Antihistamin Kullanımı
Antihistaminler, vücut tarafından üretilen kimyasal bir bileşik olan histaminin etkilerini ortadan kaldırmak için başlıca kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Histamin, immün yanıtlar, mide asidi salgısı ve nörotransmisyon dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Antihistaminler, alerjik reaksiyonlarla ilişkili semptomları ve histamin aktivitesinin rol oynadığı diğer durumları hafifletmek için yaygın olarak kullanılır.
Biyolojik Temel
Histamin, etkilerini hücre yüzeylerindeki spesifik reseptörlere bağlanarak gösterir. Bilinen dört tip histamin reseptörü (H1, H2, H3 ve H4) bulunmaktadır ve her biri farklı biyolojik yanıtları aracılık eder. Antihistaminikler genellikle H1 reseptörlerini hedefler; bu reseptörler birincil olarak alerjik reaksiyonlarda rol oynar. Histamin H1 reseptörlerine bağlandığında, vazodilatasyon, vasküler geçirgenliğin artması, kaşıntı ve bronkokonstriksiyon gibi yanıtları tetikler. Bu H1 reseptörlerini bloke ederek, antihistaminikler histaminin bağlanmasını engeller ve böylece bu alerjik semptomları azaltır.
Klinik Önemi
Antihistaminikler, çok çeşitli durumların tedavisinde klinik öneme sahiptir. En yaygın kullanım alanları alerjik rinit (saman nezlesi), kurdeşen (ürtiker) ve diğer alerjik cilt reaksiyonlarının tedavisidir. Hapşırma, burun akıntısı, göz kaşıntısı ve cilt döküntüsü gibi belirtileri etkili bir şekilde giderebilirler. Alerjiler dışında, bazı antihistaminikler sedatif özellikleri nedeniyle uykusuzluğu tedavi etmek veya hareket hastalığını önlemek için de kullanılır. Farklı nesil antihistaminikler mevcuttur: birinci nesil antihistaminikler (örn., difenhidramin) kan-beyin bariyerini kolayca geçerek sedasyona yol açarken, ikinci nesil antihistaminikler (örn., loratadin, setirizin) merkezi sinir sistemine kolayca giremedikleri için daha az sedatif etkilidir.
Sosyal Önem
Antihistaminler, alerjilerin ve ilişkili durumların yaygın görülme sıklığı nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Dünya genelinde milyonlarca insana rahatlama sağlayarak, en sık kullanılan reçetesiz ilaçlar arasındadırlar. Erişilebilirlikleri, bireylerin kronik alerjik semptomları yönetmelerine olanak tanıyarak yaşam kalitesini ve üretkenliği artırmaktadır. Sedatif olmayan antihistaminlerin geliştirilmesi, sosyal etkilerini daha da artırmış; bireylerin semptomlarını etkili bir şekilde kontrol ederken, günlük görevlerini herhangi bir engellenme olmadan yerine getirmelerini sağlamıştır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Birçok genetik çalışma, orta düzeyde kohort büyüklükleri nedeniyle yanlış negatif bulgulara eğilimlidir; bu durum, özellikle küçük etki boyutlarına sahip genetik varyantlar için ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir. Bu genetik farklılıklar, bu nedenle, bireyin alerjik reaksiyonlara yatkınlığını ve alerji tedavilerine verdiği benzersiz yanıtı etkileyebilir, bu da bağışıklık düzenlemesinde genetik arka planın önemini vurgulamaktadır.