Ön Uyluk Kası Yağ İnfiltrasyonu

Giriş

Arka Plan

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu, kuadriseps femoris ve uyluğun ön kısmında yer alan diğer kasların kas liflerinin içinde ve arasında adipoz doku birikimini ifade eder. İntramüsküler veya intermüsküler yağ olarak da bilinen bu fenomen, subkutan yağdan (deri altı yağ) ve visseral yağdan (organlar çevresindeki yağ) farklıdır. Doku kompozisyonunun ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanıyan manyetik rezonans görüntüleme (MRI) veya bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları gibi çeşitli görüntüleme teknikleri kullanılarak nicelendirilebilir.

Biyolojik Temel

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonunun altında yatan biyolojik mekanizmalar karmaşık ve multifaktöriyeldir. Genellikle yaşlanma ile ilişkilidir; bu durumda kas kütlesinde doğal bir düşüş (sarkopeni) ve kas dokusu içinde yağ birikiminde eş zamanlı bir artış görülür. İnsülin direnci ve tip 2 diyabet gibi metabolik disfonksiyon da önemli bir rol oynar, çünkü değişmiş lipid metabolizması ektopik yağ birikimini teşvik edebilir. Kronik inflamasyon, sedanter yaşam tarzları ve belirli genetik yatkınlıklar, kas yağ infiltrasyonunun gelişimine ve ilerlemesine ayrıca katkıda bulunabilir.

Klinik Önemi

Klinik açıdan, ön uyluk kası yağ infiltrasyonu, kas-iskelet sağlığının ve genel metabolik durumun önemli bir göstergesidir. Yüksek düzeyde kas yağ infiltrasyonu; azalmış kas kalitesi, azalmış kas gücü ve bozulmuş fiziksel fonksiyon ile ilişkilidir, bu da özellikle yaşlı yetişkinlerde düşme ve engellilik riskini artırır. Aynı zamanda, kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere çeşitli metabolik bozukluklar için bir biyobelirteç olarak da tanınmakta olup, daha geniş bir sistemik metabolik dengesizliği yansıtmaktadır. Varlığı, osteoartrit gibi durumları kötüleştirebilir ve yaralanmalardan veya ameliyatlardan iyileşmeyi zorlaştırabilir.

Sosyal Önem

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonunun, özellikle yaşlanan popülasyonlarda ve metabolik sendromlu bireylerde yaygın görülmesi, onu toplumsal açıdan büyük bir önem taşımaktadır. Hareketlilik ve bağımsızlık üzerindeki etkisi, yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltabilir ve uzun süreli bakım ihtiyaçları ile eşlik eden komorbiditeler nedeniyle sağlık hizmeti yüklerini artırabilir. Kas yağ infiltrasyonunu yaşam tarzı müdahaleleri, hedefli tedaviler ve halk sağlığı girişimleri aracılığıyla anlamak ve ele almak; sağlıklı yaşlanmayı desteklemeye, fonksiyonel bağımsızlığı iyileştirmeye ve yaşa bağlı gerileme ile kronik metabolik hastalıklarla ilişkili toplumsal maliyetleri azaltmaya yardımcı olabilir.

