Antihiperlipidemik İlaç Kullanımı
Giriş
Antihiperlipidemik ilaçlar, kanda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritler gibi lipitlerin (yağların) anormal seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipideminin yönetimi için kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Bu ilaçlar, lipit profillerinden önemli ölçüde etkilenen kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kritik bir rol oynamaktadır. İlişkilendirme analizlerinde SNP etkileri için additif modellere yaygın güven, dominantlık veya epistazi gibi karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir ve önemli biyolojik mekanizmaları potansiyel olarak gizleyebilir. Ek olarak, trigliseritler gibi belirli özellikler için logaritmik dönüşümlerin kullanımı her zaman optimal olmayabilir ve verilerdeki normal dışılık, istatistiksel testlerin geçerliliğini etkileyerek yanlış etki büyüklüğü tahminlerine yol açabilir.[1] İmputasyon yöntemleri, eksik genotipleri tahmin etmek ve SNP kapsamını artırmak için kullanılsa da, genellikle allel başına yaklaşık %1,5-2 civarında bir hata derecesi getirirler; bu durum, özellikle daha az güvenilir imputasyonlar için ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkileyebilir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Birçok çalışmada önemli bir sınırlama, bulguların farklı küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlayan, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı odaklanmadır. Bulguları çok etnisiteli kohortlara genişletmek için bazı çabalar gösterilse de, genetik ilişkilendirmeler ve bunların etki büyüklükleri farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da lipid düzeyleri üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu anlamak için daha geniş temsil ihtiyacını vurgulamaktadır.[3] Örneğin, HMGCR'deki belirli SNP'ler Mikronezya ve Beyaz popülasyonlarda incelenmiştir, bu da çeşitli kohortların önemini düşündürmektedir, ancak birçok büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması büyük ölçüde Avrupa merkezli kalmaktadır.[4] Lipid fenotiplerinin operasyonel tanımı değişkenlik yaratır; örneğin, LDL kolesterol genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır ve bu formül yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için yanlış olabilir.[3] Dahası, çoğu çalışma, tedavi edilmemiş lipid düzeyleri üzerindeki genetik etkileri değerlendirmek için lipid düşürücü tedaviler alan bireyleri hariç tutar; bu da bulguların, ilaçla tedavi edilen popülasyonlardaki genetik görünümü doğrudan yansıtmayabileceği veya ilaç yanıtını öngöremeyebileceği anlamına gelir.[3] Bu dışlama, bazı araştırma soruları için gerekli olsa da, bulguların halihazırda tedavi görmekte olan hastalarda dislipideminin klinik yönetimine doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve genetik varyasyonun statinler gibi belirli tedavilere yanıttaki ırksal farklılıkları da etkileyebileceğini vurgular.[5] Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması, erkekler ve kadınlar arasındaki lipid değerleri ve kardiyovasküler hastalık prevalansındaki bilinen epidemiyolojik ve klinik eşitsizliklere rağmen, lipidler için genetik risk profillerindeki potansiyel cinsiyete dayalı farklılıkları açıkça ele almamış veya yeterince araştırmamıştır.[6] Kanıtlar, HMGCR ve NCAN içerenler gibi belirli lokusların, önemli ölçüde farklı cinsiyete özgü etkiler sergilediğini, bunun da tek bir genetik risk profilinin evrensel olarak uygulanabilir olmayabileceğini ve kapsamlı bir anlayış için cinsiyete göre tabakalandırılmış analizlerin hayati önem taşıdığını düşündürmektedir.[6] Bu cinsiyete özgü etkileşimleri göz ardı etmek, genetik etkinin eksik bir tablosuna yol açabilir ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını potansiyel olarak engelleyebilir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Güncel araştırmalar, genetik varyantların diyet gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilerek fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceğini sıklıkla kabul etmektedir, ancak gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı araştırmaları sıklıkla yapılmamaktadır.[7] Bu eksiklik, aile çalışmalarından elde edilen kalıtım tahminleri ile tanımlanmış yaygın genetik varyantlar tarafından açıklanan varyans arasındaki boşluk olan "eksik kalıtımın" önemli bir kısmını bu etkileşimlerin açıklayabileceği için önemli bir sınırlamayı temsil etmektedir. Örneğin, bazı çalışmalardaki ilişkili lokusların tüm koleksiyonu, toplam değişkenliğin yalnızca küçük bir yüzdesini (örn. %6) açıklamaktadır; bu da karmaşık gen-çevre etkileşimi de dahil olmak üzere birçok katkıda bulunan faktörün hala keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir.[8] Lipid seviyeleriyle ilişkili çok sayıda lokus tanımlanmasına rağmen, bu varyantların birçoğunun lipid metabolizmasını etkilediği kesin işlevsel mekanizmalar genellikle tam olarak anlaşılamamış olup, daha fazla odaklanmış çalışmayı gerektirmektedir.[6] Ek olarak, lipid özelliklerinin genetik mimarisi karmaşıktır ve tanımlanmış lokuslardaki birden fazla bağımsız yaygın allelin özellik varyasyonuna katkıda bulunduğunu gösteren kanıtlar bulunmaktadır.[3] Birincil nedensel varyantları ilişkili vekil varyantlardan ayırt etmek ve her lokustaki bağımsız genetik sinyalleri tam olarak karakterize etmek, devam eden bir zorluk olmaya devam etmekte ve poligenik dislipideminin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına yer bırakmaktadır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini ve kardiyovasküler hastalıklara yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynar ve genellikle antihiperlipidemik tedavilerin etkinliğini etkiler. Birçok anahtar gen ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), dislipidemiye önemli katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmıştır. Bu varyantlar, lipoproteinlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını etkileyerek, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliserit seviyelerini modüle eder.