[1] STAT6 geni, alerjik enflamasyonun ve Tip 2 bağışıklık yanıtlarının anahtar bir düzenleyicisidir. STAT6 içindeki rs3024971 ve rs1059513 gibi varyantlar, alerjik reaksiyonlarda merkezi rol oynayan interlökin-4 ve IL-13 gibi sitokinler tarafından aktivasyonunu etkileyebilir. Aktive olduğunda, STAT6, IgE üretimi, mast hücre proliferasyonu ve Th2 hücre gelişimi ile ilgili genlerin transkripsiyonunu teşvik eder; ki bunların hepsi astım ve alerjik rinit gibi alerjik hastalıkların kritik bileşenleridir.[2] STAT6'daki genetik varyasyonlar, artmış veya azalmış alerjik yanıta yol açabilir, bu STAT6 aracılı yolun aşağı akış etkilerini hedefleyerek antihistaminiklerin semptomları ne kadar etkili bir şekilde hafifletebileceğini potansiyel olarak etkileyebilir, bu da bu varyantları tedavi sonuçlarını öngörmek açısından önemli kılmaktadır.[3] Diğer varyantlar, EMSY - LINC02757 bölgesindeki rs10160518 ve rs11236797 dahil olmak üzere, ve RBMS3 ile RBMS3-AS2'yi içeren rs1968514 ve rs76632561, enflamatuar durumları dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş hücresel işlevlere katkıda bulunur. EMSY DNA onarımı ve gen düzenlemesinde rol oynarken, LINC02757 gen ekspresyonunu modüle edebilen, hücresel stres yanıtlarını ve genel sağlığı etkileyen uzun kodlamayan bir RNA'dır. Benzer şekilde, RBMS3 RNA işleme ve stabilitesinde rol oynayarak protein sentezini etkilerken, RBMS3-AS2, RBMS3'ü düzenleyebilen bir antisens RNA'dır. Bu genlerdeki varyasyonlar, doğrudan bağışıklıkla ilgili olmasa da, vücudun enflamatuar tetikleyicilere karşı direncini veya ilaçların metabolik işlenmesini etkileyebilecek temel hücresel süreçleri değiştirebilir. Bu tür ince genetik farklılıklar, vücudun bazal enflamatuar durumunu veya antihistaminikler gibi farmasötiklere verdiği yanıtı modüle edebilir.[4] Daha ileri genetik varyasyonlar, D2HGDH'deki rs34290285, RANBP6 - GTF3AP1 intergenik bölgesindeki rs2095044, CLYBL'deki rs138042987 ve WDR36'daki rs184163934 gibi, sağlık ve ilaç yanıtı üzerindeki metabolik ve hücresel düzenleyici etkileri vurgulamaktadır. D2HGDH metabolik bir enzimdir ve varyantları enerji ve detoksifikasyon yollarını etkileyerek hücresel işlevi ve enflamasyonu kötüleştirebilecek oksidatif strese yatkınlığı etkileyebilir. İntergenik varyant rs2095044, RANBP6 ve GTF3AP1'e yakınlığı aracılığıyla gen ekspresyonunu ve hücresel taşınmayı etkileyebilir.[1] CLYBL de metabolizmada rol oynayarak bağışıklık hücresi işlevi için kritik olan enerji üretimini etkilerken, WDR36 hücre döngüsü ve sitoskeletal organizasyonda rol oynar, potansiyel olarak bağışıklık hücresi döngüsünü ve ilaç metabolizmasını etkileyebilir. Bu varyantlar, metabolizma, gen düzenlemesi ve hücresel yapıdaki çeşitli rolleri aracılığıyla, topluca bir bireyin genel enflamatuar durumunu ve antihistaminiklere verdiği fizyolojik yanıtı etkileyebilir.[2]
Histaminin Fizyolojik Yanıtlardaki ve Tanısal Değerlendirmedeki Rolü
Histamin, çeşitli fizyolojik süreçlerde, özellikle immün yanıtlarda ve inflamasyonda rol alan endojen bir bileşiktir. Klinik tanısal bir ortamda, histamin, astımın ayırt edici bir özelliği olan bronşiyal hiperreaktivite gibi spesifik vücut reaksiyonlarını değerlendirmek için eksojen olarak uygulanabilir.[5] Bu tanısal uygulama, histaminin hava yollarını daraltma yeteneğinden faydalanarak altta yatan hassasiyetleri ortaya çıkarır. Histaminin etkilerini anlamak, bu fizyolojik eylemleri engellemeyi amaçlayan antihistamin kullanımının terapötik gerekçesini kavramanın temelini oluşturur.
