Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim
Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), kromozom 17q23.3’te bulunanACE geni tarafından kodlanan önemli bir enzimdir.[1]Kan basıncını düzenlemek ve vücuttaki sıvı ve elektrolit dengesini korumak için çok önemli olan renin-anjiyotensin sisteminin merkezi bir bileşenidir. İyi bilinen kardiyovasküler rollerinin ötesinde,ACE, merkezi sinir sistemi içindekiler de dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde önemli bir oyuncu olarak ortaya çıkmıştır ve özellikle Alzheimer Hastalığı (AD) gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezindeki rolü giderek daha fazla tanınmaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ACE’nin biyolojik işlevi, AD’nin karakteristik özelliği olan amiloid plaklarının oluşumunda önemli bileşenler olan amiloid-beta (Aβ) peptitlerinin yıkımına kadar uzanır. İn vitro çalışmalar, ACE’nin Aβ agregasyonunu inhibe edebildiğini ve aktiviteye bağlı bir mekanizma yoluyla fibril oluşum hızını yavaşlatabildiğini göstermiştir.[1] Spesifik olarak, ACE’nin yüksek derecede amiloidojenik Aβ42 peptitini daha stabil Aβ40 peptidine dönüştürdüğüne ve daha sonra Aβ40’ı iki aşamalı bir süreçte parçaladığına inanılmaktadır.[1] Aβ temizlenmesindeki bu rol, AD fare modellerinde ACE aktivitesinin inhibisyonunun hipokampusta Aβ42 birikimini teşvik ettiğinin gösterildiği in vivo araştırmalarla daha da desteklenmektedir.[1] Beyin omurilik sıvısındaki (CSF) ve plazmadaki ACE seviyeleri önemli, orta derecede bir korelasyon gösterir ve BOS’taki ACEaktivitesi, hafif bilişsel bozukluğu ve Alzheimer hastalığı olan bireylerde araştırılmıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ACE seviyelerinin ölçümleri, özellikle CSF’da, AD’nin genetik çalışmaları için değerli endofenotipler olarak hizmet etmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem CSF’deki hem de plazmadaki ACE protein seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili olan belirli genetik varyantları tanımlamıştır.[1] Örneğin, rs4968782 ’nin minör alleli, ACE BOS protein seviyelerinin daha yüksek olmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve varyansın %11’ini oluşturur ve bu ilişki plazma ACE seviyeleriyle tutarlı bir şekilde gözlemlenir.[1] rs4968782 ile yüksek bağlantı dengesizliğinde olan başka bir sinonim substitüsyon olan rs4343 de ACE seviyeleriyle anlamlı bir ilişki göstermektedir.[1] Bu genetik ilişkiler, klinik duruma veya BOS Aβ42 seviyelerine göre tabakalara ayrıldığında tutarlı kalır ve AD patolojisinin farklı aşamalarındaki önemini gösterir.[1] Ayrıca, ACEgeni içindeki yaygın varyantlar, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı riskiyle bağlantılıdır ve hastalığın değişken başlangıç yaşını etkileyebilir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”ACEseviyelerinin genetik belirleyicilerini ve hastalık yollarındaki rolünü anlamak, önemli sosyal bir öneme sahiptir.ACE ekspresyonunu ve aktivitesini düzenleyen genetik varyantları tanımlayarak, araştırmacılar Alzheimer hastalığına ve potansiyel olarak diğer insan hastalıklarına katkıda bulunan moleküler mekanizmalar hakkında önemli bilgiler edinirler.[1] Bu bilgi, erken teşhis için yeni biyobelirteçlerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir, risk sınıflandırmasını iyileştirebilir ve hedefe yönelik tedavi stratejilerini bilgilendirebilir. Farklı biyolojik sıvılarda (BOS ve plazma) ve hem kognitif olarak normal hem de demanslı bireylerde gözlemlenen tutarlı ilişkiler, ACE’nin bir araştırma hedefi olarak geniş kapsamlı öneminin altını çizmektedir.[1] Sonuç olarak, bu araştırma karmaşık hastalıkların daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur ve nörodejeneratif bozukluklarda kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açar.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyeleri üzerine yapılan çalışmalar, örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç ile ilgili sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bazı analizler, Birleşik Krallık Biyobankası’ndan [2] elde edilenler gibi on binlerce ila yüzbinlerce katılımcıdan oluşan büyük kohortları kullanırken, ilk keşifler veya spesifik analizler, özellikle beyin omurilik sıvısını (CSF) içerenler, daha küçük örneklem büyüklüklerine dayanabilir, örneğin 574 BOS örneği.