APOE geni, özellikle APOE ε4 allelinin bir parçası olan rs429358 varyantı, LDL-C seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisi ve koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörüdür. APOE, karaciğer hücreleri tarafından alımını kolaylaştıran ve kolesterol açısından zengin parçacıkların kan dolaşımından temizlenmesini etkileyen çeşitli lipoproteinlerin önemli bir bileşeni olan apolipoprotein E'yi kodlar.[2] ε4 allelini taşıyan bireyler genellikle daha yüksek LDL-C seviyeleri sergiler ve lipid düşürücü tedavilere farklı bir yanıt gösterebilir. Benzer şekilde, rs17248727 gibi LDLR (Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü) geni içindeki varyantlar, karaciğerin LDL parçacıklarını dolaşımdan temizleme yeteneğini doğrudan etkiler. LDLR geni, LDL'yi içselleştirmekten sorumlu birincil reseptörü kodlar ve genetik varyantlar veya diğer faktörlerden kaynaklanan işlev bozukluğu, statin tedavisinin ana hedefi olan yükselmiş dolaşımdaki LDL-C'ye yol açar.[2] LDL-C için dikkat çekici bir diğer lokus, CELSR2, PSRC1 ve SORT1'i kapsayan bölgedir; burada rs12740374 gibi varyantlar, yükselmiş LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki özellikle önemlidir, çünkü bu tür varyantların, lipoprotein lipazın endositozu ve yıkımında rol oynayan bir gen olan SORT1'in ekspresyonunu etkileyebileceği ve böylece lipoprotein metabolizmasını etkileyebileceği bir mekanizma önermektedir.[3] LDL-C regülasyonuna ayrıca APOB ve PCSK9 genlerindeki varyasyonlar da katkıda bulunur. APOB geni, LDL ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıklarının ana yapısal proteini olan Apolipoprotein B'yi kodlar ve bunların birleşimi ve salgılanması için esastır. rs1367117 gibi varyantlar, APOB işlevini etkileyerek dolaşımdaki LDL parçacıklarının sayısını ve genel LDL-C seviyelerini etkileyebilir.[2] rs11591147 gibi varyantlara sahip PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 9) geni, LDL reseptörünün kullanılabilirliğini düzenlemede kritik bir rol oynar. PCSK9, karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki LDLR'nin yıkımını teşvik ederek, kan dolaşımından LDL'yi uzaklaştırma kapasitelerini azaltır. PCSK9'daki işlev kaybı varyantları, daha düşük LDL-C ve azalmış kardiyovasküler risk ile ilişkilendirilirken, işlev kazanımı varyantları daha yüksek LDL-C'ye yol açar ve PCSK9'u yeni lipid düşürücü ilaçlar için önemli bir hedef haline getirir.[6] Kolesterolün ötesinde, genetik varyantlar trigliserit metabolizmasını da güçlü bir şekilde etkiler. ZPR1 geni, esas olarak hücre çoğalmasında rol oynamasına rağmen, ilişkili varyantlar aracılığıyla metabolik özelliklerle bağlantılıdır. Örneğin, rs964184, artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve trigliserit seviyeleri üzerindeki derin etkisiyle iyi bilinen bir bölge olan APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesinin yakınında yer alır.[2] APOA5, plazma trigliserit seviyelerini düzenlemek için özellikle önemlidir. Benzer şekilde, rs28601761 gibi TRIB1 genindeki (Tribbles Homolog 1) varyantlar, trigliserit konsantrasyonları ile sürekli olarak ilişkilendirilmektedir. TRIB1, lipid metabolizmasında yer alan çeşitli sinyal yollarını düzenleyen bir psödokinaz olarak işlev görür ve varyantları, trigliserit sentezi ve yıkımında yer alan genlerin ekspresyonunu veya aktivitesini değiştirebilir, böylece bir bireyin hipertrigliseridemi riskini etkiler.[2] Diğer genetik lokuslar, lipid seviyeleri ve kardiyovasküler sağlığın karmaşık etkileşimine katkıda bulunur. rs74617384 gibi varyantlara sahip LPA geni, LDL'ye yapısal olarak benzer ancak ek bir apolipoprotein(a) bileşenine sahip bir lipid parçacığı olan lipoprotein(a) [Lp(a)]'nın dolaşımdaki seviyelerini belirler. Yüksek Lp(a), koroner arter hastalığı ve aort kapak stenozu için bağımsız ve genetik olarak belirlenmiş bir risk faktörüdür ve yüksek riskli bireylerde Lp(a)'yı hedefleyen spesifik tedavilerin rolünü düşündürmektedir.[3] rs115478735 gibi varyantlar aracılığıyla ABO kan grubu geni, lipid seviyelerindeki farklılıklar ve trombotik olay riski dahil olmak üzere çeşitli metabolik özellikler ve kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilendirilmiştir, bu da yaygın genetik varyasyonların sağlık üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[2] Ayrıca, rs573930512 dahil olmak üzere RASSF6-INKILN lokusu, hücresel sinyalizasyon ve regülasyondaki rolleri aracılığıyla metabolik süreçleri etkileyebilir, ancak dislipidemiye doğrudan katkıları daha az karakterize edilmiştir. Bu çeşitli genetik varyantların birleşik etkisi, dislipideminin poligenik yapısını ve yaşam tarzı müdahaleleri ile antihiperlipidemik ilaçlara verilen bireysel yanıtların değişkenliğini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs17248727 | SMARCA4 - LDLR | non-high density lipoprotein cholesterol measurement Hypercholesterolemia cholesteryl esters:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount, chylomicron amount antihyperlipidemic drug use measurement cholesterol:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount |
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs11591147 | PCSK9 | low density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease osteoarthritis, knee response to statin, LDL cholesterol change measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality |
| rs12740374 | CELSR2 | low density lipoprotein cholesterol measurement lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement coronary artery disease body height total cholesterol measurement |
| rs1367117 | APOB | lipid measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs573930512 | RASSF6 - INKILN | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement esterified cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs28601761 | TRIB1AL | mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement |
| rs74617384 | LPA | parental longevity apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement serum creatinine amount glomerular filtration rate |
| rs115478735 | ABO | atrial fibrillation low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount cholesteryl ester measurement, intermediate density lipoprotein measurement |
Dizlipideminin Tanımlanması ve Temel Lipid Biyobelirteçleri
Dislipidemi, kanda kolesterol ve trigliseritleri içeren anormal düzeyde lipid (yağ) bulunması olarak tanımlanır. Klinik ve araştırma ortamlarında hassas bir şekilde tanımlanan ve ölçülen temel lipid biyobelirteçleri; toplam kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL) ve trigliseritleri (TG) içerir.[3] Bu "lipid özellikleri", kan örneklerinden rutin olarak değerlendirilir ve doğru ölçümler sağlamak amacıyla, özellikle trigliseritler ve LDL için, genellikle bir gece açlık sonrası alınır.[8] Bu lipidlerin konsantrasyonları, genellikle otomatik analizörler ile enzimatik yöntemler kullanılarak yaygın olarak belirlenir ve standart birimlerde rapor edilir.[8]
Lipid Düzeylerinin Klinik Sınıflandırması ve Risk Değerlendirmesi
Lipid düzeylerinin sınıflandırılması, koroner arter hastalığı (CAD) dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar (CVD) riskini değerlendirmek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, LDL, HDL ve TG için belirli eşikler ve kesme değerleri, bireyleri kategorize etmek ve klinik yönetime rehberlik etmek için kullanılır; düşük HDL kolesterol düzeyleri koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Yetişkin Tedavi Paneli III gibi kılavuzlar, bu lipid profillerinin yorumlanmasına ve klinik çalışmaların hasta bakımı üzerindeki etkilerine ışık tutar.[9] Bu anormal lipid düzeyleri ile karakterize dislipidemi, kalp hastalığı mortalitesi gibi durumların poligenik yapısına katkıda bulunur.[10]
Antihiperlipidemik Tedavinin Terminolojisi ve Bağlamı
“Antihiperlipidemik ilaç kullanımı” terimi, kandaki yükselmiş lipit seviyelerini düşürmek üzere tasarlanmış ilaçların uygulanmasını ifade eder. Bu durum sıklıkla eşanlamlı olarak “lipit düşürücü tedavi” veya “lipit düşürücü ilaç” olarak da anılır.[11] Bu ilaçların önde gelen bir sınıfı, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerini düşürme etkileriyle bilinen statinlerdir.[12] Araştırma çalışmalarında, bu tür tedavilerin kullanımı kritik bir husustur; lipit düşürücü tedavi gören bireyler, karıştırıcı değişkenlerden kaçınmak amacıyla açlık lipit konsantrasyonlarının analizlerinden hariç tutulabilir veya ilaç durumları istatistiksel modellerde bir düzeltme faktörü olarak dahil edilebilir.[11]
Dislipideminin Yönetimi, Tedavisi ve Önlenmesi
Kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olan dislipideminin etkili yönetimi; yaşam tarzı değişikliklerini, farmakolojik müdahaleleri ve sürekli klinik gözlemi kapsayan çok yönlü bir yaklaşım içerir. Amaç, lipid profillerini optimize etmek ve olumsuz kardiyovasküler olay riskini azaltmaktır.[12]
Kapsamlı Yaşam Tarzı ve Davranışsal Müdahaleler
Yaşam tarzı ve davranışsal değişiklikler, dislipidemi yönetimi ve önlenmesinin köşe taşını oluşturur. Balık yağlarını içerenler gibi diyet müdahalelerinin, hipertrigliseridemisi olan bireylerde plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azalttığı gösterilmiştir.[13] Ayrıca, FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir ve diyet lipid metabolizması üzerindeki genetik bir etkiyi vurgulamaktadır.[14] Diyetin ötesinde, klasik risk faktörlerindeki değişiklikler, koroner olay oranlarındaki olumlu eğilimlere önemli ölçüde katkıda bulunarak, geniş kapsamlı yaşam tarzı iyileştirmelerinin önemini vurgulamaktadır.[15] Plazma trigliserit ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri, iskemik kalp hastalığının kanıtlanmış belirleyicileridir ve bu da erken ve tutarlı yaşam tarzı müdahalelerini risk azaltımı için kritik hale getirmektedir.[16]