Bronşiyal Hiperreaktivitenin Operasyonel Tanımları ve Ölçümü
Astım gibi durumların tanısı, genellikle histamin gibi maddelerle ilgili zorlukları içeren hassas operasyonel tanımlara ve ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Örneğin, astım; kendi bildirdiği semptomlar (öksürük, hırıltı veya nefes darlığı), doktor tanısı, mevcut astım ilaçları kullanımı ve bronşiyal hiperreaktivitenin objektif ölçümünün bir kombinasyonu ile tanımlanır.[5] Bronşiyal hiperreaktivite ise, ≤8 mg/desilitre histamin inhalasyonundan veya ≤6 dakika egzersizden sonra 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) bazal değerinde %15'lik bir düşüş olarak nicel olarak ölçülür.[5] Bu eşikler ve kesme değerleri, tamamen kategorik semptom bildiriminin ötesine geçerek objektif fizyolojik değerlendirmeleri içerecek şekilde net tanı kriterleri oluşturur.
Solunum Sağlığı Yönetiminde Terminoloji ve Sınıflandırma
Solunum sağlığındaki temel terminoloji, hava yollarının çeşitli uyaranlara yanıt olarak aşırı daralmasını ifade eden "bronşiyal aşırı duyarlılık" kavramını içerir; bu durum, histamin provokasyon testleri aracılığıyla belirlenir.[5] Astım sınıflandırması, tanı kriterleriyle örneklendirildiği üzere, hem sübjektif (kendi bildirdiği semptomlar, doktor tanısı) hem de objektif (FEV1 azalması, mevcut ilaç kullanımı) unsurları birleştirerek kapsamlı bir nozolojik sistem sunar.[5] "Astım ilaçları" terimi, semptomları ve altta yatan inflamasyonu yönetmek için tasarlanmış tedavileri geniş ölçüde kapsar; histamin aracılı yolların alerjik veya inflamatuar solunum koşullarında rol oynadığı durumlarda, antihistamin kullanımıyla dolaylı olarak ilişkilidir.
Biyolojik Arka Plan
Antihistamin kullanımı, birden fazla moleküler, hücresel ve genetik yolu içeren karmaşık immün yanıtlar olan alerjik reaksiyonlarla ilişkili semptomları hafifletmeyi esas olarak amaçlar. Bu reaksiyonların temel biyolojisi, immün sistemin tipik olarak zararsız maddelere karşı aşırı tepki vermesi üzerine odaklanır ve bu durum inflamasyon ile rahatsızlığa yol açar. Başlangıçtaki allerjen maruziyetinden sistemik sonuçlara kadar olan biyolojik mekanizmaları anlamak, antihistaminlerin etki mekanizması için kritik bir bağlam sağlar.
Alerjik Yanıt: IgE ve Mast Hücresi Aktivasyonu
Alerjik bir reaksiyonun başlaması, mast hücreleri ve bazofiller üzerinde belirgin bir şekilde ifade edilen ve FCER1A gibi genler tarafından kodlanan kritik bir biyomolekül olan yüksek afiniteli IgE reseptörüne (FcεRI) bağlıdır.[4] Bu reseptörler, FcεRI'ye önceden bağlanmış spesifik immünoglobulin E (IgE) antikorları bir alerjeni tanıdığında ve ona bağlandığında, alerjenler için kritik sensörler görevi görür. Bu çapraz bağlanma olayı, mast hücresi içinde hücre içi sinyal yollarının hızlı bir kaskadını tetikleyerek, onun aktivasyonuna ve degranülasyonuna yol açar.[4] Bu süreç, önceden oluşturulmuş inflamatuar mediyatörlerin anında salınımı ile birlikte, alerjik yanıtı sürdüren yeni moleküllerin sentezi ve salgılanmasıyla sonuçlanır.
Aktive olduklarında, mast hücreleri alerjilerin karakteristik özelliği olan inflamatuar ortamı düzenlemede merkezi oyuncular haline gelir. Örneğin, hem sıçan hem de fare mast hücrelerinde yapılan çalışmalar, FcεRI'nin IgE ve bir antijen tarafından agregasyonunun veya işgalinin, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1)'in gen transkripsiyonunu ve haberci RNA (mRNA) seviyelerini önemli ölçüde artırdığını göstermiştir.[4] Benzer şekilde, insan mast hücreleri, anti-IgE antikorlarına veya IgE'ye maruz kaldıklarında, MCP1 salgılamak üzere doğrudan uyarılır.[4] Ayrıca, mast hücrelerindeki yüksek afiniteli IgE reseptörünün zayıf stimülasyonu bile alerjiyi teşvik eden lenfokinlerin tercihli sinyalleşmesini ve üretimini indükleyebilir.[6] Bu bulgular, IgE reseptörünün bağlanması ile alerjik semptomları yönlendiren ve antihistaminiklerin hafifletmek üzere tasarlandığı temel inflamatuar mediyatörlerin üretimi arasındaki doğrudan bağlantının altını çizmektedir.
