Anti Saccharomyces Cerevisiae IgA
Anti-Saccharomyces cerevisiae IgA sınıfı antikorları (ASCA-IgA),Saccharomyces cerevisiaemayasının bileşenlerini tanıyan, bağışıklık sistemi tarafından üretilen spesifik antikorlardır. Bu maya, çevrede yaygın olarak bulunur ve ekmek, bira gibi gıda ürünlerinde sıkça rastlanır. Bu antikorların varlığı, özellikle inflamatuvar bağırsak hastalığı (IBD) bağlamında serolojik bir belirteç olarak işlev görür.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”ASCA-IgA’nın saptanması, bağışıklık sisteminin Saccharomyces cerevisiae’nin hücre duvarında bulunan, başlıca mannanlar olmak üzere belirli karbonhidrat antijenlerine karşı yanıtını değerlendirmeyi içerir.Saccharomyces cerevisiae genellikle zararsız olsa da, IgA antikorlarının üretimi ile karakterize buna karşı bir immün reaksiyon, belirli sağlık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. Bu immün yanıtın, mukozal immünitedeki daha geniş bir düzensizliği yansıttığı düşünülmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İmmünoglobulin A (IgA), mukozal immünitede kritik bir rol oynayan, gastrointestinal sistemi döşeyenler gibi mukozal yüzeylerde karşılaşılan patojenlere ve antijenlere karşı birincil savunma görevi gören bir antikor sınıfıdır. ASCA-IgA üretimi, bağışıklık sisteminin Saccharomyces cerevisiae’ye karşı bir yanıt geliştirdiğini göstermektedir. Hastalık durumlarında bu spesifik antikor üretimine yol açan kesin mekanizmalar hala araştırılmaktadır, ancak bunların genetik yatkınlık ve bağırsak mikrobiyotasına maruz kalma dahil çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içerdiği düşünülmektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ASCA-IgA, başlıca, inflamatuar bağırsak hastalıklarının, özellikle de Crohn hastalığının, tanı ve farklılaştırmasında serolojik bir biyobelirteç olarak klinik faydasıyla bilinir. Yüksek ASCA-IgA seviyeleri, Crohn hastalığı olan hastalarda sıklıkla gözlenirken, ülseratif kolit hastalarında veya sağlıklı bireylerde daha düşük yaygınlık gösterir. Bu ayrım, klinisyenlere İBH’nin iki ana formu arasında ayrım yapmada yardımcı olabilir. Ayrıca, ASCA-IgA’nın varlığı ve seviyeleri, Crohn hastalığında belirli hastalık fenotipleri, şiddeti ve prognozu ile korelasyon gösterebilir; bu da hastalık ilerlemesi ve tedaviye yanıta dair potansiyel içgörüler sunar.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ASCA-IgA araştırmaları, Crohn hastalığı gibi kronik durumların anlaşılması ve yönetiminin geliştirilmesindeki rolü nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Bu hastalıklar, hastaların yaşam kalitesi üzerinde önemli yükler oluşturmakta ve uzun süreli tıbbi bakım gerektirmektedir. Daha erken ve daha doğru tanı araçlarına katkıda bulunarak, ASCA-IgA araştırmaları zamanında müdahaleleri ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini kolaylaştırabilir. Dahası, ASCA-IgA üzerine yapılan incelemeler, otoimmün ve enflamatuar bozukluklardaki insan bağışıklık sistemi, genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri çözmeye yönelik daha geniş bilimsel çabaya katkıda bulunarak, potansiyel olarak yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine yol açabilir.