[1] Daha küçük kohortlar, özellikle küçük etki büyüklüklerine katkıda bulunan varyantlar için genetik ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü doğal olarak sınırlar ve bağımsız çalışmalarda tekrarlanma olasılığı daha düşük olan şişirilmiş etki büyüklüğü tahminlerine yol açabilir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) çoklu test yükünü gidermek için, milyonlarca SNP ve çoklu fenotip için Bonferroni düzeltmesi (örneğin, 342,2 milyon test için 1,46 x 10^-10) gibi son derece tutucu anlamlılık eşikleri uygulanır.[1] Yanlış pozitifleri en aza indirmek için gerekli olmakla birlikte, bu tür katı kriterler, bu yüksek eşikleri karşılamayan gerçek biyolojik ilişkilendirmeleri kaçırma riskini istemeden artırabilir. Ayrıca, genomik enflasyon faktörlerini tahmin etmek ve istatistiksel kalibrasyonu sağlamak için yöntemler mevcutken,[1], [2] bazı analitik yaklaşımlar, özellikle temel doğrusal regresyon, akrabalık ve popülasyon yapısının varlığında hala şişirilmiş test istatistikleri üretebilir.[2] bu da dikkatli model seçimi ve doğrulaması gerektirir. Tekrarlama oranları, kullanılan spesifik GWAS yöntemine bağlı olarak da değişebilir.[2] bu da farklı analitik işlem hatlarında genetik bulguları doğrulamanın karmaşıklığının altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü”ACE seviyeleri hakkındaki mevcut anlayışın önemli bir sınırlaması, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Birleşik Krallık Biobank’ı kullananlar da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik analiz, öncelikle “Avrupalı katılımcıları” veya “İngiliz kökenli alt grupları” kaydetmekte ve analiz etmektedir.[2]Bu demografik çarpıklık, genetik yapılar, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların diğer köken gruplarına genellenebilirliğini sınırlar. Sonuç olarak, Avrupa kohortlarında tanımlanan genetik ilişkiler doğrudan aktarılamayabilir veya Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir ve bu da küresel popülasyonlar arasında hastalık mekanizmalarını anlamadaki eşitsizliklere katkıda bulunabilir.
ACE’nin biyolojik kaynağı da genetik ilişkileri yorumlamada bir sınırlama sunmaktadır. ACE seviyeleri, BOS ve plazma gibi farklı biyolojik kompartmanlarda ölçülebilir.[1] bunların her biri potansiyel olarak farklı fizyolojik süreçleri yansıtabilir. Özellikle, BOS ve plazma ACE seviyeleri yalnızca orta düzeyde bir korelasyon göstermektedir (Pearson korelasyon katsayısı = 0,28).[1] bu da ACE üzerindeki genetik etkilerin kompartman-spesifik olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, bir sıvıdaki ACE ile ilgili bulgular, diğerindeki seviyeleri tam olarak tercüme etmeyebilir veya tahmin edemeyebilir ve biyolojik bağlamın dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Ek olarak, log dönüşümleri veya Box-Cox dönüşümleri ve aşırı aykırı değerlerin dışlanması dahil olmak üzere titiz veri ön işleme adımları, istatistiksel analiz için protein verilerini normalleştirmek için rutin olarak uygulanır.[1], [2], [3] gerekli olmakla birlikte, bu adımlar gözlemlenen varyansı ve bildirilen genetik ilişki gücünü etkileyebilir.
Karıştırıcı Faktörler ve Eksik Genetik Mimari
Section titled “Karıştırıcı Faktörler ve Eksik Genetik Mimari”ACE seviyelerinin düzenlenmesi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir. Çalışmalar, yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, eğitim, vücut kitle indeksi ve toplama alanı veya parti etkileri gibi teknik değişkenler dahil olmak üzere çok çeşitli demografik ve çevresel kovariatları titizlikle hesaba katar.[1], [2]Bu kapsamlı ayarlamalara rağmen, tüm potansiyel çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcılarını tam olarak yakalamak ve kontrol etmek zor olmaya devam etmektedir. Ölçülmemiş veya kusurlu ölçülmüş faktörlerden kaynaklanan artık karıştırıcı etki, gözlemlenen genetik ilişkileri hala ince bir şekilde etkileyebilir ve tamamen genetik etkileri izole etmeyi zorlaştırır. Ayrıca, her zaman açıkça modellenmeyen karmaşık gen-çevre etkileşimleri,ACE seviyelerini ve bunların genetik belirleyicilerini önemli ölçüde modüle edebilir ve bu da kalıcı bir bilgi boşluğunu temsil eder.