Enflamatuar Mediyatörler ve Hücresel Toplanma
Başlangıçtaki mast hücresi aktivasyonunu takiben, daha geniş alerjik yanıtı düzenleyen ve diğer bağışıklık hücrelerini toplayan karmaşık bir enflamatuar mediyatör dizisi salgılanır. Anahtar bir kemokin olan Monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1), yüksek afiniteli IgE reseptörünün uyarılmasını takiben sentezlenir ve salgılanır, monositleri ve diğer bağışıklık hücrelerini iltihap bölgelerine çekmede önemli bir rol oynar.[7] İnsan akciğer mast hücrelerinde MCP1'in ekspresyonu, c-kit ligandı kök hücre faktörü ve anti-IgE antikorları gibi faktörler tarafından daha da desteklenir.[8] MCP1 tarafından sağlanan bu hedefe yönelik hücresel toplanma, enflamatuar kaskadı güçlendirmek ve sürdürmek için çok önemlidir, bu da kronik alerjik durumlarda görülen doku hasarına ve işlev bozukluğuna yol açar.
MCP1'in ötesinde, insan alveoler makrofajları da dahil olmak üzere aktive olmuş bağışıklık hücreleri, IgE reseptörleri aracılığıyla uyarıldığında çeşitli kemokinler ve hem pro-enflamatuar hem de anti-enflamatuar sitokinler üretir.[9] Monomerik IgE'nin kendisi, insan mast hücresi kemokin üretimini artırabilir; bu yanıt IL-4 tarafından artırılır ve deksametazon gibi anti-enflamatuar ajanlar tarafından baskılanabilir.[10] Sitokin ve kemokinlerin bu karmaşık düzenleyici ağı, mesleki astımda gözlemlenen belirgin şekilde artmış IgE ve MCP1 konsantrasyonları gibi, alerjik durumlara özgü doku düzeyindeki iltihaplanmaya ve semptomlara katkıda bulunur.[4]
Alerjik Duyarlılığın Genetik Modülatörleri
Bir bireyin alerjik durumlara yatkınlığı ve immün yanıtının spesifik özellikleri, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, yüksek afiniteli IgE reseptörünün bir alt birimini kodlayan FCER1A geni, dolaşımdaki MCP1 konsantrasyonları ile biyolojik olarak makul bir ilişki sergileyerek, değişmiş inflamatuar yanıtlara yatkınlık üzerinde genetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.[4] FCER1A gibi genlerdeki varyasyonlar, IgE bağlanma verimliliğini ve sonraki mast hücresi aktivasyonunu değiştirebilir, bu da bir bireyin alerjik reaksiyonlar geliştirme olasılığını etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alerjik bileşenleri olanlar da dahil olmak üzere karmaşık hastalıkların duyarlılığına katkıda bulunan yaygın genetik varyantları tanımlanmasında etkili olmuştur.[11] Bu çalışmalar, alerjik özelliklerin altında yatan genetik mimariye ilişkin içgörüler sağlamakta ve bazı bireylerin neden daha şiddetli alerjik reaksiyonlara daha yatkın olduğunu açıklayabilir.
