Anti Beta Kazein IgG

Giriş

Anti-beta kazein IgG, memeli sütünde, ağırlıklı olarak inek sütünde bulunan başlıca proteinlerden biri olan beta-kazeini spesifik olarak hedefleyen immünoglobulin G (IgG) antikorlarını ifade eder. Ani, çoğu zaman şiddetli IgE aracılı alerjik reaksiyonların aksine, anti-beta kazein IgG antikorlarının varlığı, bu süt proteinine karşı gecikmiş bir bağışıklık yanıtını gösterir. Bu çalışma alanı, çeşitli sağlık durumlarındaki potansiyel rolü ve beslenme tercihleri üzerindeki etkileri nedeniyle ilgi görmektedir.

Arka Plan

Beta-kazein, inek sütündeki proteinin yaklaşık %80’ini oluşturan kazein protein ailesinin başlıca bir bileşenidir. Süt proteinleri tüketildiğinde, tipik olarak sindirim enzimleri tarafından parçalanırlar. Ancak, beta-kazein gibi daha büyük protein fragmanları veya bütün proteinler bağırsak bariyerinden kan dolaşımına geçerse, bağışıklık sistemi onları yabancı maddeler olarak tanıyabilir. Bu durum, vücudun hümoral bağışıklık yanıtının bir parçası olarak, IgG dahil olmak üzere antikor üretimini tetikleyebilir.

Biyolojik Temel

Bağışıklık sisteminin beta-kazeine karşı IgG antikorları üretimi spesifik bir adaptif yanıttır. Sistemik dolaşıma girmiş olan beta-kazeine maruz kaldıktan sonra, B lenfositleri (B hücreleri) aktive olurlar. Bu B hücreleri, daha sonra beta-kazein molekülü üzerindeki spesifik epitoplara bağlanmak üzere tasarlanmış IgG antikorları üreten ve salgılayan plazma hücrelerine farklılaşır. Bu bağlanma, proteini diğer bağışıklık hücreleri veya süreçler tarafından uzaklaştırılması için işaretler. Bu antikorların varlığı, mutlaka alerjik bir reaksiyondan ziyade, daha önceki maruziyeti ve bir immün reaksiyonu gösterir.

Klinik Önemi

Yüksek anti-beta kazein IgG düzeylerinin klinik önemi, tıp camiasında devam eden araştırma ve tartışma konusudur. Bazı çalışmalar, bu antikorların yüksek düzeyleri ile irritabl bağırsak sendromunda (IBS) görülenler gibi bazı gastrointestinal semptomlar, egzama gibi cilt rahatsızlıkları ve diğer inflamatuar yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli sağlık sorunları arasındaki potansiyel ilişkileri araştırmaktadır. Belirli hastalıklar için evrensel olarak kabul edilmiş bir tanısal belirteç olmasa da, anti-beta kazein IgG’nin saptanması, IgE aracılı olmayan gıda hassasiyetlerini veya intoleranslarını belirleme bağlamında sıklıkla değerlendirilir. Bazı uygulayıcılar, özellikle açık bir tanı olmaksızın kronik semptomlar yaşayan bireyler için diyet eliminasyon protokollerine rehberlik etmek amacıyla bu antikor testlerini kullanmaktadır.