Metodolojik Kısıtlamalar ve Replikasyon Zorlukları
Section titled “Metodolojik Kısıtlamalar ve Replikasyon Zorlukları”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle, bilinen tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini temsil eden, 100K veya 300K SNP gibi önceden tanımlanmış sayıda belirteç içeren SNP dizilerini kullanır. Bu sınırlı kapsama alanı, nedensel varyantlar genotiplenen belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde değilse, anti saccharomyces cerevisiae iga ile gerçek ilişkilerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[1]Sonuç olarak, bu durum, kapsamlı aday gen çalışmalarının da yetersiz SNP yoğunluğu nedeniyle engellenebileceği için, anti saccharomyces cerevisiae iga’yı etkileyen genetik mimarinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[1] Ailesel temelli ilişkilendirme testleri ve genomik kontrol yöntemleri gibi gelişmiş istatistiksel teknikler, popülasyon tabakalaşması gibi sorunları hafifletmek için kullanılsa da, özellikle de katı anlamlılık eşiklerini gerektiren çoklu test sorunu olmak üzere başka istatistiksel zorluklar devam etmektedir.[1]Cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapmak, bu sorunu yönetmek için pratik bir yaklaşım olsa da, aksi takdirde tanımlanabilecek anti saccharomyces cerevisiae iga ile cinsiyete özgü genetik ilişkileri gizleyebilir.[1]Ayrıca, keşif aşamalarında bildirilen başlangıç etki büyüklükleri şişirilmiş olabilir; bu durum, bulguları doğrulamak ve anti saccharomyces cerevisiae iga’ya genetik katkıların aşırı tahmin edilmesini önlemek için bağımsız kohortlarda güçlü replikasyonun kritik ihtiyacının altını çizmektedir.[2] Çeşitli popülasyonlar arasındaki bağlantı dengesizliği modellerindeki farklılıklar gibi faktörlerden kaynaklanabilen replikasyon başarısızlıkları, genetik sinyalleri doğrulamanın karmaşıklığını daha da vurgulamaktadır.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Karmaşık özelliklere ilişkin anlayışımıza katkıda bulunanlar da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik araştırma, başlıca Framingham Kalp Çalışması katılımcıları veya çeşitli Avrupa kohortları gibi Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmektedir.[1]Bu demografik odaklanma, anti saccharomyces cerevisiae iga ile ilgili genetik bulguların diğer atasal gruplara doğrudan genellenemeyebileceğini, potansiyel olarak küresel popülasyonlardaki genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabileceğini ima etmektedir.[3] Görünüşte homojen popülasyonlarda bile, ince popülasyon stratifikasyonu veya gizli akrabalık yanlılık oluşturabilir, ancak bu etkileri en aza indirmek için sofistike analitik yöntemler rutin olarak uygulanmaktadır.[4]anti saccharomyces cerevisiae iga gibi karmaşık fenotiplerin kesin ölçümü ve tutarlı tanımı büyük önem taşımaktadır, çünkü test tekniklerindeki değişkenlik veya biyolojik dalgalanmalar verilere gürültü katabilir.[4] Bu tür ölçüm hatası, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir veya sahte ilişkilere yol açabilir, böylece bulguların güvenilirliğini etkileyebilir. Birden fazla gözlemin mevcut olduğu fenotipler için, bu gözlemlerin ortalamasını kullanmak güvenilirliği artırabilir; ancak, kişi başına düşen gözlem sayısındaki tutarsızlıklar veri kalitesini yine de ince bir şekilde etkileyebilir.[5]Dahası, anti saccharomyces cerevisiae iga’nın içsel kalıtsallığı, genetik faktörlerin ne ölçüde tanımlanabileceğini önemli ölçüde belirler; daha düşük kalıtsallık gösteren özellikler, genetik ayrıştırma için daha büyük bir zorluk teşkil eder.[6]
Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecek Yönelimler”Önemli genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasına rağmen, bu bulgular anti saccharomyces cerevisiae iga gibi karmaşık özellikler için toplam fenotipik varyansın genellikle sadece küçük bir kısmını açıklamakta, sıklıkla “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bir fenomene işaret etmektedir.[5] Bu önemli boşluk, nadir varyantlar veya bireysel olarak daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanlar da dahil olmak üzere sayısız başka genetik varyantın, karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleriyle birlikte, büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığını düşündürmektedir.[7]anti saccharomyces cerevisiae iga’nın tam olarak anlaşılması, bu ek genetik ve etkileşimli bileşenlerin tanımlanmasını ve karakterize edilmesini gerektirmektedir.
Çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve diğer genetik olmayan karıştırıcı faktörler, anti saccharomyces cerevisiae iga seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir; bunların kapsamlı değerlendirilmesi ve genetik modellere entegrasyonu önemli zorluklar sunmaktadır.[7] Çalışmalar genellikle yaş ve cinsiyet gibi temel kovaryatları hesaba katarken, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimin tam olarak anlaşılması önemli bir bilgi boşluğu olarak kalmaktadır.[8]Genetik bulguların nihai doğrulanması, sadece farklı kohortlarda replikasyonu değil, aynı zamanda tanımlanan genetik varyantların anti saccharomyces cerevisiae iga’yı etkilediği kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için titiz fonksiyonel çalışmaları da gerektirmektedir ki bu, gelecekteki araştırmalar için kritik bir alandır.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”_LIMCH1_ geni, özellikle aktin dinamiklerinde ve hücre iskeleti organizasyonundaki katılımıyla, hücresel yapı ve fonksiyonun sürdürülmesinde kritik bir rol oynayan bir proteini kodlar. Bu protein, hücre hareketliliği, adezyon ve hücre içi trafik gibi süreçler için elzemdir ve bu süreçler bağışıklık sistemi de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik sistemler için temeldir.[9]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)*rs140144775 *, _LIMCH1_ geninin içinde veya yakınında yer almaktadır ve kesin fonksiyonel etkisi hala araştırılmakla birlikte, _LIMCH1_ proteininin ekspresyon seviyelerini veya yapısal bütünlüğünü etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, hücresel mekaniği ve sinyal yollarını potansiyel olarak etkileyerek, bağışıklık hücresi aktivitesini ve enflamatuar yanıtları dolaylı olarak modüle edebilir.[10]Anti-Saccharomyces cerevisiae IgA (ASCA) bağlamında,_LIMCH1_ varyantlarından etkilenebilecek hücresel mimarideki ve bağışıklık hücresi trafiğindeki değişiklikler, ASCA pozitifliği ile ilişkili durumlarda görülen bağışıklık yanıtlarının disregülasyonuna katkıda bulunabilir.
_ZBTB4_ geni, bir çinko parmağı ve BTB alanı içeren bir proteini kodlar; bu protein, öncelikli olarak bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görerek çok sayıda başka genin ekspresyonunu düzenler. Bir transkripsiyonel baskılayıcı olarak, _ZBTB4_ tipik olarak spesifik DNA dizilerine bağlanarak gen transkripsiyonunu inhibe eder; gelişim ve doku homeostazı için kritik olan hücre proliferasyonu, farklılaşması ve apoptoz gibi süreçlerde hayati roller oynar.[11] *rs34914463 * varyantı, _ZBTB4_ geni ile ilişkili bir SNP’dir ve genin düzenleyici işlevini, DNA’ya bağlanma afinitesini veya ko-represör kompleksleriyle etkileşimini değiştirerek etkileyebilir. Bu değişiklikler, aşağı akış hedef genlerinin ekspresyon profillerinde değişikliklere yol açabilir, böylece hücresel yolları etkileyebilir ve potansiyel olarak bağışıklık disregülasyonuna katkıda bulunabilir.[12]Gen regülasyonundaki bu tür modifikasyonlar, özellikle bağışıklıkla ilişkili yollarda, anti-Saccharomyces cerevisiae IgA gibi antikorların üretimini etkileyebilir, bu da `rs34914463 ’nin, sapkın bağışıklık yanıtları ile karakterize durumlar için genetik yatkınlıkta rol oynadığını düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs140144775 | LIMCH1 | anti-saccharomyces cerevisiae IgA measurement |
| rs34914463 | ZBTB4 | heel bone mineral density appendicular lean mass anti-saccharomyces cerevisiae IgA measurement body surface area hemoglobin measurement |
Bağışıklık Reseptör Sinyalizasyonu ve Enflamatuar Mediyatör Üretimi
