Anserin

Giriş

Arka Plan

Anserin, beta-alanin ve 1-metilhistidin olmak üzere iki amino asitten oluşan, doğal olarak bulunan bir dipeptittir. Karnozine yapısal olarak benzerdir ancak histidinin imidazol halkasında bir metil grubu içerir. Anserin, çeşitli omurgalıların, özellikle kuşların (adını aldığı,Anser’in kaz anlamına geldiği) ve balıkların kaslarında yaygın olarak bulunur. Kas dokusundaki varlığı, kas fonksiyonunu ve sağlığını sürdürmede bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Biyolojik Temel

Anserinin birincil biyolojik rolünün, özellikle yoğun kas aktivitesi sırasında bir antioksidan ve pH değişikliklerine karşı bir tampon olduğu düşünülmektedir. Bir antioksidan olarak, reaktif oksijen türlerini nötralize etmeye yardımcı olur ve hücreleri oksidatif hasardan korur. Tamponlama kapasitesi, enzim fonksiyonu ve kas yorgunluğunun önlenmesi için kritik olan kas dokusunda optimal pH seviyelerini korumaya katkıda bulunur. Anserin vücutta kurucu amino asitlerinden sentezlenir ve başlıca kümes hayvanları ile balıktan olmak üzere diyet yoluyla da alınabilir.

Klinik Önemi

Anserin üzerine yapılan araştırmalar, özellikle oksidatif stres ve inflamasyon ile ilişkili olarak potansiyel sağlık faydaları olduğunu göstermektedir. Antioksidan özellikleri hücresel korumaya katkıda bulunabilir ve oksidatif hasarla ilişkili durumlar için etkileri olabilir. Bazı çalışmalar, bilişsel işlevi desteklemede ve yorgunluğu azaltmada potansiyel rolünü incelemektedir; ancak bu etkileri ve klinik önemlerini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Sosyal Önem