Sosyal Önem

Anti-beta kazein IgG antikorlarına olan ilgi, kişiselleştirilmiş beslenmeyi ve besin bileşenlerinin bireysel sağlık üzerindeki etkisini anlama yönündeki daha geniş bir toplumsal eğilimi yansıtmaktadır. Gıda hassasiyetleri bildiren ve eliminasyon diyetlerini (süt ürünleri içermeyen diyetler gibi) benimseyen kişi sayısının artmasıyla birlikte, belirli besinsel tetikleyicileri belirlemeye yardımcı olabilecek araçlara yönelik önemli bir kamu talebi bulunmaktadır. Beta-kazein için olanlar da dahil olmak üzere, gıdaya özgü IgG antikorlarına yönelik ticari testler yaygın olarak mevcuttur. Ancak, bunların yaygın kullanımı ve yorumlanması, farklı popülasyonlardaki tanısal doğrulukları ve klinik faydaları konusunda bilimsel inceleme ve tartışma konuları olmaya devam etmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Anti beta kazein IgG seviyelerinin genetik belirleyicilerini araştıran çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek içsel metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Orta büyüklükteki kohortlar, yetersiz istatistiksel güce yol açarak, anti beta kazein IgG ile gerçek, ancak mütevazı olsa da, ilişkilerin tespit edilemediği yanlış negatif sonuçların olasılığını artırabilir.^[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, katı çoklu test düzeltmeleri uygulansa bile yanlış pozitif bulgu riskini artırır; bu düzeltmelerin kendisi gerçek ama daha zayıf sinyalleri gizleyebilir.^[1]Anti beta kazein IgG için tanımlanmış herhangi bir genetik lokusun nihai doğrulanması bu nedenle bağımsız kohortlarda başarılı replikasyona büyük ölçüde bağlıdır; bu süreçte birçok başlangıçtaki GWAS ilişkisi tarihsel olarak başarısız olmuştur, muhtemelen çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç nedeniyle.^[1]Ayrıca, GWAS’taki genetik kapsamın alanı, genellikle HapMap gibi kaynaklardan elde edilen tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine dayanması nedeniyle, tüm genetik varyasyonların doğrudan analiz edilmediği anlamına gelmektedir.^[2]Bu sınırlama, genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel varyantların gözden kaçmasına neden olabilir, bu da anti beta kazein IgG seviyeleri üzerindeki gerçek etki büyüklüklerinin hafife alınmasına yol açar.^[3]Ek olarak, birçok genetik analiz, genetik etkiler için öncelikli olarak bir aditif model varsayar; bu durum, aditif olmayan etkiler, gen-gen etkileşimleri veya anti beta kazein IgG’nin genel kalıtılabilirliğine katkıda bulunan nadir varyantları içeren karmaşık genetik mimarileri potansiyel olarak göz ardı edebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları

Anti beta kazein igg ile genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sıklıkla kısıtlanır. Kohortlar sıklıkla çoğunlukla beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşur; bu da allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği paternlerinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer çeşitli etnik veya ırksal gruplara bulguların doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.^[1]Ayrıca, orta yaşlıdan yaşlı bireylere kadar olanlar gibi belirli yaş gruplarında yapılan çalışmalar veya genetik materyali daha sonraki inceleme döngülerinde toplayanlar, anti beta kazein igg uzun ömürlülük veya belirli sağlık sonuçlarıyla ilişkiliyse, sağkalım yanlılığına neden olarak gözlemlenen genetik manzarasını potansiyel olarak çarpıtabilir.^[1]

Anti beta kazein igg seviyelerinin doğru ölçümü ve yorumlanması, fenotip tanımı ve test metodolojisindeki sınırlamalar nedeniyle de zorlayıcı olabilir. Eğer genetik ifade deneyleri, anti beta kazein igg üretimi veya düzenlenmesi için en ilgili fizyolojik bölge olmayan dokularda (örneğin, uyarılmamış lenfositler) yapılıyorsa, gen ifadesi ile protein seviyeleri arasındaki ilişki bulanıklaşabilir.^[4]Ayrıca, analitik girişim olasılığı da vardır; burada genetik varyantlar, örneğin non-sinonim SNP’ler, immünoassaylerde kullanılan antikorların bağlanma afinitesini değiştirebilir, bu da anti beta kazein igg seviyelerinin yanlış ölçümlerine yol açar.^[4]Dahası, anti beta kazein igg gibi kantitatif özellikler için, normalliğe ulaşmak için veri dönüşümü sorunları veya sürekli değişkenlerin ayrı kategorilere ikili hale getirilmesi, karmaşık biyolojik ilişkileri aşırı basitleştirebilir ve genetik etkileri tespit etme gücünü azaltabilir.^[4]

Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar

Önemli genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasına rağmen, anti beta kazein IgG düzeylerindeki varyansın önemli bir kısmı genellikle açıklanamadan kalır; bu, yaygın olarak “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bir olgudur.^[3] Bu durum, nadir varyantlar, kopya sayısı varyasyonları veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda genetik ve genetik olmayan faktörün henüz keşfedilmediğini veya mevcut genetik modellere tam olarak entegre edilmediğini göstermektedir.^[2]İstatistiksel ilişkilendirmelerin ötesinde, tanımlanan genetik varyantların anti beta kazein IgG düzeylerini etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar sıklıkla bilinmemektedir; bu da nedensel yolları açıklamak için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmalarına kritik bir ihtiyacı vurgulamaktadır.^[1]Anti beta kazein IgG’nin genetik peyzajı, mevcut çalışmalarda tam olarak hesaba katılmamış olabilecek çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve diğer genetik değiştiriciler tarafından da karmaşık bir şekilde şekillenmektedir. Çevresel veya gen-çevre etkileşimleri, karıştırıcı faktörler olarak hareket edebilir veya genetik yatkınlıkların ifadesini değiştirebilir; anti beta kazein IgG düzeylerini genellikle araştırılmayan şekillerde etkileyebilir.^[1]Örneğin, çoklu test yükünü azaltmak amacıyla analizler cinsiyetler arası birleştirildiğinde, anti beta kazein IgG üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkiler gözden kaçabilir ve bu durum erkekler ile kadınlar arasındaki önemli biyolojik farklılıkların atlanmasına neden olabilir.^[2]Anti beta kazein IgG düzeylerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu karmaşık çevresel ve etkileşim etkilerini dikkate alan daha bütünleşik bir yaklaşım gerektirir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, beta-kazein gibi diyet bileşenlerine karşı antikor geliştirme eğilimi de dahil olmak üzere, bireysel immün yanıtların şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında,rs145993168 , T hücresi gelişimi ve işlevi için hayati öneme sahip bir proteini kodlayan THEMISgeni içinde veya yakınında yer alan bir tek nükleotid polimorfizmidir (SNP).THEMIS (T hücresine özgü HMG-kutusu içeren transkripsiyon faktörü indükleyici protein) esas olarak timositlerde ve olgun T hücrelerinde ifade edilir; burada T hücresi reseptör sinyal gücü ve T hücresi aktivasyonunun kritik bir düzenleyicisi olarak görev yapar. rs145993168 gibi varyasyonlar, THEMIS proteininin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel aktivitesini etkileyerek immün tolerans ve efektör yanıtların hassas dengesini potansiyel olarak değiştirebilir.^[5]T hücresi aktivitesindeki bu tür modülasyonlar, immün sistemin öz (self) ile yabancı (non-self) antijenleri tanımasını etkileyerek, potansiyel olarak beta-kazein gibi diyet proteinlerine karşı IgG antikorlarının gelişimine katkıda bulunabilir.^[5] Başka önemli bir varyant olan rs113530838 , RNU6-259P ve LINC01941 kodlamayan RNA genleri ile ilişkilidir; bu genlerin her ikisi de hücre içinde düzenleyici fonksiyonlara sahiptir. RNU6-259P, pre-mRNA’dan kodlamayan intronları çıkararak olgun mRNA üreten, RNA eklemesi (splicing) için gerekli olan splaysom mekanizmasının bir bileşeni olan U6 snRNA ile ilişkili bir psödojendir. Psödojenler genellikle işlevsel olmayan kabul edilse de, bazıları, örneğin rekabetçi endojen RNA’lar (ceRNA’lar) olarak hareket ederek veya epigenetik mekanizmalar aracılığıyla düzenleyici roller üstlenebilir.^[5] LINC01941, transkripsiyon, translasyon ve kromatin yeniden modellenmesi dahil olmak üzere çeşitli seviyelerde gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen bir RNA sınıfı olan uzun intergenik kodlamayan bir RNA’dır (lincRNA). rs113530838 gibi varyantlar, bu kodlamayan RNA’ların transkripsiyonunu, stabilitesini veya işlenmesini etkileyerek, immün yanıtlarda yer alan protein kodlayan genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.^[5] Toplu olarak, bu varyantlar hem çekirdek immün sinyalleşmede yer alan protein kodlayan genlerin (THEMIS) hem de kodlamayan düzenleyici RNA’ların (RNU6-259P, LINC01941) immün aracılı durumların altında yatan karmaşık genetik mimariye nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır. Bu tür genetik varyasyonların immün sistemin ince ayarı üzerindeki etkisi, immün aktivasyon veya tolerans için değişmiş eşiklere yol açabilir ve ortak diyet antijenlerine yanıt olarak anti beta kazein IgG gibi antikorların üretimini etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, bireysel immün düzensizliğe yatkınlık ve spesifik antikor yanıtlarının gelişimi hakkında içgörüler sunabilir.^[5]Bu tür içgörüler, özellikle diyet duyarlılıkları ve farklı popülasyonlardaki immün sağlık açısından, sağlığa yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımlar için çok önemlidir.^[5]Sağlanan bağlamda ‘anti beta kazein igg’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs145993168	THEMIS	anti-beta-casein IgG measurement
rs113530838	RNU6-259P - LINC01941	anti-beta-casein IgG measurement