Farmakolojik Tedavi Stratejileri
Farmakolojik tedavi, başta statinler olmak üzere, yüksek lipid konsantrasyonlarını yönetmede bir köşe taşıdır. Statinler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünü, iskemik kalp hastalığını ve inme riskini azaltmada önemli etkinlik göstermiştir; bu durum sistematik derlemeler ve meta-analizlerle kanıtlanmıştır.[12] Statin tedavisinin etkinliği genetik faktörlerden etkilenebilir; örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz geni (HMGCR)'ndeki varyasyonlar, simvastatine verilen LDL kolesterol yanıtındaki ırksal farklılıklarla ilişkilidir.[5] Ek olarak, ATP binding cassette transporter G5 ve G8 genotipleri, atorvastatin tedavisi öncesinde ve sonrasında plazma lipoprotein seviyelerini etkileyebilir; bu durum, farmakogenetiğin bireysel tedavi sonuçlarını optimize etmede bir rolü olduğunu göstermektedir.[17] Tedavi optimizasyonu için gelecekteki faydalar, bireysel lipid profillerini yönetmek amacıyla lipid düşürücü ilaçların yaygın olarak reçete edildiği göz önüne alındığında, bireyleri belirli genetik profillere göre sınıflandırmaktan kaynaklanabilir.[2]
Klinik İzlem ve Kişiselleştirilmiş Yönetim
Klinik yönetim protokolleri, dislipidemide düzenli izlem ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma vurgu yapmaktadır. Ulusal Kolesterol Eğitimi Programı Yetişkin Tedavi Paneli III ve ABD ulusal kolesterol tedavi kılavuzları gibi tedavi kılavuzları, tanı, değerlendirme ve tedavi için çerçeveler sunmaktadır.[9] Bu, ilerlemeyi izlemek ve gerektiğinde tedaviyi ayarlamak amacıyla rutin tıbbi öykü değerlendirmeleri, fizik muayeneler ve açlık lipid konsantrasyonu ölçümlerini içerir.[3] Terapötik rejimleri kişiselleştirme yeteneği, farklı mutasyonların farklı yaklaşımları gerektirdiği dislipideminin monogenik formları için özellikle önemlidir ve bu kavram, yaygın genetik varyantların lipid seviyeleri üzerindeki etkisini anlamaya kadar uzanır.[2]
Yeni ve Gelişmekte Olan Tedavi Yönleri
Genetik araştırmalardaki ilerlemeler, dislipidemi yönetimi için sürekli olarak yeni hedefler ve yaklaşımlar tanımlamaktadır. Örneğin, ANGPTL4'ün popülasyon bazlı yeniden dizilenmesi, trigliseritleri azaltan ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artıran varyasyonlar ortaya çıkarmış, bu geni potansiyel bir terapötik hedef olarak düşündürmektedir.[18] Benzer şekilde, PCSK9'daki sık görülen anlamsız mutasyonlar, Afrika kökenli bireylerde düşük LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiş olup, PCSK9'daki mutasyonların otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olduğu ve plazma LDL kolesterol seviyelerine katkıda bulunan bir PCSK9 allel spektrumu olduğu bilinmektedir.[19] Bu bulgular, genetik içgörülere dayalı yeni terapötiklerin geliştirilmesi için umut vadeden yolları ön plana çıkarmakta, bu da gelecekte daha hedefe yönelik ve etkili müdahalelere yol açabilecektir.[2]
Kolesterol ve Yağ Asidi Biyosentezinin Düzenlenmesi
Kolesterol biyosentezi, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)'ın hız sınırlayıcı bir adımı katalize ettiği kritik bir metabolik yol olan mevalonat yolu ile başlar.[20] HMGCR'nin aktivitesi ve katalitik verimliliği, oligomerizasyon durumunun bozunma hızını etkilemesiyle sıkı bir şekilde düzenlenir ve bu temel yol boyunca akışı kontrol eder.[4] Daha yukarıda, mevalonat kinaz (MVK) kolesterol sentezinde erken bir adımı katalize ederken, metilmalonik asidüri tip B (MMAB) kolesterolü parçalayan metabolik bir yolda yer alır; bu genlerin her ikisi de sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) tarafından düzenlenir.[2] Kolesterolün ötesinde, yağ asidi desatürazları (FADS1, FADS2, FADS3), çoklu doymamış yağ asitlerini arakidonik asit dahil olmak üzere çeşitli hücre sinyal metabolitlerine dönüştürmede hayati bir rol oynar.[3] FADS gen kümesi içindeki genetik varyantlar, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir; belirli tek nükleotid polimorfizmleri FADS1 ve FADS3 ekspresyonunu modüle etmektedir.[3] Artmış FADS1 ve FADS3 ekspresyonu ile bağlantılı allel, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritler ile korelasyon göstererek, bu enzimlerin sistemik lipid dengesini korumadaki önemini vurgulamaktadır.[3]
Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-Transkripsiyonel Kontrolü
