bir rol oynar; BDNFgeninin bir kopyasının fonksiyonel kaybı, bilişsel fonksiyon bozukluğunun yanı sıra şiddetli erken başlangıçlı obezite ve hiperfaji ile ilişkilendirilmiştir.[9] Pro-opiomelanokortin (POMC) kaynaklı peptitler gibi önemli biyomoleküller, enerji homeostazının düzenlenmesi için temeldir ve beyne tokluk sinyali verir. POMC’deki eksiklikler doğrudan obeziteye neden olabilir ve iştahı ve vücut ağırlığını kontrol etmedeki kritik rolünü vurgular.[9] Aksine, gastrik inhibitör polipeptit sinyalleşmesi, obeziteyi önleyebilen bir mekanizma olarak tanımlanmıştır ve metabolik düzenlemeye katılımını düşündürmektedir.[9] Hipotalamustaki bu peptitler, reseptörler ve nöronal yollar arasındaki karmaşık iletişim, bir bireyin kilo alma veya kaybetme eğilimini belirler.
Vücut Kütlesi ve Metabolik Yollar Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Vücut Kütlesi ve Metabolik Yollar Üzerindeki Genetik Etkiler”Bireyin genetik yapısı, obeziteye yatkınlığına ve vücut kütle indeksi (VKİ) varyasyonlarına önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla obezite ile ilişkili özelliklerle ilişkili olduğu belirlenen çok sayıda gen tanımlanmıştır. Örneğin,FTOgeni, varyantları obezite ve VKİ ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan önemli bir genetik lokustur.[11] Araştırmalar, FTO’nun öncelikle enerji harcamasını değiştirmek yerine enerji alımını etkileyerek VKİ’yi etkilediğini ve bunun da açlık kontrolü ile ilgili nöronal fonksiyonlardaki rolünü gösterdiğini öne sürmektedir.[14] FTO’nun ötesinde, çok sayıda başka gen, obezitenin poligenik yapısına katkıda bulunur. Bunlar arasında, diyet yağlarının işlenmesi için kritik öneme sahip olanLPL(lipoprotein lipaz),APOA2, APOA4 ve APOA5 gibi lipid metabolizmasında rol oynayan genler bulunur.[11] MC4R (melanokortin-4 reseptörü) ve LEPR(leptin reseptörü) gibi genler, merkezi iştah düzenlemesi için ayrılmaz bir parçadır,PPARG (peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör gama) ise adipogenez ve insülin duyarlılığında önemli bir transkripsiyon faktörüdür.[11] Bu genlerdeki varyantların kolektif etkisi, bireyleri düzensiz metabolizmaya ve artan vücut ağırlığına yatkın hale getirebilir.
Besin Algılama ve Yağ Metabolizmasının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Besin Algılama ve Yağ Metabolizmasının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları”Hücresel düzeyde, kilo alımı, enerji alımının sürekli olarak enerji harcamasını aştığı ve bunun sonucunda fazla enerjinin öncelikle yağ dokusunda yağ olarak depolanmasına yol açtığı bir dengesizliğin sonucudur. Bu süreç, besin algılama, lipid sentezi ve yıkımını yöneten karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. UCP1, UCP2 ve UCP3 (ayırıcı proteinler) gibi genler, termogenez ve enerji harcamasında rol oynar ve vücudun kalorileri ne kadar verimli yaktığını etkiler.[11] Bu genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin bazal metabolizma hızını ve kilo almaya yatkınlığını etkileyebilir.
SCD (stearoyl-CoA desaturaz) gibi diğer kritik enzimler ve proteinler, yağ asidi sentezinde rol oynarken, PLIN (perilipin) adipositler içindeki lipid damlacığı metabolizmasını düzenlemede rol oynar.[11] Bu moleküler bileşenlerin etkileşimi, yağ depolama ve mobilizasyonunun verimliliğini belirler. Bu yollar genetik yatkınlık veya dış faktörler tarafından değiştirildiğinde, vücudun sağlıklı bir kiloyu koruma yeteneği tehlikeye girer ve bu da artan adipoziteye yol açar.