Genom çapında anlamlı ilişkiler belirlenmesine rağmen, ACEseviyelerinin altında yatan eksiksiz genetik mimari son derece karmaşıktır ve tam olarak aydınlatılmamıştır. “Kayıp kalıtılabilirlik” kavramı, GWAS aracılığıyla tanımlanan yaygın genetik varyantların genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıkladığını öne sürmektedir. Çekirdek hastalık genlerinin, periferik gen regülasyonu yoluyla aracılık edilen çok sayıda küçük etkiden etkilendiğini öne süren omnigenik model[3], iyi güçlendirilmiş çalışmaların bile gerçek genetik yapının yalnızca bir alt kümesini yakalayabileceğini ima etmektedir. Mevcut metodolojilerle tespit edilmesi zor olan çok sayıda küçük etkili varyant, nadir varyant veya karmaşık epistatik etkileşim, ACE seviyelerindeki kalan açıklanamayan varyansa toplu olarak katkıda bulunabilir. Bu, ACE’nin eksiksiz genetik temelini ve düzenleyici mekanizmalarını kapsamlı bir şekilde anlamada devam eden bilgi boşluklarını göstermektedir. Gen ifadesi ile olan ilişkilerin bolluğu, GWAS bulgularının takibini ve yorumlanmasını da zorlaştırabilir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyelerini ve ilgili fizyolojik süreçleri etkileyen genetik yapı, sağlık sonuçlarındaki bireysel farklılıklara katkıda bulunan çok sayıda varyantla karmaşıktır. ACE, öncelikle kan basıncı düzenlemesindeki rolüyle bilinen renin-anjiyotensin sistemi içindeki önemli bir enzimdir. Bunun ötesinde,ACE ayrıca nörolojik fonksiyonlara da kritik olarak katılır, özellikle Alzheimer hastalığının (AD) patolojisinin merkezinde yer alan amiloid-beta peptitlerini parçalayarak.[1] ACE geni içindeki varyantlar, ifadesini ve enzimatik aktivitesini önemli ölçüde değiştirebilir, böylece sistemik ACE seviyelerini ve hastalığa yatkınlığı etkileyebilir. Örneğin, ACE geni içinde bulunan rs4968782 ’nin minör alleli, hem beyin omurilik sıvısında (CSF) hem de plazmada yüksek ACE protein seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve BOS ACE seviyelerindeki varyansın önemli bir bölümünü açıklamaktadır.[1] Bu allel aynı zamanda AD için azalmış bir riskle de bağlantılıdır, bu da ACE’nin amiloid-beta agregasyonunu inhibe etme ve yüksek derecede amiloidojenik Aβ42 peptidini daha kararlı Aβ40’a dönüştürme rolüyle tutarlıdır. rs4363 , rs3730025 ve rs4353 gibi diğer varyantlar da ACE geni içinde veya yakınında bulunur ve ACEaktivitesini modüle etme potansiyelleri açısından incelenir, bu da kardiyovasküler sağlığı ve nörodejeneratif durumlara yatkınlığı etkileyebilir.