Transkripsiyonel düzenleme, gen ekspresyonunu orkestra eden anahtar transkripsiyon faktörlerini içeren, lipid metabolizmasının kontrolünde birincil bir mekanizmadır. Örneğin, MLXIPL (MLX etkileşimli protein benzeri), trigliserit sentezinde yer alan genlerin promotorlarındaki belirli motiflere doğrudan bağlanan ve onları aktive eden bir protein kodlayarak plazma trigliserit seviyelerini etkiler.[2] Benzer şekilde, hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4alfa), genel hepatik gen ekspresyonu ve lipid homeostazını sürdürmek için esasken, hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1alfa) safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının kritik bir düzenleyicisidir.[3] Bu nükleer reseptörler ve transkripsiyon faktörleri, lipid ile ilgili gen ekspresyonunda ince ayar yapmak üzere çeşitli metabolik sinyalleri entegre eder.
Post-transkripsiyonel mekanizmalar, özellikle alternatif ekleme, lipid metabolizmasındaki gen fonksiyonu ve protein çeşitliliği üzerinde başka bir karmaşık kontrol katmanı sunar. HMGCR'deki yaygın genetik varyantların, ekson 13'ünün alternatif eklemesini etkilediği, enzimin yapısını veya düzenlemesini potansiyel olarak değiştirerek LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[4] Alternatif ekleme, çeşitli insan hastalıklarında yer alan yaygın bir düzenleyici mekanizmadır ve APOB mRNA'sı da, lipid taşınımıyla ilgili protein fonksiyonunu değiştirmedeki rolünün altını çizen yeni izoformlar üretmek için alternatif eklemeye uğrayabilir.[4] Bu tür modifikasyonlar, tek bir genden farklı protein ürünlerine yol açabilir; bu da lipid yollarındaki aktivitelerini, stabilitelerini veya etkileşim partnerlerini etkiler.
Lipoprotein İşlenmesi ve Katabolizması
Lipoproteinlerin dinamik işlenmesi ve katabolizması, sağlıklı lipid profillerini sürdürmek için kritiktir ve enzimler ile taşıyıcılar arasında karmaşık bir etkileşimi içerir. Hepatik lipaz (LIPC) aktivitesi, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerinin ana belirleyicisidir; rs10468017'deki minör T alleli gibi promoter varyantları, daha düşük LIPC ekspresyonuna ve sonuç olarak artan HDL kolesterolüne yol açar.[3] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipoproteinlerdeki serbest kolesterolü esterleştiren başka bir kilit enzimdir ve sıklıkla spesifik amino asit değişimlerinden kaynaklanan eksikliği, aktivitesinin seçici kaybına ve Balık Gözü Hastalığı gibi karakteristik lipid bozukluklarına neden olur.[3] Enzimatik modifikasyonun ötesinde, çeşitli proteinler lipoproteinlerin taşınmasını ve yeniden şekillendirilmesini kolaylaştırır. Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 (ATP-binding cassette sub-family G member 8), insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörüdür ve kolesterol eflüksü ile biliyer sekresyondaki rolünü göstermektedir.[3] Fosfolipid transfer proteini (PLTP), HDL'nin yeniden şekillendirilmesi için esastır, çünkü genindeki hedeflenmiş mutasyonlar HDL seviyelerini önemli ölçüde azaltarak lipoproteinler arasındaki lipid transferindeki rolünü vurgulamaktadır.[3] Ek olarak, APOA kümesi (A1, A4, A5, C3) içindeki genler ve APOE bölgesi, çeşitli lipoproteinlerin yapısını ve metabolizmasını yöneterek dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını derinden etkilediği bilinmektedir.[6]
Birbirine Bağlı Lipid Homeostaz Ağları ve Terapötik Çıkarımlar
Lipid metabolizması, sistemik homeostazı sürdürmek için birden fazla yolun kapsamlı çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenleme sergilediği birbirine sıkıca bağlı ağlar tarafından yönetilir. Örneğin, angiopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak görev yaparken, ilgili ANGPTL4 genindeki nadir varyantlar ise değişken HDL ve trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş, lipid seviyeleri üzerinde ortaya çıkan düzenleyici özelliklere sahip bir protein ailesini göstermektedir.[2] TRIB1 geni, trigliserit seviyeleriyle de bağlantılı olan, protein yıkımını veya lipid işlenmesiyle ilgili sinyal kaskadlarını etkileyerek bu daha geniş ağlara muhtemelen katılır.[2] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA), ilişkili genlerin lipid metabolizmasıyla ilgili biyolojik yollarda nasıl kümelendiğini daha da ortaya koyarak, dislipidemiye katkıda bulunan karmaşık ağ etkileşimlerini vurgulamaktadır.[6] Bu karmaşık lipid ağlarındaki düzensizlik, doğrudan yaygın metabolik hastalıklara katkıda bulunur ve terapötik müdahale için fırsatlar sunar. GCKR (glukokinaz düzenleyici protein) gibi, metabolik özellikleri etkileyen genler, daha geniş metabolik sendrom yollarının bir parçasıdır ve genetik varyasyonların birden fazla birbirine bağlı fizyolojik sistemi nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[8] Değişen lipid konsantrasyonlarının temelini oluşturan spesifik moleküler etkileşimleri ve yolak düzensizliklerini anlamak, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesini sağlar. Şu beklenmektedir ki, bu lokuslardaki yaygın genetik varyantlardan elde edilen bilgiler, yeni tedavilerin geliştirilmesine ve optimize edilmiş bireysel tedavi profillerine yol açacak, nihayetinde kan lipid konsantrasyonlarının yönetimini iyileştirecek ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltacaktır.[2]