Metodolojik Kısıtlamalar ve İstatistiksel Güç

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu ile ilgili bulguların yorumlanması, birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Birçok çalışma, Affymetrix 100K gen çipi gibi kısmi kapsama sahip genotipleme platformları kullanmıştır; bu platformlar bir bölgedeki tüm ilgili genetik varyasyonu yakalayamayabilir veya aday genleri kapsamlı bir şekilde analiz edemeyebilir. rs4805881 ile bağlantılı PEPDgeni, peptit hidrolizinde rol oynayan bir peptidazı kodlar; bu süreç protein dönüşümü ve dolaylı olarak metabolik sağlığı ve inflamasyonu etkileyen sinyal yolları için temel olup, yağ infiltrasyonuna katkıda bulunabilir.rs7298820 yakınındaki PDE3A geni, hücre içi siklik AMP ve siklik GMP düzeylerini düzenleyen, böylece lipoliz (yağ yıkımı) ve insülin sinyalizasyonu gibi kritik hücresel süreçleri etkileyen fosfodiesteraz 3A’yı kodlar. rs7298820 gibi varyantlara bağlı PDE3A aktivitesindeki değişiklikler, genel enerji dengesini ve ön uyluk kasları da dahil olmak üzere çeşitli dokularda yağ birikimi eğilimini etkileyebilir.^[1] Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve bunlarla ilişkili genler, metabolik düzenlemeye de katkıda bulunur. LINC02227, bir lncRNA olarak, B hücre gelişimi ve adipogenez için temel bir transkripsiyon faktörü olan EBF1 yakınında bulunur ve rs17055818 bu bölgedeki bir varyantı temsil eder. EBF1’in veya düzenleyici lncRNA’sının ekspresyonundaki veya işlevindeki değişiklikler, yağ hücresi farklılaşmasını değiştirebilir ve dolayısıyla kas yağ infiltrasyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde, LINC02630, mitokondriyal NADH dehidrogenaz 5 ile ilişkili olanMTND5P17 (rs10827614 ) psödogeni ile ilişkili bir lncRNA’dır; bu da mitokondriyal fonksiyon ve hücresel enerji metabolizması ile potansiyel bir bağlantıya işaret etmektedir. rs6723391 ile temsil edilen THORLNC-LINC01956 bölgesi, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenleyebilen iki lncRNA içerir ve bunların disregülasyonu, yağ birikimini etkileyen metabolik bozukluklara katkıda bulunabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, metabolik özellikler üzerinde etkili çok sayıda genetik bölgeyi tutarlı bir şekilde tanımlamış, genetik varyasyonun bu karmaşık süreçler üzerindeki geniş kapsamlı etkisini desteklemektedir.^[2]Diğer varyantlar, kas yağı ile ilgili metabolik yolları ve yapısal bütünlüğü etkiler.rs635084 ile ST13P19 psödogeni ve HHAT geni ilgi çekicidir, çünkü HHAT(Ghrelin O-açiltransferaz), iştahı uyaran ve enerji dengesini etkileyen bir hormon olan ghrelinin açilasyonu için çok önemlidir.HHAT’ı etkileyen varyantlar, ghrelin aktivitesini değiştirebilir, bu da vücut ağırlığı ve yağ dağılımında değişikliklere yol açabilir.rs646026 ile ilişkili ve RN7SL766P psödogeni yakınındaki FGF9 geni, hücre büyümesi, gelişimi ve metabolizmasında (enerji homeostazisi ve adipozite yönleri dahil) rol oynayan Fibroblast Büyüme Faktörü 9’u kodlar. rs2820465 varyantına sahip LYPLAL1-AS1lncRNA’sı, yağ dağılımı ve obezite ile bağlantılı bir gen olanLYPLAL1’in bir antisens transkriptidir. Bu bölgedeki varyasyonlar, çeşitli metabolik özellikler ve lipid konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.^[1] Son olarak, rs11678046 ile ilişkili ve RPS20P10 psödogeni yakınındaki DYSFgeni, kas onarımı için kritik bir protein olan disferlini kodlar. Birincil olarak kas bütünlüğünde rol oynasa da, sağlıklı kas yapısı ve verimli onarım mekanizmaları, kas distrofisi veya yaşa bağlı sarkopeni gibi artan yağ infiltrasyonuna yol açabilecek durumları önlemek için önemlidir. Kas sağlığını etkileyen genetik varyasyonlar, kas dokusu içindeki yağ birikiminin derecesini dolaylı olarak etkileyebilir.^[3]

Ön Uyluk Kası Yağ İnfiltrasyonunun Nedenleri

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu, kas lifleri içinde adipoz doku birikimi ile karakterize karmaşık bir özelliktir ve genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler, gelişimsel etkiler ve çeşitli komorbiditelerin birleşiminden etkilenir. Sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve popülasyon kohortlarını kullanan araştırmalar, bu fenomenin altında yatan karmaşık mekanizmaları çözmeye başlamış ve bunu sıklıkla daha geniş metabolik disregülasyonla ilişkilendirmiştir.