ACE üzerindeki doğrudan etkinin ötesinde, diğer genler ve varyantları, ACE yollarıyla veya ilgili sağlık durumlarıyla dolaylı olarak etkileşime girebilen daha geniş bir biyolojik süreçler ağına katkıda bulunur. Örneğin, ABOgeni, insan ABO kan grubu sistemi için temeldir, ancak etkisi belirli hastalıklara ve kardiyovasküler özelliklere yatkınlık dahil olmak üzere sağlığın çeşitli yönlerine kadar uzanır.ABO gen bölgesindeki rs2519093 , rs115478735 ve rs8176746 gibi varyantlar, ABO glikosiltransferazların ifadesini veya işlevini değiştirebilir ve bu da inflamasyonu, vasküler bütünlüğü veya dolaşımdaki proteinlerin temizlenmesini etkileyebilecek hücresel yüzey glikanlarında ince değişikliklere yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları yoluyla bu tür genetik varyantların tanımlanması, çeşitli biyolojik yolların ve hastalığa yatkınlığın düzenlenmesinde genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1]Benzer şekilde, histidinden zengin glikoprotein kodlayanHRG geni ve antisens RNA’sı HRG-AS1, anjiyogenez, kan pıhtılaşması ve bağışıklık yanıtları dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik süreçte yer alır. Bu lokustaki rs7626301 varyantı, HRG veya HRG-AS1’in ifadesini etkileyebilir, böylece renin-anjiyotensin sistemi tarafından modüle edilebilen inflamasyon ve doku yeniden şekillenmesindeki rollerini etkileyebilir.[1] Çeşitli diğer genetik varyantlar, biyolojik özelliklerdeki bireysel farklılıklara daha fazla katkıda bulunur ve ACE ile ilgili yollar veya örtüşen sağlık sonuçları için potansiyel dolaylı etkileri vardır. Örneğin, rs185105129 ve rs4968649 varyantları, sırasıyla elektron taşınımı ve psödogen fonksiyonlarıyla ilişkili olan CYB561 ve PPIAP55 genlerini kapsayan bölgede bulunur. ACE seviyeleri üzerindeki doğrudan etkileri belirlenmemiş olsa da, enzimatik aktiviteler veya protein işleme ile kesişen daha geniş hücresel süreçleri etkileyebilirler. Nöronal sinyalizasyon ve gelişimde rol oynayan TANC2’deki (TANC aile üyesi 2) rs116112765 ve ubiquitin ligaz komplekslerinde yer alan DCAF7’deki (DDB1 CUL4 ilişkili faktör 7) rs7215551 gibi diğer varyantlar, insan özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariye katkıda bulunur. Ayrıca, TEX2’deki (testis expressed 2) rs9900607 , kas sodyum kanalları ve kodlanmayan RNA ile ilgiliSCN4A-PRR29-AS1 bölgesindeki rs147003500 , transkripsiyonel bir düzenleyici olan MED22’deki (Mediyatör kompleks alt birimi 22) rs117119759 ve lipid bağlanması ve mikroRNA düzenlemesinde yer alan PRELID3BP3-MIR633 bölgesindeki rs112538348 , gen fonksiyonunu veya ifadesini ince bir şekilde değiştirebilen genetik varyasyonları temsil eder. Genellikle büyük ölçekli genetik analizler yoluyla tanımlanan bu varyantlar, çok çeşitli fizyolojik fonksiyonları ve hastalık risklerini etkileyen kapsamlı genetik yapının altını çizmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu tür varyantları sürekli olarak protein seviyelerini veya hastalığa yatkınlığı etkileyen düzenleyici unsurlar olarak tanımlamakta ve karmaşık biyolojik sistemleri anlamak için önemlerini vurgulamaktadır.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4363 rs3730025 rs4353 | ACE | angiotensin-converting enzyme HWESASLLR level of Isoleucyl-Threonine in blood X-14189—leucylalanine X-14208—phenylalanylserine |
| rs2519093 rs115478735 rs8176746 | ABO | coronary artery disease venous thromboembolism hemoglobin hematocrit erythrocyte count |
| rs185105129 rs4968649 rs4968782 | CYB561 - PPIAP55 | angiotensin-converting enzyme |
| rs116112765 | TANC2 | angiotensin-converting enzyme |
| rs7215551 | DCAF7 | health trait angiotensin-converting enzyme |
| rs7626301 | HRG-AS1, HRG | angiotensin-converting enzyme |
| rs9900607 | TEX2 | angiotensin-converting enzyme |
| rs147003500 | SCN4A - PRR29-AS1 | angiotensin-converting enzyme |
| rs117119759 | MED22 | level of acetylcholinesterase in blood angiotensin-converting enzyme C-C motif chemokine 15 level level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 20 in blood tgf-beta receptor type-2 |
| rs112538348 | PRELID3BP3 - MIR633 | angiotensin-converting enzyme |
Anjiyotensin Dönüştürücü Enzimin Tanımı ve Adlandırılması
Section titled “Anjiyotensin Dönüştürücü Enzimin Tanımı ve Adlandırılması”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), çok yönlü fizyolojik rollere sahip kritik bir enzimdir. Resmi olarak Anjiyotensin I-dönüştürücü enzim olarak bilinir veACEgeni tarafından kodlanır. Bu enzim, öncelikle belirli peptit bağlarını koparan bir peptidaz olarak işlev görerek çeşitli moleküler ve hücresel yollarda hayati bir rol oynar. Yaygın olarak renin-anjiyotensin sistemi yoluyla kan basıncı düzenlemesindeki rolüyle bilinirken, ACE aynı zamanda Alzheimer hastalığı patolojisinde önemli bir bileşen olan amiloid beta-peptidin (Aβ) parçalanması da dahil olmak üzere diğer metabolik süreçlere de katılır.[5], [6], [7] Enzimin aktivitesi, özellikle beyinde hücresel homeostazın korunması için çok önemlidir; burada Aβ’yı iki aşamalı bir süreçte parçaladığı gösterilmiştir.[1] Spesifik olarak, ACE, yüksek derecede amiloidojenik Aβ42 peptidini daha az agregatif Aβ40 peptidine dönüştürebilir, böylece Aβ agregasyonunu inhibe eder ve fibril oluşum hızını yavaşlatır.[1], [8]Bu düzenleyici fonksiyon, ACE’yi hem sistemik hem de dokuya özgü biyolojik mekanizmaları etkileyen, karmaşık peptit işleme ve temizleme dengesinde yer alan önemli bir biyomolekül olarak vurgulamaktadır.