Kan Grubu Antijenlerinin Genetik ve Biyokimyasal Temeli

Transfüzyon tıbbında kritik öneme sahip olan ABO histo-kan grubu sistemi, glikoziltransferaz enzimlerini kodlayan ABO geni tarafından belirlenir. Bu enzimler, kırmızı kan hücrelerinin ve diğer hücrelerin yüzeyindeki bir öncü olan H antijenine belirli şeker kalıntılarının transferinden sorumludur.^[3] Örneğin, A alleli, H antijenini A antijenine dönüştüren alfa1R3 N-asetilgalaktozaminiltransferazı kodlarken, B alleli B antijenini oluşturmak için alfa1R3 galaktoziltransferazı kodlar.^[3] Dikkate değer olarak, O alleli aktif bir enzim üretmez, bu da H antijeninin kalıcılığına neden olur.^[3] Bu alleller içindeki varyasyonlar, A allelinin A1 ve A2 alt grupları gibi, enzim aktivitesinde önemli farklılıklara yol açabilir; A2 alleli, A1’e kıyasla önemli ölçüde daha az A transferaz aktivitesi sergiler.^[3]Bu ABO(H) kan grubu antijenleri kırmızı kan hücreleriyle sınırlı değildir; aynı zamanda, ilgili ABO fenotipini gösteren bireylerde alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktörü (vWF) gibi çeşitli plazma proteinlerine kovalent olarak bağlı olarak da bulunur.^[6] Bu antijenlerin varlığı ve özgüllüğü, bireysel biyokimyasal profilleri anlamak için temeldir ve diğer biyomoleküllerle etkileşimleri etkileyebilir. ABO lokusundaki genetik varyasyonlar, glikoziltransferaz aktivitesi üzerindeki etkileri aracılığıyla, bu nedenle geniş bir etki alanına sahiptir ve sadece kan grubu tayininin ötesinde moleküler manzarayı etkiler.