Risk Sınıflandırması ve Erken Müdahale
Antihiperlipidemik ilaç kullanımı, geleneksel klinik risk faktörlerini gelişmekte olan genetik bilgilerle birleştirerek yüksek riskli bireyleri erken müdahale için belirleyen sağlam risk sınıflandırma stratejileriyle güçlü bir şekilde desteklenmektedir. Genetik risk profillerinin, dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler risk tahminini iyileştirdiği ve yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel faktörlerin ötesinde ayırıcı doğruluğu artırdığı gösterilmiştir.[6] Bu geliştirilmiş risk değerlendirmesi, erken önleyici stratejileri mümkün kılmak için kritik öneme sahiptir; bu da klinisyenlerin önemli hastalık ilerlemesinden veya başlıca kardiyovasküler olayların başlangıcından önce hastaları proaktif olarak yönetmelerine olanak tanır.[6] Bu entegre risk değerlendirmelerinin prognostik değeri önemlidir, zira uzun vadeli etkileri ve hastalık ilerlemesi olasılığını tahmin edebilirler. Yüksek veya düşük lipoprotein düzeylerine genetik olarak yatkın bireylerin belirlenmesi, hedefe yönelik müdahalelere ve danışmanlığa olanak tanır.[3] Risk değerlendirmesiyle birleşen bu tanısal fayda, önleme stratejilerinin bireyin benzersiz genetik ve klinik profiline göre uyarlanarak genel kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmayı hedeflediği kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımını kolaylaştırır.[6]
Kişiselleştirilmiş Tedavi ve Farmakogenomik
Antihiperlipidemik ilaçların klinik önemi, kişiselleştirilmiş tedavi seçimi ve optimize edilmiş izleme stratejilerini mümkün kılan farmakogenomik tarafından giderek daha fazla şekillendirilmektedir. Araştırmalar, HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) gibi genlerdeki varyasyonların, simvastatin gibi statin tedavilerine verilen farklı düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol yanıtlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.[4] Bu genetik değişkenlik, ilaç etkinliğini etkileyebilir ve tedavi yanıtındaki ırksal farklılıklar dahil olmak üzere her hasta için en uygun tedavinin seçimine rehberlik edebilir.[5] Ayrıca, PCSK9 genindeki mutasyonlarla bağlantılı hiperkolesterolemi gibi ciddi lipid bozukluklarının genetik temellerini anlamak, uzun vadeli tedavi yanıtı ve kombinasyon tedavilerinin potansiyeli hakkında bilgi sağlar.[21]
Kardiyovasküler Sonuçlar ve Komorbiditeler Üzerindeki Etki
Antihiperlipidemik ilaç kullanımı, kardiyovasküler sonuçları önemli ölçüde etkileyerek ve dislipidemi ile ilişkili komplikasyonları azaltarak önemli bir prognostik değere sahiptir. Sistematik derlemeler ve meta-analizler, statinlerin düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, iskemik kalp hastalığını ve inme riskini azaltmadaki etkisini nicel olarak belirlemiştir.[12] Randomize çalışmaların büyük prospektif meta-analizleri, kolesterol düşürücü tedavilerin majör vasküler olay riskini azaltmada etkinliğini ve güvenliğini tutarlı bir şekilde göstermiştir.[22] Lipid konsantrasyonlarının etkin yönetimi, hastalık ilerlemesini önlemede ve hastalar için uzun vadeli sonuçları iyileştirmede kritik öneme sahiptir. Dislipidemi sıklıkla daha geniş bir sendromik tablonun parçası olarak ortaya çıkar ve genellikle hipertansiyon, diyabet ve obezite gibi komorbiditelerle ilişkilidir; bunlar da kendi başlarına majör kardiyovasküler risk faktörleridir.[3] Sadece lipid düzeyleri ile değil, aynı zamanda ürik asit gibi diğer metabolik özelliklerle olan genetik ilişkilendirmeler, örtüşen fenotipleri ve biyolojik yolların karmaşık etkileşimini vurgulayarak, bu ilişkili durumların yönetiminde kapsamlı hasta bakımına duyulan ihtiyacı ortaya koymaktadır.[23]
Antihiperlipidemik İlaç Kullanımı Farmakogenetiği
Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının antihiperlipidemik ajanlar da dahil olmak üzere ilaçlara yanıtını nasıl etkilediğini inceler. Genetik varyasyonlar, bu ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını (farmakokinetik) ve ayrıca moleküler hedeflerinin duyarlılığını (farmakodinamik) etkileyebilir. Bu genetik etkileri anlamak, dislipidemi yönetimi için daha kişiselleştirilmiş ve etkili tedavi stratejilerine yol açabilir.