Genetik Yatkınlık ve Lipid Metabolizması

Genetik faktörler, özellikle lipid metabolizması üzerindeki etkileri aracılığıyla, bir bireyin yağ infiltrasyonuna yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, dolaşımdaki lipid düzeyleriyle ilişkili ve genellikle yağ depolanmasında rol oynayan çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve gen bölgesi tanımlamıştır. Örneğin,GCKR ve LPL gibi genlerdeki SNP’ler ile ANGPTL3-DOCK7-ATG4C ve BCL7B-TBL2-MLXIPL gibi bölgeler için ilişkilendirmeler doğrulanmıştır; bunların hepsi trigliserit düzeyleriyle bağlantılıdır.^[4] Kromozom 15 üzerinde, rs2624265 ’a bağlı yeni tanımlanan bir ilişkilendirme de trigliserit değişkenliğine katkıda bulunmaktadır.^[4] Ayrıca, APOA1/APOC3/APOA5 gen kümesi, rs6589566 gibi varyantların serum trigliserit düzeylerini etkilemesiyle lipid özellikleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^{[1], [2]} İnsan APOC3’ündeki bir nul mutasyonunun, olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı bile gösterilmiştir.^[5] X kromozomu üzerindeki androjen reseptör geni, AR, özellikle rs5031002 , lipid özellikleri üzerinde önemli bir etki büyüklüğü sergilemekte ve cinsiyete özgü genetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.^[4] Bu genetik varyantlar, sıklıkla dislipidemi için poligenik bir riske katkıda bulunmaktadır^[6], bu da kaslarda ektopik yağ depolanmasına doğrudan katkıda bulunabilir.

Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri

Genetiğin ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, ön uyluk kası yağ infiltrasyonunun riskini ve şiddetini önemli ölçüde modüle eder. Diyet alışkanlıkları, özellikle lipid profillerini etkileyenler, çok önemlidir. Örneğin, kan alımından önce aç kalmamış bireyler genellikle lipid özellik analizinden çıkarılır, bu da diyetin metabolik belirteçler üzerindeki anlık etkisini vurgular.^[4] BMI, metabolik özelliklerle güçlü bir şekilde ilişkili, iyi bilinen bir çevresel değişkendir ve kromozom 11’deki FADS1-FADS2 lokusu gibi genetik ilişkilendirme analizlerindeki ayarlanması, yağ metabolizmasındaki bağımsız ve etkileşimli rolünü göstermektedir.^[4]Genetik ilişkilendirmelerin yanı sıra çevresel değişkenlerin varlığı, toplam özellik değişkenliğinin bir kısmını açıklar, bu da yaşam tarzı seçimlerinin ve maruziyetlerin yağ infiltrasyonunun gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[4] Genel vücut kompozisyonu ve kilo ile ilişkili sağlık durumları da fonksiyonel sınırlamaları araştıran çalışmalarda önemli faktörler olarak kabul edilmektedir.^[7]

Gelişimsel Kökenler ve Erken Yaşam Faktörleri

Erken yaşam deneyimleri ve gelişimsel faktörler, bir bireyin ileriki yaşamında yağ infiltrasyonuna yatkınlığını programlayabilir. Kuzey Finlandiya 1966 Doğum Kohortu (NFBC1966) gibi doğum kohortlarını kullanan çalışmalar, bu uzun vadeli etkilere dair içgörüler sağlamaktadır.^{[4], [7]}Araştırmacılar, gestasyonel yaş ve doğum ağırlığının kardiyovasküler hastalık (CVD) ve tip 2 diyabet (T2D) riskiyle köklü ilişkisini tanıyarak, bu faktörlerin etkilerini özellikle ele almışlardır.^[4]Bu erken yaşam etkileri, metabolik sağlık için yörüngeler belirleyebilir ve bireyler yaşlandıkça kas gelişimini ve yağ birikim modellerini potansiyel olarak etkileyebilir. DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörler sunulan bağlamda açıkça detaylandırılmamış olsa da, doğum kohortlarına ve erken yaşam koşullarına odaklanılması, karmaşık metabolik özelliklerin etiyolojisinde gelişimsel programlamanın önemini vurgulamaktadır.