Anserin, algılanan sağlık faydaları nedeniyle beslenme ve takviye endüstrilerinde dikkat çekmiştir. Bazen, kas iyileşmesini ve performansını desteklemek amacıyla sporculara yönelik pazarlanan besin takviyelerinde ve genel antioksidan desteği arayan bireyler için yer almaktadır. Tavuk ve balık gibi yaygın besinsel protein kaynaklarının bir bileşeni olarak anserin, bu gıdaların besin değerine katkıda bulunur ve dengeli bir diyetin parçasıdır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalar, bulgularının yorumlanmasını ve güvenilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıya kalmıştır. Bazı kohortlardaki orta düzey örneklem büyüklüğü, ılımlı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel gücü sınırlayarak, yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırmıştır.^[1] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini ortaya çıkarmış ve başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz replikasyonu gerekli kılmıştır.^[1] Dahası, Affymetrix 100K çipi veya HapMap SNP’lerinin alt kümeleri gibi kullanılan genotipleme dizileri, genetik varyasyonun yalnızca kısmi bir kapsamını sunmuş, dizi tarafından etiketlenmemiş bazı genleri veya varyantları potansiyel olarak gözden kaçırmış ve dolayısıyla aday genlerin kapsamlı çalışmasını sınırlamıştır.^[2] Eksik genotipleri çıkarmak veya farklı belirteç setlerine sahip çalışmalar arasında karşılaştırma yapmak için imputasyon kullanıldığında, genotip çağrılarının doğruluğunu etkileyebilecek imputasyon hataları riski mevcuttu.^[3] Belirli analitik seçimler de sınırlamalar sunmuştur. Yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapılması, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına geliyordu.^[2] Bazı çalışmalar popülasyon stratifikasyonunu hesaba katmak için aile temelli testler veya genomik kontrol gibi yöntemler kullanmış olsa da, gözlemlenen veya tahmin edilen tüm genotipleri dikkate alan analitik bir yaklaşım, popülasyon yapısının ince etkilerine tamamen bağışık olmayabilir.^[4]Ayrıca, karıştırıcı faktörleri kontrol etmek için önemli olsa da, yalnızca çok değişkenli modellere odaklanmak, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilmiştir.^[5] Daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca bir kısmının doğrulandığı gözlemlenen replikasyon boşlukları, istatistiksel güç, ilk raporlardaki potansiyel yanlış pozitifler ve çalışma kohortlarındaki farklılıkların birleşik zorluklarını vurgulamaktadır.^[1]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli, genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşmaktaydı.^[1] Bu demografik homojenlik, sonuçların genç popülasyonlara veya diğer etnik ya da ırksal kökenlere sahip bireylere doğrudan uygulanamayacağı veya genellenemeyeceği anlamına gelmektedir.^[1] Ek olarak, bazı çalışmalar DNA’yı daha sonraki muayenelerde toplamıştır; bu durum, yalnızca o muayene noktalarına kadar hayatta kalan bireylerin dahil edilmesi nedeniyle bir sağkalım yanlılığına yol açabilir.^[1] Fenotip karakterizasyonundaki zorluklar da çalışmaları etkilemektedir. Örneğin, yirmi yıla kadar uzanan süreler boyunca, farklı ekipmanların kullanılmış olabileceği ekokardiyografik özelliklerin ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve gerçek ilişkileri zayıflatabilir.^[6] Bu tür bir ortalama alma işlemi, geniş bir yaş aralığında genetik ve çevresel etkilerin tutarlılığını da varsaymaktadır; bu varsayım yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[6] Bazı çalışmalar, serbest tiroksin ölçümlerinin olmaması nedeniyle TSH’yi tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak kullanmak gibi, fenotipler için vekil ölçümlere dayanmıştır; bu durum, altta yatan biyolojik süreci tam olarak yakalayamayabilir.^[5]Ayrıca, sistatin C gibi belirli biyobelirteçler, böbrek fonksiyonuna ek olarak daha geniş kardiyovasküler hastalık riskini yansıtabilir ve bu da ilişkilerinin yorumlanmasını zorlaştırır.^[5] Daha önce bildirilmiş, UGT1A1 tekrarı gibi SNP dışı varyantların, SNP dizilerinde kapsama alanı eksikliği nedeniyle değerlendirilememesi, potansiyel olarak önemli genetik etkilerin incelenmediği anlamına gelmektedir.^[1]

Çevresel ve Bağlamsal Karıştırıcı Faktörler

Çalışmalar, genetik etkileri modüle ettiği bilinen çevresel faktörlerin veya gen-çevre etkileşimlerinin rolünü kapsamlı bir şekilde incelemedi. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir ve etkileri çevresel etkilerle modifiye edilebilir.^[6]Bu tür araştırmaların yokluğu, genlerin yaşam tarzı, diyet veya diğer çevresel maruziyetlerle özelliklere etki etmek üzere nasıl etkileşime girdiğinin tüm yelpazesinin keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelir.^[6] Bu sınırlama önemlidir çünkü çevresel faktörler fenotipik ifadeyi önemli ölçüde etkileyebilir ve bunların ihmal edilmesi, kompleks özelliklerin genetik mimarisine dair eksik bir anlayışa yol açabilir. Benzer genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tekdüze bir şekilde etkilediği varsayımı geçerli olmayabilir ve bu durum yaşa bağlı genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir.^[6]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, çeşitli metabolik yolları ve fizyolojik özellikleri etkilemede önemli bir rol oynar; bu da anserinin seviyelerini ve işlevini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir. Kas ve beyin dokusunda bolca bulunan bir dipeptit olan anserin, antioksidan, antiglikasyon ve pH tamponlama özellikleriyle bilinir. Lipid metabolizması, ürik asit taşınımı ve enerji homeostazında rol oynayan genlerdeki varyantlar, daha geniş metabolik ortamı değiştirebilir ve böylece anserinin sentezini, yıkımını veya koruyucu ihtiyacını etkileyebilir.