Hücresel ve Moleküler Enflamasyon ve Adezyon Mekanizmaları

İntersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi hücresel adezyon molekülleri, enflamatuar yanıtlarda ve hücre-hücre etkileşimlerinde önemli bir rol oynar. İnsan endotel hücrelerinde ICAM1 geninin ekspresyonu, varyant bir NF-kappa B bölgesi ve p65 homodimerleri için temel roller içererek, enflamatuar sitokinler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir.^[7] Ayrıca, ICAM1 ekspresyonu, insan monositlerinde ve THP-1 hücrelerinde in vitro olarak, aynı zamanda hamile bireylerde in vivoolarak trombin tarafından yukarı regüle edilebilir; bu da çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara karşı duyarlılığını gösterir.^[8] Bu molekülün dolaşımdaki bir formu olan çözünür ICAM-1 (sICAM-1), aterosklerozun ilerlemesi ve arteriyel tromboz gibi patofizyolojik süreçlerde rol oynamaktadır.^{[9], [10]} ve Tip 1 diyabet gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.^[11] Endotel hücrelerinin ötesinde, diğer immün hücreler de enflamatuar yollara önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, insan mast hücreleri, monometrik IgE’ye yanıt olarak kemokin üretimini artırır; bu süreç IL-4 tarafından güçlendirilebilir ve deksametazon tarafından baskılanabilir.^[12] Benzer şekilde, IgE reseptörleri tarafından aktive edildiğinde, insan alveolar makrofajlarının çeşitli kemokinler ile hem pro-enflamatuar hem de anti-enflamatuar sitokinler ürettiği bilinmektedir.^[13] Bu karmaşık hücresel işlevler ve düzenleyici ağlar, immün yanıtların ve sistemik sonuçlarının karmaşıklığını vurgulamakta olup, sitokinler (TNF-alpha, IL-4, IL-10, IL-12, IL-1b, IL-8, Monocyte Chemoattractant Protein-1) gibi anahtar biyomoleküller bu etkileşimlere aracılık eder.^{[1], [4]}

Hemostazın ve Vasküler Sağlığın Düzenlenmesi

Kan kaybını önleme süreci olan hemostaz, çeşitli biyomoleküller ve hücresel bileşenlerin hassas bir dengesini içerir. Başlıca faktörler arasında Faktör VII, von Willebrand faktörü (vWF), fibrinojen veSERPINE1 geni tarafından kodlanan plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) yer alır.^[2] Bu proteinler, trombosit agregasyonu ve pıhtılaşma kaskadı için hayati öneme sahiptir ve seviyeleri genetik etkiler altındadır.^[2] Örneğin, ABO histo-kan grubu sistemi, Faktör VIII ve vWF seviyeleri ile bilinen bir ilişkiye sahiptir ve bir bireyin hemostatik potansiyelini etkiler.^[14] Hemostatik dengedeki bozulmalar, trombotik hastalıklar da dahil olmak üzere ciddi sistemik sonuçlara yol açabilir. İlginç bir şekilde, 0 kan grubuna sahip bireylerin trombotik ilişkili hastalıklar için azalmış bir riskle ilişkili olduğu, bu durumun spesifik kan grubu antijen profilleriyle bağlantılı koruyucu bir etkiyi düşündürdüğü belirtilmektedir.^[4]Pıhtılaşma faktörlerinin ötesinde, hemoglobin (Hgb), ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve eritrosit sayısı (RBCC) gibi diğer hematolojik fenotipler de genel kan sağlığının önemli göstergeleridir ve genetik faktörlerden etkilenir.^[2] Kan grubu genetiği ile hemostatik faktörlerin düzenlenmesi arasındaki etkileşim, vasküler sağlığın temel bir yönünü vurgulamaktadır.