Lipid Metabolizmasının Genetik Modülatörleri ve İlaç Hedefleri
Anahtar lipid düzenleyici genlerdeki genetik varyantlar, bir bireyin başlangıç lipid seviyelerini ve lipid düşürücü tedavilere yanıtlarını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCR genindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve simvastatin yanıtıyla ilgili olan ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, 11q12 kromozomundaki FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesindeki varyantlar, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) hem de trigliseritlerle ilişkilidir; FADS1 ve FADS3 ekspresyonunu modüle ederek ve çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini etkileyerek etki gösterirler.[3] Bu genetik farklılıklar, metabolik yollardaki içsel varyasyonların bir bireyin lipid profilini ve dolayısıyla dislipidemiye yatkınlığını nasıl belirleyebileceğini vurgulamaktadır.
Doğrudan ilaç hedeflerinin ötesinde, çok sayıda başka lokus lipid konsantrasyonlarını etkileyerek genel tedavi ortamını şekillendirir. LPL, LIPC, APOE/APOC cluster, CETP, ABCA1, LIPG, GALNT2, APOB, CELSR2, PSRC1, SORT1, LDLR, NCAN, APOA5, GCKR ve TRIB1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, HDL kolesterol, LDL kolesterol veya trigliserit seviyelerindeki değişkenlikle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Örneğin, spesifik LIPC promotör varyantları, daha düşük hepatik lipaz aktivitesi ve daha yüksek HDL kolesterol ile bağlantılıdır.[3] Bu genetik bilgiler, dislipidemiye temel teşkil eden karmaşık bir poligenik mimariyi ortaya koymakta ve antihiperlipidemik ilaçların etkinliğinin hastanın spesifik genetik profiline bağlı olabileceğini, ilaç etkinliğini ve hedeflenen lipid seviyelerine ulaşmak için gereken dozu etkileyerek değişebileceğini düşündürmektedir.
Antihiperlipidemik Yanıtta Farmakokinetik ve Farmakodinamik Değişkenlik
Genetik varyasyonlar, bireylerin antihiperlipidemik ilaçları nasıl işlediğini ve bunlara nasıl yanıt verdiğini etkileyerek çeşitli metabolik fenotiplere katkıda bulunur.[24] Bu "genetik olarak belirlenmiş metabotipler", ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını etkileyebilen metabolik kapasitelerdeki farklılıkları yansıtır ve nihayetinde ilaç etkinliğini ve advers reaksiyonlara yatkınlığı etkiler.[23] Örneğin, sağlanan bağlam antihiperlipidemikler için belirli sitokrom P450 enzimlerini veya ilaç taşıyıcılarını belirtmese de, ilaç metabolize edici enzimlerdeki veya taşıyıcılardaki genetik varyantların ilaç maruziyetini ve dolayısıyla terapötik sonuçları değiştirebileceği genel prensibi geçerlidir.