Yaş, Komorbiditeler ve Farmakolojik Etkiler

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu riski ayrıca yaşlanma, çeşitli komorbiditelerin varlığı ve belirli ilaçların kullanımı tarafından etkilenir. Yaş ve cinsiyet, metabolik özellikler üzerindeki yaygın etkileri kabul edilerek genetik modellerde sıklıkla kovaryat olarak dahil edilir.^[7] Bireyler yaşlandıkça, vücut kompozisyonu ve metabolik düzenlemedeki değişiklikler onları artmış yağ infiltrasyonuna yatkın hale getirebilir. Diyabet gibi komorbiditeler, metabolik disregülasyona önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilir ve birincil lipid özelliklerine odaklanan çalışmalarda sıklıkla dışlama kriteri olurlar; bu da çalışılan fenotipler üzerindeki derin etkilerini göstermektedir.^[4] Ayrıca, farmakolojik müdahaleler metabolik sağlığı etkileyebilir; örneğin, kan basıncı ölçümleri, terapötik etkilerini hesaba katmak için kan basıncı ilacı kullanan bireyler için ayarlanır.^[4]Bu faktörler topluca, bir bireyin sağlık durumu ve tıbbi yönetiminin kas yağ infiltrasyonu için genel risk profiline nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Adipogenez ve Enflamasyonun Hücresel ve Moleküler Etkenleri

Yağ hücresi oluşumunun karmaşık süreci olan adipogenez, ön uyluk kası yağ infiltrasyonunun altında yatan temel bir mekanizmadır ve vücudun metabolik durumu tarafından önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, ADIPONUTRINgeni insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve bu gendeki varyasyonlar ekspresyonunu etkileyebilir ve obezite ile ilişkilidir.^[8]Bu durum, besin mevcudiyeti, genetik yatkınlık ve kas dokusu içinde yağ hücrelerinin birikimi arasında doğrudan bir etkileşimi vurgulamaktadır.

Enflamasyon da yağ infiltrasyonunu teşvik etmede kritik bir rol oynar; bu süreç TNF-alpha (Tümör Nekroz Faktörü-alfa), IL-6sR (İnterlökin-6 çözünür reseptörü) ve CRP (C-reaktif protein) gibi temel biyomolekülleri içerir. TNF-alpha güçlü bir pro-enflamatuar sitokindir ve bazal seviyeleri vücut kompozisyonundaki değişikliklerle ilişkili olarak araştırılmış, yağ dokusu dinamiklerinde rol oynadığını düşündürmektedir.^[7]Bu enflamatuar medyatörler, kas içinde adiposit farklılaşmasını teşvik eden ve kas hücrelerinin normal işlevlerini bozan bir ortam yaratabilir. İnsan iskelet kasında aktive olduğu bilinen MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) yolu, hücresel stres yanıtlarında ve enflamasyonda da rol oynamakta, potansiyel olarak doku yeniden şekillenmesine ve yağ birikimine katkıda bulunmaktadır.^[9]

Lipid Metabolizması ve Vücut Kompozisyonunun Genetik Belirleyicileri

Genetik mekanizmalar, başlıca lipid metabolizmasını ve genel vücut kompozisyonunu etkileyerek, bir bireyin ön uyluk kası yağ infiltrasyonuna yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. MC4R(Melanokortin 4 Reseptörü) geni yakınındaki yaygın genetik varyasyonlar, bel çevresi, insülin direnci, yağ kütlesi ve artan obezite riski dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilidir.^[8]Bu özellikler, bireyleri kas dokusu içinde artan yağ birikimine yatkın hale getirebilen iyi bilinen risk faktörleridir.

Birkaç başka gen de plazma lipid seviyelerini düzenlemede önemli roller oynar ve böylece kas yağ infiltrasyonunu dolaylı olarak etkiler.MLXIPL (MLX Etkileşimli Protein Benzeri), GCKR(Glukokinaz Regülatörü),LPL(Lipoprotein Lipaz) veAPOA1/C3/A4/A5gen kümesi gibi genlerin plazma trigliserit seviyelerini ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünü etkilediği bilinmektedir.^[10] Özellikle, insan APOC3(Apolipoprotein C-III) genindeki bir null mutasyonun olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon ile sonuçlandığı gözlemlenmiştir.^[5] Bu durum, belirli genetik varyantların, artan yağ infiltrasyonu ile sıklıkla ilişkili bir durum olan dislipidemiye karşı nasıl koruma sağlayabileceğini vurgulamaktadır.