Gen İfadesi ve Hastalık Duyarlılığı Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik mekanizmalar, protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) aracılığıyla incelenen bir olgu olan dolaşımdaki protein seviyelerine kadar etkilerini genişletir. Bu DNA varyantları, sıklıkla tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olup, belirli protein ürünlerinin kan seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilidir.^[4] Örneğin, IL6R, CCL4, IL18, LPA, GGT1, SHBG, CRP ve IL1RN gibi genlerdeki veya bu genlere yakın yaygın varyantlar, pQTL olarak tanımlanmış olup, ilgili proteinlerinin kan konsantrasyonlarıyla doğrudan ilişki göstermektedir.^[4] Bu ilişkilerin altında yatan mekanizmalar, değişmiş transkripsiyon oranları, bağlıdan serbest çözünür reseptörlere proteolitik bölünme oranlarındaki değişiklikler veya farklı boyutlardaki proteinlerin salgılanma oranlarındaki varyasyonlar dahil olmak üzere çeşitli olabilir.^[4]Protein seviyeleri üzerindeki bu genetik etkilerin, patofizyolojik süreçler ve hastalık duyarlılığı açısından önemli sonuçları vardır. Örneğin,ABO kan grubu, kesin mekanizma hala araştırılmakta olsa da, potansiyel olarak ABO antijenleriyle çapraz reaktiviteyi içeren bir şekilde TNF-alpha seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.^[4] Bu tür ilişkiler, O kan grubu ile ilişkili artmış gastrik ülser riski gibi gözlemlenen epidemiyolojik bağlantıları açıklamaya yardımcı olabilir.^{[4], [15]}Dahası, protein konsantrasyonlarındaki varyasyonların, özellikle inflamatuar sitokinlerin, metabolik durumlardan çeşitli inflamatuar bozukluklara kadar değişen hastalık durumuyla birlikte değiştiği bilinmektedir.^{[4], [16]} Protein ifadesinin bu genetik belirleyicilerini anlamak, genetik varyasyon, moleküler fenotipler ve karmaşık insan hastalıkları arasındaki nedensel yolları ayrıştırmak için çok önemlidir.

Sağlanan araştırma bağlamı, ‘anti beta kazein igg’nin klinik önemi hakkında bilgi içermemektedir.

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007. PMID: 17903293.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007. PMID: 17903294.

[3] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, 2007. PMID: 18604267.

[4] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, 2007. PMID: 18464913.

[5] Aulchenko YS; Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts; Nat Genet; 19060911

[6] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993, p. 26.

[7] Ledebur, H. C., and T. P. Parks. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” Journal of Biological Chemistry, vol. 270, 1995, pp. 933–943.

[8] Clark, P., et al. “Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression is upregulated by thrombin in human monocytes and THP-1 cells in vitro and in pregnant subjects in vivo.”Thrombosis and Haemostasis, vol. 89, 2003, pp. 1043–1051.

[9] Albert, M. A., et al. “Differential effect of soluble intercellular adhesion molecule-1 on the progression of atherosclerosis as compared to arterial thrombosis: A prospective analysis of the Women’s Health Study.”Atherosclerosis, 2007.

[10] Libby, P., et al. “Inflammation and atherosclerosis.”Circulation, vol. 105, 2002, pp. 1135–1143.

[11] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” Lancet, vol. 362, 2003, pp. 1723–1724.

[12] Matsuda, K., et al. “Monomeric IgE enhances human mast cell chemokine production: IL-4 augments and dexamethasone suppresses the response.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 116, 2005, pp. 1357-1363.

[13] Gosset, P., et al. “Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 103, 1999, pp. 289-297.

[14] O’Donnell, J. S., and M. A. Laffan. “The relationship between ABO histo-blood group, factor VIII and von Willebrand factor.” Transfusion Medicine, vol. 11, 2001, pp. 343–351.

[15] Aird, I., et al. “The blood groups in relation to peptic ulceration and carcinoma of colon, rectum, breast, and bronchus; an association between the ABO groups and peptic ulceration.” British Medical Journal, vol. 2, 1954, pp. 315–321.

[16] Boos, C. J., et al. “Endotoxemia, inflammation, and atrial fibrillation.” American Journal of Cardiology, vol. 100, 2007, pp. 986–988.