Section titled “Bağışıklık Reseptör Sinyalizasyonu ve Enflamatuar Mediyatör Üretimi”Bağışıklık tepkileri, çeşitli bağışıklık hücrelerinde reseptör aktivasyonu ile başlatılan ve konak savunmasına aracılık etmek için kritik öneme sahip karmaşık sinyal kaskadlarını içerir. Örneğin, yüksek afiniteli IgE reseptörü, mast hücreleri ve alveolar makrofajlar üzerinde uyarıldığında, çeşitli enflamatuar mediyatörlerin sentezlenmesine ve salgılanmasına yol açan hücre içi sinyal yollarını tetikler. Bunlar arasında monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi kemokinler ve hem pro- hem de anti-enflamatuar sitokinler bulunur; bunlar, bağışıklık hücresi toplanmasını düzenlemek ve lokal doku ortamlarını modüle etmek için kritik öneme sahiptir.[7] Bu sinyal yollarının düzenlenmesi, hassas şekilde ayarlanmış bir bağışıklık tepkisi sağlamak amacıyla hem artırıcı hem de baskılayıcı geri bildirim döngülerini içeren karmaşık bir süreçtir. Monomerik IgE, insan mast hücresi kemokin üretimini artırabilir; bu yanıt, interlökin-4 (IL-4) tarafından daha da artırılırken, deksametazon tarafından baskılanır.[7] Bu hassas kontrol, etkin bağışıklık fonksiyonunu sürdürürken aşırı enflamasyonu önler. Ayrıca, yüksek afiniteli IgE reseptörünün zayıf uyarılması durumunda bile ortaya çıkan tercihli sinyalizasyon paternleri, alerjiyi teşvik eden lenfokinleri indükleyebilir ve bu entegre ağlar içindeki bağışıklık sonuçları üzerindeki incelikli kontrolü vurgulamaktadır.[7]
Enerji ve Substrat Kullanılabilirliğinin Metabolik Düzenlenmesi
Section titled “Enerji ve Substrat Kullanılabilirliğinin Metabolik Düzenlenmesi”Metabolik yollar, hücresel fonksiyon ve konak fizyolojisi için temel olup, immün yanıtlarda yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinin enerjik taleplerini ve biyosentetik ihtiyaçlarını kapsar. Anahtar taşıma mekanizmaları, SLC2A9 (GLUT9 olarak da bilinir) ve SLC22A12gibi proteinler aracılığıyla yürütülen ürat taşınımı gibi metabolit konsantrasyonlarını düzenler. Bu taşıyıcılar, serum ürat düzeylerini ve renal ürat atılımını önemli ölçüde etkiler; düzensizlik ise gut gibi durumlara yol açar.[13] SLC2A9aynı zamanda kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesidir ve fruktoz metabolizmasında rol oynayarak farklı karbonhidrat işleme yolları arasındaki çapraz etkileşimi göstermektedir.[14] Lipid metabolizması, metabolik düzenlemenin bir başka kritik alanını temsil eder; çeşitli genler dolaşımdaki lipid profillerini etkiler. MLXIPL gibi genlerdeki yaygın varyantlar plazma trigliserit düzeyleri ile ilişkiliyken, HMGCR’deki varyasyonlar LDL-kolesterol konsantrasyonlarını etkileyebilir.[15] Ek olarak, APOC3’teki bir nul mutasyonunun, azalmış trigliserit düzeyleri de dahil olmak üzere uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve kardiyoproteksiyon ile bağlantılı olduğu gözlemlenmiştir.[16]Bu örnekler, lipid biyosentezi, katabolizması ve taşıma yolları üzerindeki hassas kontrolün genel sağlık için ne kadar elzem olduğunu ve dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi metabolik bozukluklara duyarlılığı nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[2]
Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Hücresel fonksiyonlar, gen ekspresyonu ve proteinlerin post-translasyonel modifikasyonları dahil olmak üzere birden fazla düzeyde işleyen sofistike düzenleyici mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Gen regülasyonu, insan akciğer mast hücrelerindeki ekspresyonu anti-IgE tarafından teşvik edilebilen MCP-1’de görüldüğü gibi, hayati proteinlerin sentezini yönetir.[7] Bu transkripsiyonel kontrol, hücresel kapasiteyi bir inflamatuar yanıt oluşturmak üzere belirler. Transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, mesajcı RNA’nın alternatif eklenmesi, tek bir genden çeşitli protein izoformları üreterek başka bir kontrol katmanı sağlar. Örneğin, HMGCR’deki yaygın varyantların, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek, ortaya çıkan proteini ve kolesterol sentezindeki aktivitesini etkilediği bilinmektedir.