BCL11A genine yakın varyantlar, örneğin *rs11886868 * ve *rs10837540 *, kalıcı fetal hemoglobin (HbF) seviyeleri için güçlü ilişkilendirme sinyalleri olarak tanımlanmıştır.^[4] BCL11Ageni, fetal hemoglobin ekspresyonunun gelişimsel susturulmasında anahtar rol oynayan, transkripsiyonel bir baskılayıcı olarak işlev gören bir çinko parmak proteini kodlar. Daha yüksek HbF seviyeleri, beta-talasemi gibi belirli hemoglobinopatilerde faydalıdır ve oksijen taşıma verimliliğini artırır.^[4]Doğrudan anserin ile bağlantılı olmasa da, hemoglobin fonksiyonundan etkilenen oksijenasyon ve genel metabolik sağlık gibi sistemik fizyolojik parametreler, kas bütünlüğünü ve hücresel stresi etkileyebilir; bu da anserinin hücresel bir koruyucu olarak ihtiyacını ve bulunabilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.

SLC2A9geni, ürik asit seviyelerinin düzenlenmesi için kritiktir; serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir taşıyıcıyı kodlar.^[7] SLC2A9’daki varyantlar bu nedenle, yüksek ürik asit ile karakterize gut gibi rahatsızlıklar için bir bireyin riskini etkileyebilir. Anserin gibi, ürik asit de güçlü bir antioksidandır ve her iki molekül de vücudun genel antioksidan savunma sistemine katkıda bulunur.SLC2A9varyantlarına bağlı olarak ürat metabolizmasındaki bozukluklar, oksidatif stres veya metabolik sağlıkta daha geniş bir dengesizliği yansıtabilir veya buna katkıda bulunabilir; bu da anserinin fizyolojik rollerini ve ihtiyacını etkileyebilir.

Lipid metabolizmasında rol oynayan genler, örneğin HMGCR, MLXIPL ve FADS1, metabolik çıkarımları olan varyantlar da sergiler. Kolesterol sentezindeki hız sınırlayıcı enzimi kodlayan HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.^[8] Benzer şekilde, glukoza duyarlı gen ekspresyonunu ve yağ sentezini düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan MLXIPL’deki varyasyonlar, plazma trigliserit seviyeleri ile bağlantılıdır.^[9] Yağ asidi desatüraz 1’i kodlayan FADS1geni, önemli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde rol oynar ve genotipi delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğini etkileyerek çeşitli fosfolipit ve sfingomiyelin konsantrasyonlarını etkiler.^[10]Anserinin kas metabolizmasındaki rolü ve lipid peroksidasyonuna karşı antioksidan kapasitesi göz önüne alındığında, değişmiş lipid profillerine veya yağ asidi metabolizmasına genetik yatkınlıklar, anserinin koruyucu işlevlerini ve dokular içindeki genel homeostatik dengesini dolaylı olarak etkileyebilir.

Ayrıca, MC4R genine yakın genetik varyasyonlar, bel çevresi ve insülin direnci gibi özelliklerle ilişkilidir.^[11] MC4R geni, beyinde enerji dengesi, iştah ve vücut ağırlığının anahtar düzenleyicisi olan melanokortin 4 reseptörünü kodlar. MC4R’deki varyantlar, bireyleri kronik metabolik disregülasyon ile karakterize obezite ve metabolik sendroma yatkın hale getirebilir. Artan metabolik stres ve inflamasyonun olduğu bu tür durumlarda, anserin gibi bileşiklerin antioksidan ve antiglikasyon aktiviteleri yoluyla koruyucu rolleri özellikle önemli hale gelebilir. Bu nedenle, enerji homeostazı ve vücut kompozisyonu üzerindeki genetik etkiler, anserine olan fizyolojik talebi ve ondan elde edilen koruyucu faydaları dolaylı olarak modüle edebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
chr12:116564853	N/A	anserine measurement