Sistemik Metabolik Düzensizlik ve Adipozite
Section titled “Sistemik Metabolik Düzensizlik ve Adipozite”Antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımı, metabolik homeostazın sistemik bir şekilde bozulmasını içerir ve bu da adipozitenin artmasına ve metabolik sendrom riskinin yükselmesine neden olur. Bu düzensizlik tek bir organla sınırlı değildir, ancak beyin, yağ dokusu, karaciğer ve pankreas dahil olmak üzere çeşitli dokular arasındaki etkileşimleri içerir. FTO gibi genlerin açlık kontrolünü etkilemesiyle görülen değişmiş hipotalamik sinyalleşme, kalori alımının artmasına neden olabilir ve bu da sistemik kilo alımının temel bir etkenidir.[14] Genetik yatkınlıkların ve değişmiş nöroendokrin sinyallerin kümülatif etkisi, visseral yağ birikimi, insülin direnci ve dislipidemi olarak kendini gösterebilir. IL6 ve TNF (pro-inflamatuar sitokinler) ve RETN(rezistin) gibi genler, obezitede sıklıkla bozulan inflamatuar yanıtlar ve insülin duyarlılığı ile ilişkilidir.[11] Bu sistemik düzenleyici ağların bozulması, sonuç olarak sürekli bir pozitif enerji dengesine yol açar, bu da yağ dokusunun genişlemesini ve klinik obezitenin gelişmesini teşvik eder.
Antipsikotiklere Bağlı Kilo Alımına Genetik Yatkınlık
Section titled “Antipsikotiklere Bağlı Kilo Alımına Genetik Yatkınlık”Antipsikotik ilaçlar, özellikle ikinci nesil ajanlar, önemli kilo alımı da dahil olmak üzere önemli metabolik yan etkilerle sıklıkla ilişkilidir ve bu durum hasta uyumunu ve uzun vadeli sağlığı etkileyebilir. Bireysel genetik varyasyonlar, bir hastanın bu olumsuz ilaç reaksiyonlarına duyarlılığını belirlemede önemli bir rol oynar. [1] tarafından yapılan bir genom çapında farmakogenomik çalışma, özellikle antipsikotik ilaçlarla ilişkili kilo alımı da dahil olmak üzere metabolik yan etkileri araştırmış ve bu klinik olarak önemli özelliğin karmaşık, poligenik yapısının altını çizmiştir. Bu genetik belirteçlerin tanımlanması, hangi hastaların antipsikotiklere bağlı kilo alımı geliştirme riski en yüksek olduğunu tahmin etmek için gereklidir.
Metabolik Risk Farmakokinetik ve Farmakodinamik Modülatörleri
Section titled “Metabolik Risk Farmakokinetik ve Farmakodinamik Modülatörleri”İlaç metabolize eden enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki genetik varyasyonlar, antipsikotiklerin farmakokinetik profillerini önemli ölçüde etkileyerek, bireyin kilo almaya yatkınlığını etkiler. Sitokrom P450 (CYP450) enzimlerindeki, faz II enzimlerindeki ve ilaç taşıyıcılarındaki polimorfizmler, bu ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını değiştirebilir.[15] Bu tür varyasyonlar, sistemik ilaç konsantrasyonlarının değişmesine yol açarak, ilacın metabolik yollar üzerindeki etkilerine maruz kalmayı potansiyel olarak artırabilir ve kilo alımının şiddetine katkıda bulunabilir. Örneğin, daha yavaş metabolizmaya sahip bireyler, daha yüksek ilaç seviyeleri yaşayabilir ve bu da yan etkileri yoğunlaştırır.