Sistemik Metabolik ve Hormonal Düzenleme

İnsülin, glikoz ve çeşitli lipidler gibi kritik biyomoleküllerin dolaşımdaki seviyeleri ile karakterize edilen sistemik metabolik ortam, kas sağlığını ve yağ infiltrasyonu olasılığını derinden etkiler. Yüksek trigliserit (TG) konsantrasyonları ve total kolesterol ile HDL dahil olmak üzere olumsuz kolesterol profilleri, dislipideminin ayırt edici özellikleridir.^[10] Bu metabolik dengesizlik, ön uyluk kasları gibi adipoz olmayan dokularda ektopik yağ birikimi için uygun bir ortam yaratır.

Hormonal düzenleme de yağ dağılımını ve metabolik sağlığı modüle etmede çok önemli bir rol oynar. SHBG(Seks Hormon Bağlayıcı Globulin) gibi proteinler, seks hormonlarını taşımak için önemlidir ve bu da vücut kompozisyonunu ve yağ birikimi eğilimini etkileyebilir.^[7]Dahası, glikoz metabolizmasındaki bozukluklar, özellikle insülin direnci, kronik hiperglisemiye ve serbest yağ asitlerinin artan mevcudiyetine yol açar; bu da kas dokusu içindeki yağ infiltrasyonunu önemli ölçüde kötüleştirebilir.^[10]

Kas Dokusunun Patofizyolojik Yeniden Yapılanması

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu, işlevsel kas dokusunun, yağ dokusu tarafından kademeli olarak yerini alması veya infiltre edilmesiyle, normal homeostatik fonksiyonun bozulmasına yol açan önemli bir patofizyolojik süreci temsil eder. Bu zararlı doku yeniden yapılanması,CRP ve TNF-alpha gibi inflamatuar belirteçlerin yükselmiş dolaşımdaki seviyeleriyle kanıtlandığı gibi, sıklıkla kronik düşük dereceli inflamasyonun bir sonucudur.^[7]Bu inflamatuar sinyaller, kas içindeki düşmanca bir mikroortama katkıda bulunarak, rejeneratif kapasitesini bozabilir.

Metabolik disfonksiyon ile kalıcı inflamasyon arasındaki karmaşık etkileşim, kasın lokal ortamında istenmeyen hücresel değişiklikleri tetikleyebilir. Bu durum sıklıkla rezidan mezenkimal kök hücrelerin miyoblastlar (kas hücreleri) yerine adipositlere (yağ hücreleri) dönüşmesini teşvik eder, böylece yağ birikimini kolaylaştırır ve kas kalitesini düşürür. Lipid metabolizması yolları, poliansatüre yağ asitleri (PUFA’lar) ve fosfatidilkolinleri içerenler de dahil olmak üzere,FADS1 (Yağ Asidi Desatüraz 1) gibi enzimler tarafından modüle edilenler,^[11]bu sürece daha da katkıda bulunur, kas mimarisinin ve fonksiyonunun ilerleyici bozulmasına yol açar.

Lipit Alımı, Sentezi ve Depolanmasının Düzenlenmesi

Ön uyluk kası yağ infiltrasyonu, lipit metabolizmasını yöneten yollar tarafından önemli ölçüde etkilenir. Apolipoprotein C-III (APOC3) gibi anahtar düzenleyici proteinler, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri parçalamak için gerekli bir enzim olan lipoprotein lipazı (LPL) inhibe ederek, dokular tarafından alımlarını etkileyerek önemli bir rol oynar. APOC3’teki bir null mutasyonun, düşük açlık ve tokluk trigliseritleri ile artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri ile karakterize edilen faydalı bir plazma lipit profiline yol açtığı gözlemlenmiştir; bu da sistemik lipit temizliğindeki kritik rolünü düşündürmektedir.^[5] Benzer şekilde, anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4), LPL’nin güçlü bir inhibitörü ve hiperlipidemiyi indükleyen bir faktör olarak işlev görür; genindeki varyasyonlar, trigliseritlerde azalmaya ve HDL’de artışa yol açarak, lipit katabolizması ve kas gibi yağ dışı dokularda yağ birikimi eğilimi üzerinde doğrudan bir etki olduğunu göstermektedir.^[12]Lipitlerin sentezi de kas yağ infiltrasyonuna katkıda bulunur; 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler, metabolik bozukluklarda disfonksiyon gösterebilen bir yolak olan kolesterol biyosentezinde merkezi bir role sahiptir.^[13]Glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) ve MLXIPL (lipogenezde rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar) de bu sürece dahildir; bu genlerdeki genetik varyasyonlar plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve hepatik lipit çıktısını ve genel sistemik lipit yükünü kontrol etmedeki rollerini vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, Adiponutrindahil patatin benzeri fosfolipaz ailesi, trigliserit metabolizmasında rol oynar; insan yağ dokusundaki ekspresyonu insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve genetik varyasyonlar obeziteyi ve potansiyel olarak lokal yağ depolanmasını etkiler.^[14]