Doğrudan IgE sinyal yollarının ötesinde, diğer genetik lokuslar çeşitli alerjik hastalık fenotiplerine katkıda bulunur. Örneğin, CHI3L1 genindeki varyasyonların serum YKL-40 seviyelerini etkilediği ve hem astım riskini hem de akciğer fonksiyonunu bağımsız olarak etkilediği gösterilmiştir.[5] Bu tür genetik belirleyiciler, immün regülasyon, doku yeniden şekillenmesi veya inflamatuar yollar dahil olmak üzere geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir; bu da alerjik hastalıkların heterojen yapısı ve antihistaminikler gibi tedavilere verilen çeşitli yanıtlara ilişkin daha derin bir anlayış sağlar. Bölgesel ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla insan gen ekspresyonunun belirleyicilerini haritalamak için devam eden çabalar, alerjik duyarlılığın altında yatan bu karmaşık genetik düzenleyici ağları ortaya çıkarmaya devam etmektedir.[12]
Alerjik Enflamasyonun Sistemik ve Organa Özgü Sonuçları
IgE ve mast hücre aktivasyonuyla tetiklenen lokalize enflamatuvar yanıtlar, özellikle solunum yolu alerjik hastalıklarında belirgin olmak üzere, daha geniş sistemik ve organa özgü sonuçlara yol açabilir. Astım gibi durumlarda, kemokinler ve sitokinler dahil olmak üzere çeşitli medyatörler tarafından yönlendirilen kronik enflamasyon, havayolu aşırı duyarlılığına, bronkokonstriksiyona ve akciğer fonksiyonlarında bozulmaya neden olur.[5] Mesleki astımda gözlemlenen hem IgE hem de MCP1 konsantrasyonlarındaki tutarlı yükseliş, bu spesifik biyobelirteçlerin hastalığın patolojisindeki ayrılmaz rolünü daha da vurgulamaktadır.[4] Bu fizyolojik değişiklikler, antihistaminiklerin yukarı veya aşağı yönlü enflamatuvar sinyalleri modüle ederek hafifletmeyi amaçladığı alerjik astımın karakteristik semptomlarına yol açar.
Dolaşımdaki enflamatuvar belirteçlerle karakterize sistemik enflamasyon, etkisini akut alerjik semptomların ötesine taşıyabilir ve potansiyel olarak diğer kronik sağlık sorunlarına katkıda bulunabilir. Örneğin, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) plazma konsantrasyonları karotis aterosklerozu ile ilişkilendirilmiştir.[4] Bu durum, alerjik yollarla başlatılanlar bile, kronik enflamatuvar süreçlerin sistemik sağlık sorunlarına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Antihistaminikler öncelikli olarak akut alerjik semptomları hafifletmek için histamin reseptörlerini hedeflerken, IgE aracılı enflamasyonun hücresel sinyalizasyondan sistemik etkilerine kadar tüm kapsamını anlamak, alerjik hastalıkların genel sağlık üzerindeki daha geniş etkisi ve çeşitli terapötik müdahalelerin mantığı için kritik bir bağlam sunar.
İlaç Metabolizmasındaki Genetik Varyantlar
Bir bireyin genetik yapısı, birçok ilacın metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. Araştırmalar, belirli genetik lokusların karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkilediğini ve bu kritik ilaç metabolize eden proteinlerin aktivitesinde kalıtsal bir bileşen olduğunu düşündürmektedir.[13] Bu genetik değişkenlik, ilaçların vücutta ne kadar hızlı veya verimli bir şekilde parçalandığında farklılıklara yol açabilir; bu da ilaçların genel maruziyetleri ve eliminasyonlarının temel bir belirleyicisidir. Bu tür varyasyonlar, bir ilacın etkisinin süresini ve yoğunluğunu, ayrıca advers reaksiyonlara yol açabilecek birikim potansiyelini etkileyebilir.
İlaç Farmakokinetiği Üzerine Genetik Etkiler
Enzimatik yıkımın ötesinde, bir bireyin genetik profili, ilaç emilimi, dağılımı ve atılımı dahil olmak üzere daha geniş farmakokinetik süreçleri de etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, belirli genetik varyantların insan serum metabolit profillerini değiştirebildiğini ve metabolik yolları etkileyerek farklı genetik olarak belirlenmiş metabotiplere yol açtığını ortaya koymuştur.[14] Bu varyasyonlar, ilaçların genel farmakokinetiğini topluca şekillendirerek, elde edilen ve sürdürülen sistemik konsantrasyonları etkiler. Sonuç olarak, bu genetik farklılıklar, etki yerinde mevcut olan aktif bileşik miktarını değiştirerek ilaç etkinliğini ve advers reaksiyon potansiyelini etkileyebilir.