Metabolik ve Kardiyovasküler Özelliklerin Genetik Temeli

Metabolik ve kardiyovasküler sağlığı da içeren karmaşık insan özelliklerinin altında yatan genetik mimari, fenotipik varyasyona katkıda bulunan çok sayıda lokusu içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli fizyolojik ölçümler ve hastalık riskleriyle ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi belirli genetik varyantları tanımlamıştır.^{[1], [3], [4], [6], [7], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]} Örneğin, MLXIPL gibi genlerdeki varyantlar, plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, lipit metabolizması regülasyonunda bir rol oynadığını göstermektedir.^[9] Benzer şekilde, MC4R yakınındaki yaygın genetik varyasyon, bel çevresini ve insülin direncini etkileyerek, obeziteyle ilişkili metabolik özelliklere genetik katkıyı vurgulamaktadır.^[11] Bu genetik etkiler, yaygın metabolik parametrelerin ötesine uzanarak daha spesifik hücresel ve fizyolojik işlevleri kapsar. Örneğin, BCL11Ageni, kalıcı fetal hemoglobin üretimi ile ilişkilidir; bu, beta-talaseminin fenotipini iyileştirmek için ilgili bir mekanizmadır.^[4] Başka bir kritik gen olan SLC2A9, bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür; genetik varyasyonları serum ürat konsantrasyonunu, idrarla ürat atılımını ve gut riskini önemli ölçüde etkiler, bazen belirgin cinsiyete özgü etkilerle birlikte.^{[7], [17]} Protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL’ler) tanımlanması, genetik varyantların belirli proteinlerin bolluğunu etkileyebileceğini ve böylece çeşitli biyolojik yolları ve fenotipleri modüle edebileceğini ayrıca göstermektedir.^[14]

Homeostazda Moleküler ve Hücresel Mekanizmalar

Fizyolojik homeostazın sürdürülmesi, metabolizmayı ve hücresel işlevi düzenleyen karmaşık moleküler ve hücresel yollara dayanır. Örneğin, lipid metabolizması; trigliseritlerin, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL-C) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (HDL-C) sentezi, taşınması ve yıkımını yöneten karmaşık süreçleri içerir; bunların hepsi enerji depolama ve hücre zarı bütünlüğü için kritik öneme sahiptir.^{[3], [12]}Enzimler gibi temel biyomoleküller bu metabolik reaksiyonları kolaylaştırırken, reseptörler hücresel alımı ve sinyalizasyonu aracılık eder ve insülin gibi hormonlar glikoz homeostazını düzenler.^{[11], [13]} Transkripsiyon faktörleri, örneğin MLXIPL gibi, bu metabolik yollarda yer alan genlerin ekspresyonunu kontrol ederek önemli bir rol oynar ve böylece sistemik lipid seviyelerini etkiler.^[9]Lipid ve glikoz regülasyonunun ötesinde, diğer metabolik yollar da aynı derecede hayati öneme sahiptir. Örneğin, ürik asit metabolizması, kandaki ürat dengesini ve böbrekler tarafından atılımını düzenleyenSLC2A9 gibi taşıyıcılar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.^{[7], [17]}Bu moleküler taşıma mekanizmalarındaki bozukluklar hiperürisemiye ve gut gibi durumlara yol açabilir. Hücresel işlevler aynı zamanda, fetal hemoglobinden sorumlu F hücreleri gibi özelleşmiş hücrelerin üretimini de kapsar; bu süreç, kromozom 2p15 üzerinde kodlanan bir çinko parmak proteini de dahil olmak üzere genetik faktörlerden etkilenir.^[15] Bu birbiriyle bağlantılı moleküler ve hücresel mekanizmalar, çeşitli fizyolojik sistemlerin düzgün çalışmasını topluca sağlar.