Farmakokinetiğin ötesinde, ilaç hedef reseptörlerindeki ve sinyalizasyon yollarındaki genetik varyantlar, farmakodinamik mekanizmalar yoluyla antipsikotik kaynaklı kilo alımına katkıda bulunur. Serotonin (örn., 5-HT2C reseptörü) veya histamin (örn., H1 reseptörü) gibi çeşitli reseptör genlerindeki veya aşağı akış sinyalizasyon yollarında yer alan proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, bir bireyin vücudunun antipsikotik aracılı blokaja veya agonizmaya nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir. Bu genetik farklılıklar, iştah düzenlemesini, tokluk sinyallerini, enerji harcamasını ve glukoz-lipit metabolizmasını etkileyebilir ve klinik olarak anlamlı kilo alımı eğilimini doğrudan etkileyebilir.
Kişiselleştirilmiş Tedavi Stratejileri için Klinik Önemi
Section titled “Kişiselleştirilmiş Tedavi Stratejileri için Klinik Önemi”Antipsikotiklere bağlı kilo alımı için genetik belirteçlerin tanımlanması, psikiyatride kişiselleştirilmiş reçeteleme uygulamalarını geliştirme konusunda önemli bir umut vadetmektedir. Bir hastanın genetik profilini anlamak, klinisyenlerin ilaç seçimi konusunda daha bilinçli kararlar almasını sağlayabilir ve genetik olarak yatkın bireyler için daha düşük metabolik riske sahip antipsikotikleri seçmelerine olanak tanır. Ayrıca, farmakogenetik bilgiler, bireyselleştirilmiş dozlama önerilerine rehberlik edebilir veya hedeflenmiş yaşam tarzı müdahalelerinin ve metabolik takibin erken uygulanmasını teşvik ederek, bu yaygın advers etkinin şiddetini azaltabilir. Araştırmalar potansiyel ilişkileri tanımlamaya devam ederken, bu bulguların rutin klinik uygulamaya geçirilmesi daha fazla validasyon, sağlam klinik kılavuzların oluşturulması ve bunların çeşitli hasta popülasyonlarındaki genel faydasının dikkate alınmasını gerektirmektedir.
Antipsikotik İlaçlara Bağlı Kilo Alımı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Antipsikotik İlaçlara Bağlı Kilo Alımı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak antipsikotik ilaçlara bağlı kilo alımının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden başkaları almıyorken ben ilacımdan bu kadar çok kilo alıyorum?
Section titled “1. Neden başkaları almıyorken ben ilacımdan bu kadar çok kilo alıyorum?”Bireysel genetik yapınız, antipsikotik ilaçlardan kilo almaya ne kadar yatkın olduğunuzu önemli ölçüde etkileyebilir. Bu ilaçlar birçok kişi için iştahı ve metabolizmayı etkilerken, bazı kişilerin bu yan etkilere karşı onları daha duyarlı hale getiren belirli genetik varyasyonları vardır. Örneğin, RNF144 genindeki bir varyant, risperidon gibi bazı antipsikotiklerden kaynaklanan metabolik yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Bu, vücudunuzun ilacı işlemesinin veya iştahı düzenlemesinin başka birinden farklı olabileceği anlamına gelir.
2. Ailem kilolu; bu ilacı kullanırken ben de kilo sorunları yaşayacak mıyım?
Section titled “2. Ailem kilolu; bu ilacı kullanırken ben de kilo sorunları yaşayacak mıyım?”Evet, ailede kilo sorunları öyküsü olması riskinizi artırabilir, özellikle antipsikotik ilaçlar kullanırken. Genetik yatkınlık, vücudunuzun bu ilaçlara nasıl yanıt vereceğinde önemli bir faktördür. Aileniz kolayca kilo almaya yatkınsa, ilaçların neden olduğu, glukoz ve lipid metabolizmasının değişmesi gibi metabolik değişikliklere karşı sizi daha duyarlı hale getiren benzer genetik varyasyonları miras alabilirsiniz. Bu, kilonuzu yönetmek için daha proaktif stratejilere ihtiyaç duyabileceğiniz anlamına gelir.