Glikoz Homeostazı ve Enerji Algılama Yolları

Glikoz metabolizması ile insülin sinyalleşmesi arasındaki etkileşim, ön uyluk kasları da dahil olmak üzere yağ birikiminin temel bir belirleyicisidir. Melanokortin 4 reseptörü (MC4R) sinyalleşme yolu enerji dengesi için hayati öneme sahiptir; MC4Ryakınındaki yaygın genetik varyasyonlar artan bel çevresi, insülin direnci, daha yüksek yağ kütlesi ve artmış obezite riski ile ilişkilendirilmiştir.^[15]Bu yoldaki düzensizlik iştahı ve enerji harcamasını değiştirebilir, böylece dolaylı olarak kas dokusuna kadar uzanabilen sistemik yağ birikimini teşvik edebilir.FTO geni de metabolik düzenlemede önemli bir rol oynar, zira FTO’daki varyantlar adipoziteyi, insülin duyarlılığını, leptin düzeylerini ve dinlenik metabolizma hızını etkileyerek vücudun yağ depolama kapasitesini ve enerji kullanımını doğrudan etkiler.^[16]Dahası, glikoz kullanımının ilk adımları kritiktir; heksokinaz 1 (HK1) glikozun fosforilasyonunu katalizleyerek onu glikolitik yollara sokar.^[17] HK1fonksiyonundaki veya ekspresyonundaki değişiklikler hücresel glikoz akışını etkileyebilir, diğer metabolik talepler karşılandığında potansiyel olarak aşırı glikozu de novo lipogeneze yönlendirerek yağ birikimine katkıda bulunabilir.Adiponutringibi genlerin insülin ve glikoz tarafından düzenlenmesi, besin mevcudiyetinin lipit metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu doğrudan etkilediği, yağ infiltrasyonunu önleyebilen veya teşvik edebilen dinamik bir ortam yaratan karmaşık geri bildirim döngülerini daha da göstermektedir.^[18]

İnflamatuar Sinyalizasyon ve Hücresel Çapraz Konuşma

Kronik düşük dereceli inflamasyon ve değişmiş hücresel iletişim, kas içi yağ infiltrasyonunun temelini oluşturan patolojik süreçlere önemli ölçüde katkıda bulunur. Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alpha), interlökin-18 (IL18) ve interlökin-6 sinyal yolunun bileşenleri (IL-6sR) gibi pro-inflamatuar sitokinlerin, hücresel metabolizmayı bozduğu ve yağ dışı dokularda adipogenezi teşvik ettiği bilinmektedir.^[7]Bu inflamatuar mediyatörlerin yüksek seviyeleri, kas hücrelerinde insülin sinyalini bozabilir ve pre-adipositlerin farklılaşmasını uyararak kas içinde artan yağ birikimine yol açabilir. İnsan tribbles gibi protein aileleri tarafından kontrol edilen mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolunun aktivasyonu, iskelet kasındaki strese ve metabolik değişikliklere verilen hücresel yanıtlarda da rol oynayarak inflamatuar ortamı potansiyel olarak modüle edebilir.^[19]Dahası, anjiyotensin II gibi sinyal molekülleri, cGMP sinyalini antagonize eden ve vasküler tonusu etkileyen fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırarak vasküler düz kas hücrelerini etkileyebilir.^[20]Esas olarak vasküler fonksiyonu etkilese de, bu tür sistemik sinyal değişiklikleri, kas dokusunda besin iletimini ve atık uzaklaştırmayı dolaylı olarak etkileyerek yağ infiltrasyonuna elverişli bir mikro çevreye katkıda bulunabilir. İnflamatuar yollar, metabolik düzenleyiciler ve vasküler sinyalizasyon arasındaki karmaşık çapraz konuşma, ön uyluk kaslarının ektopik lipid birikimine duyarlılığını nihayetinde belirler ve bu durum genellikle yerel sonuçları olan sistemik bir metabolik disfonksiyonu temsil eder.