Alerjik ve İnflamatuar Yolların Genetik Modülasyonu
Farmakogenetik araştırmalar, genetik varyantların alerjik ve inflamatuar durumlarla ilişkili biyolojik yolları nasıl etkilediğini de incelemektedir. Örneğin, rs880633 ve rs4950928 gibi SNP'leri içeren CHI3L1 geni içindeki varyasyonlar, astıma yatkınlık ve akciğer fonksiyonundaki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[5] Astımın kronik inflamatuar bir havayolu hastalığı olduğu göz önüne alındığında, etiyolojisindeki bu genetik etkiler alerjik yanıtların daha geniş kapsamını etkileyebilir. Dahası, yüksek afiniteli IgE reseptörü ile ilişkili genetik faktörler, alerjik reaksiyonlarda önemli medyatörler olan alerjiyi teşvik eden lenfokinlerin üretimini etkilemektedir.[4] ABO geni ayrıca, inflamasyon ve immün regülasyonda anahtar bir sitokin olan TNF-alfa'nın değişen seviyeleriyle ilişkili olan rs8176746 ve rs505922 gibi varyantları barındırmaktadır.[1] Alerjik ve inflamatuar yolların bu tür genetik modülasyonları, hastalık şiddetini ve dolayısıyla bir bireyin semptomatik tedaviler de dahil olmak üzere terapilere karşı genel fizyolojik yanıtını etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10160518 rs11236797 |
EMSY - LINC02757 | temporal arteritis antihistamine use measurement nasal disorder |
| rs62404084 | HLA-DQA1 | Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis Epstein-Barr virus seropositivity antihistamine use measurement |
| rs34290285 | D2HGDH | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma, allergic disease basophil count, eosinophil count |
| rs28407950 | HLA-DQA1 - HLA-DQB1 | adult onset asthma childhood onset asthma Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis asthma, Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis antihistamine use measurement |
| rs1968514 | RBMS3, RBMS3-AS2 | antihistamine use measurement |
| rs76632561 | RBMS3 | antihistamine use measurement |
| rs3024971 rs1059513 |
STAT6 | asthma, allergic disease asthma eosinophil count mosquito bite reaction size measurement perceived unattractiveness to mosquitos measurement |
| rs2095044 | RANBP6 - GTF3AP1 | eosinophil count antihistamine use measurement upper respiratory tract disorder nasal disorder chronic rhinosinusitis |
| rs138042987 | CLYBL | antihistamine use measurement |
| rs184163934 | WDR36 | antihistamine use measurement |
References
[1] Melzer, D, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[2] Wilk JB, et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S12.
[3] Yang, Q. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[4] Benjamin EJ, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11.
[5] Ober C, et al. "Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function." N Engl J Med, vol. 358, no. 19, 2008, pp. 1840-1849.
[6] Gonzalez-Espinosa C, et al. "Preferential signaling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells." J Exp Med, vol. 197, no. 11, 2003, pp. 1453-1465.
[7] Eglite S, Morin JM, Metzger H. "Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE." J Immunol, vol. 170, no. 5, 2003, pp. 2680-2687.
[8] Baghestanian M, et al. "The c-kit ligand stem cell factor and anti-IgE promote expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human lung mast cells." Blood, vol. 90, no. 11, 1997, pp. 4438-4449.
[9] Gosset P, et al. "Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors." J Allergy Clin Immunol, vol. 103, no. 2, 1999, pp. 289-297.
[10] Matsuda K, et al. "Monomeric IgE enhances human mast cell chemokine production: IL-4 augments and dexamethasone suppresses the response." J Allergy Clin Immunol, vol. 116, no. 6, 2005, pp. 1357-1363.
[11] Lohmueller KE, et al. "Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease." Nat Genet, vol. 33, no. 2, 2003, pp. 177-182.
[12] Cheung VG, et al. "Mapping determinants of human gene expression by regional and genome-wide association." Nature, vol. 437, no. 7063, 2005, pp. 1365-1369.
[13] Yuan, X, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.
[14] Gieger, C, et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.