3. Bu İlaçla Diyetim Neden İşe Yaramıyormuş Gibi Hissediyorum?
Section titled “3. Bu İlaçla Diyetim Neden İşe Yaramıyormuş Gibi Hissediyorum?”Yalnız değilsiniz; bu ilaçlar vücudunuzun metabolizmasını ve iştah düzenlemesini önemli ölçüde değiştirebilir. Antipsikotikler, açlığınızı ve yiyecek isteklerinizi doğrudan artıran histamin H1 ve serotonin 5-HT2C gibi belirli reseptörleri bloke edebilir. Ayrıca glukoz ve lipid metabolizmanızı bozarak insülin direncine yol açabilir ve bu da sıkı bir diyetle bile kilo vermenizi zorlaştırır. Bu, vücudunuzun tipik bir diyetin hesaba katmayabileceği şekillerde size karşı çalıştığı anlamına gelir.
4. Bu ilaçlardan kaynaklanan yoğun yemek yeme isteğini hayal mi ediyorum?
Section titled “4. Bu ilaçlardan kaynaklanan yoğun yemek yeme isteğini hayal mi ediyorum?”Hayır, kesinlikle hayal etmiyorsunuz. Birçok antipsikotik ilaç, histamin H1 ve serotonin 5-HT2C reseptörleri gibi belirli beyin reseptörlerini bloke eder. Bu blokaj doğrudan iştahın artmasına ve yoğun yemek yeme isteğine yol açarak, normalden çok daha aç hissetmenize neden olur. Bu istekler, ilacın gerçek bir biyolojik etkisidir.
5. İlacım vücudumun doğal metabolizmasını bozuyor mu?
Section titled “5. İlacım vücudumun doğal metabolizmasını bozuyor mu?”Evet, ilacınız gerçekten de doğal metabolizmanızı bozabilir. Antipsikotiklerin, vücudunuzun glikozu (şeker) ve lipidleri (yağlar) nasıl işlediğini değiştirdiği, insülin direnci ve dislipidemi gibi durumlara yol açtığı bilinmektedir. Bu metabolik değişiklikler, önemli kilo alımı olmadan bile ortaya çıkabilir ve vücudunuzun enerjiyi etkili bir şekilde yönetmesini zorlaştırır. Bu bozulma, kilo alımına ve diğer sağlık risklerine önemli ölçüde katkıda bulunur.
6. Bir DNA testi, bu ilaçla kilo alıp almayacağımı söyleyebilir mi?
Section titled “6. Bir DNA testi, bu ilaçla kilo alıp almayacağımı söyleyebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Farmakogenomik çalışmalar, antipsikotik kaynaklı kilo alımına bireyin yatkınlığını öngören belirli genetik belirteçleri aktif olarak tanımlamaktadır. Örneğin, RNF144 genindeki rs6741819 gibi bir varyant, risperidon gibi ilaçlardan kaynaklanan metabolik yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Henüz tüm ilaçlar için rutin olmasa da, bu tür testler sonunda doktorunuzun sizin için daha az yan etkisi olan ilaçları seçmesine yardımcı olabilir.
7. Kardeşim de aynı ilacı kullanıyor, neden ben daha fazla kilo alıyorum?
Section titled “7. Kardeşim de aynı ilacı kullanıyor, neden ben daha fazla kilo alıyorum?”Aynı ilacı kullanıyor olsanız bile, bireysel genetik yapınız kardeşinizden farklı tepkilere yol açabilir. Sizin ve kardeşinizin vücudunuzun ilacı nasıl işlediğini veya iştah ve metabolizmayı nasıl düzenlediğini etkileyen farklı genetik varyasyonlarınız olabilir. Bu ince genetik farklılıklar, kilo almaya yatkınlığınızı önemli ölçüde etkileyebilir ve bir kişinin diğerinden daha fazla kilo almasına neden olabilir.
8. İlacımdan kaynaklanan bu kilo alımı başka hastalıklara neden olacak mı?