Sistemik Hastalığın Patofizyolojisi

Metabolik ve hücresel homeostazdaki bozulmalar, özellikle kardiyovasküler sistemi etkileyen, sistemik hastalıklar olarak kendini gösteren bir dizi patofizyolojik sürece yol açabilir. Arteriyel bölgelerde plak birikimi ile karakterize subklinik ateroskleroz, kardiyovasküler hastalığın erken bir evresini temsil eder ve genetik faktörlerden etkilenir.^[16]Kan damarlarının iç yüzeyinin vasküler tonusu düzenleme ve pıhtı oluşumunu önleme yeteneğini kaybettiği endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler morbiditeye katkıda bulunan başka bir anahtar patolojik süreçtir.^[6] Bu süreçler, kalbin kronik strese veya hastalığa verdiği yanıtı yansıtan, kalbin ekokardiyografik boyutlarındaki değişiklikler gibi organlarda yapısal değişikliklere yol açabilir.^[6]Dislipidemi (anormal lipid düzeyleri) ve insülin direnci dahil olmak üzere metabolik disregülasyon, bu kardiyovasküler patolojiler için önemli bir itici güç görevi görür.^{[11], [12], [13]}Homeostatik mekanizmalar başarısız olduğunda, kompansatuvar yanıtlar ortaya çıkabilir, ancak genellikle bunlar hastalık ilerlemesini önlemek için yetersizdir. Örneğin, bozulmuş ürat transportuna bağlı kronik hiperürisemi, ürat kristallerinin birikmesine yol açarak gut hastalığına neden olabilir ve daha geniş metabolik sendrom bileşenlerine katkıda bulunabilir.^{[7], [17]}Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin etkileşimi, nihayetinde bu karmaşık hastalık mekanizmalarının başlangıcını ve şiddetini belirleyerek, genel sistemik sağlığı etkiler.

Birbiriyle İlişkili Biyobelirteç Profilleri ve Hastalık Riski

İnsan vücudunun fizyolojik durumu, vücut sıvılarındaki endojen metabolitleri ölçen ve metabolik sağlığın fonksiyonel bir göstergesini sunan metabolomik aracılığıyla kapsamlı bir şekilde değerlendirilebilir.^[10] Anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını etkileyen genetik varyantlar, sürekli bir ölçekte ara fenotipler olarak hizmet eden belirli biyobelirteç özellikleriyle sıklıkla ilişkilidir.^{[1], [10]}Bu metabolit profilleri izole değildir; trigliserit seviyeleri ile genel lipid konsantrasyonları arasındaki ilişki gibi, bir yolaktaki değişikliklerin sıklıkla diğerlerini etkilemesiyle birbiriyle ilişkilidirler.^{[3], [9], [12]}Disregülasyonun sistemik sonuçları, birden fazla genetik lokusun anormal lipid konsantrasyonlarına toplu olarak katkıda bulunarak koroner arter hastalığı riskini artırdığı poligenik dislipidemi gibi durumlarda belirgindir.^{[3], [12]}Benzer şekilde, genetik varyantların diyabetle ilişkili özellikler ve insülin direnci ile ilişkisi, bel çevresi gibi belirli biyobelirteç değişikliklerinin altta yatan metabolik işlev bozukluğunu ve artan hastalık yatkınlığını nasıl yansıttığını vurgulamaktadır.^{[11], [13]} Bu entegre biyobelirteç profillerini ve onların genetik belirleyicilerini inceleyerek, araştırmacılar etkilenen yolaklar ve yaygın kronik hastalıkların karmaşık etiyolojisi hakkında daha derinlemesine içgörüler edinebilirler.^[10]

References

[1] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[2] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 56.

[3] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[4] Uda M et al. “Genome-wide association study shows BCL11Aassociated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.

[5] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 58.

[6] Vasan RS et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[7] Vitart V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.

[8] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2090-2096.

[9] Kooner JS et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.

[10] Gieger C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[11] Chambers JC et al. “Common genetic variation near MC4Ris associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, 2008.

[12] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[13] Meigs JB et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[14] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[15] Menzel S et al. “A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15.” Nat Genet, 2007.

[16] O’Donnell CJ et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[17] Doring A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.