Metabolizmanın Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü

Gen ifadesinin ve protein aktivitesinin hassas düzenlenmesi, ön uyluk kaslarında yağ infiltrasyonunu önlemede veya teşvik etmede büyük önem taşır. MLXIPL ve SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2) gibi transkripsiyon faktörleri, sırasıyla yağ asidi sentezi ve kolesterol biyosentezinde yer alan genlerin ifadesini kontrol ederek lipit metabolizmasının ana düzenleyicileri olarak görev yapar.^[21] Bunların aktivitesi, besin bulunabilirliği ve hormonal sinyaller tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilerek, lipit sentezinin vücudun enerji durumuyla koordine edilmesi sağlanır. Bu transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunda veya baskılanmasındaki düzensizlik, aşırı lipit üretimine yol açabilir ve ektopik yağ birikimine katkıda bulunabilir.

Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve alternatif ekleme, protein fonksiyonunu ve bolluğunu önemli ölçüde modüle eder. Örneğin, HMGCR genindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek bu kritik kolesterol sentez enziminin yapısını ve potansiyel olarak aktivitesini etkiler.^[13] Mitojenle aktive olan protein kinaz kaskadlarını kontrol eden insan tribbles gibi proteinler de, metabolik yolları modüle etmek için çeşitli hücresel sinyalleri entegre eden post-translasyonel düzenleyici mekanizmalara örnek teşkil eder.^[19]Allosterik kontrol ve geri bildirim döngüleri dahil olmak üzere bu karmaşık düzenleyici katmanlar, metabolik akının dinamik adaptasyonunu sağlarken, bunların düzensizliği kas dokusu içinde yağ infiltrasyonunu destekleyen kalıcı metabolik dengesizliklere yol açabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4805881	PEPD	high density lipoprotein cholesterol measurement sex hormone-binding globulin measurement leukocyte quantity myeloid leukocyte count lymphocyte count
rs2881654	PPARG	body mass index, type 2 diabetes mellitus body fat percentage, type 2 diabetes mellitus body fat percentage, blood insulin amount body mass index, blood insulin amount waist-hip ratio, type 2 diabetes mellitus
rs7298820	PDE3A	spinal stenosis sex hormone-binding globulin measurement anterior thigh muscle fat infiltration measurement posterior thigh muscle fat infiltration measurement
rs17055818	LINC02227 - EBF1	lymphocyte count neutrophil percentage of leukocytes anterior thigh muscle fat infiltration measurement body composition measurement
rs10827614	LINC02630 - MTND5P17	posterior thigh muscle fat infiltration measurement anterior thigh muscle fat infiltration measurement
rs6723391	THORLNC - LINC01956	anterior thigh muscle fat infiltration measurement
rs635084	ST13P19 - HHAT	anterior thigh muscle fat infiltration measurement posterior thigh muscle fat infiltration measurement
rs646026	FGF9 - RN7SL766P	anterior thigh muscle fat infiltration measurement body composition measurement
rs2820465	LYPLAL1-AS1	Umbilical hernia anterior thigh muscle fat infiltration measurement posterior thigh muscle fat infiltration measurement
rs11678046	DYSF - RPS20P10	anterior thigh muscle fat infiltration measurement

References

[1] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[2] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[3] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S13.

[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008, 40: 1391–1402.

[5] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1702-1705.

[6] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008, 40: 149–151.

[7] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008, 4: e1000072.

[8] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 547-56.

[9] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.

[10] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[11] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[12] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J Lipid Res, 2002, 43: 1770–1772.

[13] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29: 395-401.

[14] Wilson, P.A., et al. “Characterization of the human patatin-like phospholipase family.” J Lipid Res, 2006, 47: 1940–1949.

[15] Loos, R.J., et al. “Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity.”Nat Genet, 2008, 40: 768–775.

[16] Do, R., et al. “Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI.” Diabetes, 2008, 57: 1419–1426.

[17] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, 2008, 4: e1000312.

[18] Moldes, M., et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”Eur J Endocrinol, 2006, 155: 149-156.

[19] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, 2004, 279: 42703–42708.

[20] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, 2005, 38: 175–184.

[21] Kooner, J.S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008, 40: 149–151.