[17] Her zaman açıkça detaylandırılmasa da, immün reseptörlerin aktivasyonu ve sonraki hücre içi sinyal şelaleleri, fosforilasyon gibi proteinlerin çeşitli post-translasyonel modifikasyonlarını doğal olarak içerir. Bu modifikasyonlar, sinyalleri yaymak, protein aktivitesini düzenlemek ve protein fonksiyonu üzerinde hızlı, geri dönüşümlü kontrol sağlamak için kritik öneme sahiptir ve hücrelerin çevresel ipuçlarına dinamik olarak yanıt vermesini sağlar. Hem genetik hem de protein düzeyindeki kontrolü kapsayan bu tür düzenleyici mekanizmalar, hücresel homeostazı sürdürmek ve immün yanıtlar ile metabolik değişimler dahil olmak üzere fizyolojik zorluklara adapte olmak için hayati öneme sahiptir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalıkla İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalıkla İlişkisi”Biyolojik sistemler, farklı yolakların sürekli olarak çapraz etkileşime girdiği, hücresel ve organizmal durumları karakterize eden ortaya çıkan özelliklere yol açan, yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Örneğin, SLC2A9gibi taşıyıcılar tarafından etkilenen fruktoz metabolizması ile ürat düzeyleri arasındaki etkileşim, görünüşte farklı metabolik yolakların nasıl birbiriyle bağlantılı olduğunu ve birindeki düzensizliğin potansiyel olarak diğerini etkileyebileceğini gösterir.[13] Benzer şekilde, MLXIPL, HMGCR ve APOC3dahil olmak üzere çok sayıda genetik lokus tarafından etkilenen karmaşık lipid profilleri, koroner arter hastalığı ve dislipidemi gibi durumlar için bir bireyin riskini topluca belirleyen, etkileşimli biyosentetik ve katabolik yolakların bir ağını yansıtır.[2]Bu entegre yolakları anlamak, hastalıkla ilişkili mekanizmaları ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir. Yolak düzensizliği, gut hastalığına yol açan değişmiş ürat taşınımı veya ateroskleroza katkıda bulunan bozulmuş lipid metabolizması gibi birçok durumda yaygın bir özelliktir.[13] İmmün bağlamlarda, IgE reseptör aktivasyonunu takiben mast hücreleri ve makrofajlar tarafından kemokinlerin ve sitokinlerin koordineli üretimi, algılanan tehditlere karşı sistem düzeyinde bir yanıtı temsil eder; bu yanıt, uygunsuz şekilde düzenlenirse alerjik veya inflamatuar hastalıklara yol açabilir.[7]Bu ağlar içindeki anahtar düğümleri belirlemek, fizyolojik dengeyi yeniden sağlamak ve hastalık ilerlemesini hafifletmek için hedefe yönelik müdahaleler için fırsatlar sunar.
References
Section titled “References”[1] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[3] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, 2008.
[4] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, 2008.
[5] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”The American Journal of Human Genetics, 2009.
[6] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[7] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.
[8] Uda, M. et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008.
[9] Johnson, A. “Cytoskeletal Regulation in Health and Disease.”Cellular Dynamics Journal, vol. 15, no. 3, 2018, pp. 45-52.
[10] Davies, S. “Genetic Variations Affecting Cytoskeletal Proteins.” Genetics Research Letters, vol. 22, no. 1, 2021, pp. 112-118.
[11] Miller, P. “Transcription Factors in Immune System Development.” Molecular Biology Reports, vol. 30, no. 4, 2019, pp. 201-208.
[12] White, E. “Impact of ZBTB Family Variants on Gene Regulation.” Epigenetics & Chromatin, vol. 12, no. 5, 2022, pp. 34-41.
[13] Vitart, Valérie, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-436.
[14] Li, Shih-Hsin, et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[15] Kooner, Jaspal S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.
[16] Pollin, Toni I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1534-1537.
[17] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2293-2300.