Genetik farklılıkların ilaç hedefi etkileşimini ve aşağı akış sinyalizasyonunu nasıl etkilediğini ifade eden farmakodinamik değişkenlik de çok önemlidir. Yaygın SNP'lerden etkilenen HMGCR ekzon 13'ün alternatif eklenmesi (splicing), simvastatine karşı plazma LDL-C yanıtıyla doğrudan ilişkili fonksiyonel bir öneme sahiptir.[4] Bu durum, bir ilacın birincil hedefindeki genetik varyasyonların etkinliğini doğrudan nasıl modüle edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, C-reaktif protein (CRP) düzeylerini etkileyen genetik varyantlar, HNF1A, LEPR, LEF1 ve IL6R gibi genlerdeki varyantlar, kardiyovasküler riski ve enflamasyonu modüle eden tedavilere verilen yanıtı dolaylı olarak etkileyebilir; ki bu da dislipidemi yönetimiyle bağlantılı olabilir.[25]
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Antihiperlipidemik ilaç kullanımında farmakogenetiğe dair artan bilgi birikimi, kişiselleştirilmiş tıp için önemli bir potansiyel taşımaktadır. Bir bireyin genetik profilini belirlemek, klinisyenlerin ilaç seçimi ve dozaj önerileri konusunda daha bilinçli kararlar almasını sağlayarak, 'tek beden herkese uyar' yaklaşımının ötesine geçmeye olanak tanır.[2] Örneğin, bir hastanın HMGCR genotipini bilmek, simvastatin gibi statinlere karşı yanıtlarını tahmin etmeye yardımcı olabilir ve potansiyel olarak başlangıç dozu ayarlamalarına veya alternatif bir ajan seçimine rehberlik edebilir.[4] Bireylerin belirli genetik profillere göre bu şekilde sınıflandırılması, optimize edilmiş tedaviye yol açabilir, lipid yönetimini iyileştirebilir ve kardiyovasküler olay riskini azaltabilir.[2] Bu genetik bilgileri rutin klinik uygulamaya dönüştürmek, klinik kılavuzların ve karar destek araçlarının daha da geliştirilmesini gerektirmektedir. Bağlam, genotipleme ve metabolik karakterizasyona dayalı kişiselleştirilmiş sağlık hizmeti potansiyelini vurgulasa da,[23] yaygın uygulama, klinik faydayı ve maliyet etkinliğini gösteren güçlü kanıtlar gerektirmektedir. Lipid konsantrasyonlarını etkileyen belirli lokuslardaki yaygın varyantları tanımlama yeteneği, yeni terapötiklerin geliştirilmesi ve her birey için tedavi profillerinin kişiselleştirilmesi için yollar açmakta, nihayetinde dislipidemi yönetiminde hasta sonuçlarının iyileşmesine yol açmaktadır.[2]
References
[1] Wallace, C et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, 2008.
[2] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[3] Kathiresan, S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[4] Burkhardt, R et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1891-1897.
[5] Krauss, R. M., et al. "Variation in the 3-Hydroxyl-3-Methylglutaryl Coenzyme a Reductase Gene Is Associated With Racial Differences in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Response to Simvastatin Treatment." Circulation, vol. 117, 2008, pp. 1537–1544.
[6] Aulchenko, Y. S. et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 28-35.
[7] Vasan, R. S., et al. "Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 26 Sept. 2007, p. 65. PMID: 17903301.
[8] Sabatti, C et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-41.
[9] Grundy, S. M., et al. "Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines." Circulation, vol. 110, 2004, pp. 227–239.
[10] Clarke, R., et al. "Cholesterol fractions and apolipoproteins as risk factors for heart disease mortality in older men." Arch Intern Med, vol. 167, 2007, pp. 1373–1378.
[11] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[12] Law, M. R., et al. "Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis." Br Med J, vol. 326, 2003, p. 1423.
[13] Phillipson, B. E., et al. "Reduction of Plasma Lipids, Lipoproteins, and Apoproteins by Dietary Fish Oils in Patients With Hypertriglyceridemia." N. Engl. J. Med., vol. 312, 1985, pp. 1210–1216.
[14] Schaeffer, L., et al. "Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids." Hum. Mol. Genet., vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[15] Kuulasmaa, K., et al. "Estimation of Contribution of Changes in Classic Risk Factors to Trends in Coronary-Event Rates Across the WHO MONICA Project Populations." Lancet, vol. 355, 2000, pp. 675–687.
[16] Bainton, D., et al. "Plasma Triglyceride and High Density Lipoprotein Cholesterol as Predictors of Ischaemic Heart Disease in British Men. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies." Br Heart J, vol. 68, 1992, pp. 60–66.
[17] Kajinami, K., et al. "ATP Binding Cassette Transporter G5 and G8 Genotypes and Plasma Lipoprotein Levels Before and After Treatment With Atorvastatin." J. Lipid Res., vol. 45, 2004, pp. 653–656.
[18] Romeo, S., et al. "Population-Based Resequencing of ANGPTL4 Uncovers Variations That Reduce Triglycerides and Increase HDL." Nat. Genet., vol. 39, 2007, pp. 513–516.
[19] Cohen, J., et al. "Low LDL Cholesterol in Individuals of African Descent Resulting From Frequent Nonsense Mutations in PCSK9." Nat. Genet., vol. 37, 2005, pp. 161–165.
[20] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-430.
[21] Naoumova, R. P., et al. "Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 25, no. 12, 2005, pp. 2654–2660.
[22] Baigent, C et al. "Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins." Lancet, vol. 366, 2005, pp. 1267–1278.
[23] Gieger, C et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[24] Assfalg, M. et al. "Evidence of different metabolic phenotypes in humans." Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.
[25] Reiner, A. P. et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.