Section titled “8. İlacımdan kaynaklanan bu kilo alımı başka hastalıklara neden olacak mı?”Maalesef evet, antipsikotik ilaçlardan kaynaklanan önemli kilo alımı, diğer ciddi sağlık sorunları riskinizi önemli ölçüde artırır. Bu, metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık gelişimini içerir. Bu kilo alımını yönetmek çok önemlidir, çünkü bu durumlar daha yüksek morbidite ve mortaliteye yol açabilir.
9. Kilo Alımını Önlemek İçin Genlerimle Gerçekten Savaşabilir miyim?
Section titled “9. Kilo Alımını Önlemek İçin Genlerimle Gerçekten Savaşabilir miyim?”Genetik yatkınlık, duyarlılığınızda önemli bir rol oynasa da, bu etkileyemeyeceğiniz bir kader değildir. Genleriniz sizi kilo almaya daha yatkın hale getirebilir, ancak diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri bu etkileri önemli ölçüde azaltabilir. İlacınızı yönetmek ve sağlıklı alışkanlıklar edinmek için doktorunuzla yakın bir şekilde çalışmak hayati önem taşır. Bu, proaktif yönetim ve benzersiz genetik profiliniz için en iyi sonuç veren stratejileri bulmakla ilgilidir.
10. Etnik kökenim kilo alma riskimi değiştirir mi?
Section titled “10. Etnik kökenim kilo alma riskimi değiştirir mi?”Evet, araştırmalar farklı etnik kökenlerin antipsikotiklerden kilo alma riskinizi etkileyebileceğini göstermektedir. Metabolizma ve ilaç yanıtıyla ilişkili genetik varyasyonlar popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Bu, atalarınızın bu yan etkilere ne kadar duyarlı olduğunuza katkıda bulunabileceği anlamına gelir ve bu da tıpta kişiselleştirilmiş yaklaşımların gerekliliğini vurgular.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Adkins, D. E., Aberg, K., McClay, J. L., Bukszar, J., Zhao, Z., et al. “Genomewide pharmacogenomic study of metabolic side effects to antipsychotic drugs.” Molecular psychiatry, vol. 16, 2011, pp. 321–332.
[2] McClay, J. L., et al. “Genome-wide pharmacogenomic study of neurocognition as an indicator of antipsychotic treatment response in schizophrenia.”Neuropsychopharmacology, 2011.
[3] Xu, C., et al. “BCL9 and C9orf5 are associated with negative symptoms in schizophrenia: meta-analysis of two genome-wide association studies.”PLoS One, vol. 8, no. 1, 2013, e51674.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[5] Li, Q., et al. “Genome-wide association study of paliperidone efficacy.” Pharmacogenetics and Genomics, 2016.
[6] Abraham, R., et al. “A genome-wide association study for late-onset Alzheimer’s disease using DNA pooling.”BMC Medical Genomics, 2008.
[7] Hollingworth, P., et al. “Genome-wide association study of Alzheimer’s disease with psychotic symptoms.”Molecular Psychiatry, 2011.
[8] Belmonte Mahon, P., et al. “Genome-wide association analysis of age at onset and psychotic symptoms in bipolar disorder.” American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2011.
[9] Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010;42(11):901-908.
[10] Fox CS et al. Genome-wide association to body mass index and waist circumference: the Framingham Heart Study 100K project. BMC Med Genet. 2007;8:55.
[11] Scuteri A et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genet. 2007;3(7):e115.
[12] Wallace C et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139-149.
[13] Velez Edwards DR et al. Gene-environment interactions and obesity traits among postmenopausal African-American and Hispanic women in the Women’s Health Initiative SHARe Study. Hum Genet. 2013;132(2):161-174.
[14] Liu JZ. et al. “Genome-wide association study of height and body mass index in Australian twin families.”Twin Res Hum Genet, 2010.
[15] Arranz, M. J., and J. de Leon. “Pharmacogenomics and pharmacogenetics of schizophrenia: a critical review of the last decade.”Pharmacogenomics, vol. 8, 2007, pp. 1543–1558.