ACE Düzeylerinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “ACE Düzeylerinin Genetik Belirleyicileri”Genetik mekanizmalar, anjiyotensin dönüştürücü enzim düzeylerini ve aktivitesini önemli ölçüde etkiler.ACE geninin içindeki varyasyonların, ACE protein ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkilediği ve hem beyin omurilik sıvısında (CSF), hem de plazmada gözlemlenen ACE düzeylerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunduğu bilinmektedir.[1]Örneğin, ACE düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğu belirlenen spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır. Örneğin,rs4968782 ’nin minör alleli, daha yüksek ACE CSF protein düzeyleriyle bağlantılıdır ve BOS ACE’deki varyansın önemli bir bölümünü (%11) açıklamaktadır.[1] Bu SNP aynı zamanda plazma ACE düzeyleriyle de tutarlı bir ilişki göstermektedir.[1] ACE üzerindeki genetik kontrolü daha da gösteren, rs4968782 ile yüksek bağlantı dengesizliğinde olan rs4343 ve rs4316 gibi diğer sinonim substitüsyonlar da hem BOS hem de plazma ACE düzeyleriyle anlamlı ilişkiler göstermektedir.[1] Bu genetik varyantların, ilgili protein düzeylerini belirlemede düzenleyici bir rol oynadığı, gen ekspresyon modellerini etkilediği ve sonuç olarak ACE bolluğunu etkilediği düşünülmektedir. Bu varyasyonların genetik temeli, ACEgeni içindeki veya yakınındaki düzenleyici elementlerin fizyolojik rollerini nasıl etkileyebileceğine ve hastalık riskine nasıl katkıda bulunabileceğine dair içgörüler sağlamaktadır.[1]
ACE’nin Alzheimer Hastalığı Patogenezindeki Kritik Rolü
Section titled “ACE’nin Alzheimer Hastalığı Patogenezindeki Kritik Rolü”Anjiyotensin dönüştürücü enzim, Alzheimer hastalığının (AH) altında yatan patofizyolojik süreçlerde kapsamlı bir şekilde yer almaktadır.[1] Özellikle Aβ42’yi Aβ40’a dönüştürerek amiloid beta-peptidi parçalama yeteneği, ACE’yi amiloid işleme yollarında önemli bir faktör olarak konumlandırmaktadır.[1], [5], [6], [7], [8] Bu enzimatik aktivitedeki bozulmaların derin sonuçları olabilir; AH fare modelleri kullanılarak yapılan in vivo çalışmalar, ACE aktivitesini inhibe etmenin, hafıza için çok önemli olan ve AH’de ciddi şekilde etkilenen bir beyin bölgesi olan hipokampusta artmış Aβ42 birikimine yol açtığını göstermiştir.[1], [8] ACE’nin önemi, insan hastalığının ilerlemesine kadar uzanmaktadır; çalışmalar, BOS’taki ACE aktivitesinin hafif bilişsel bozukluğu ve AH olan hastalarda farklılık gösterdiğini belirtmektedir.[9] Ayrıca, ACE, Aβ ile ilişkili bir gen olarak kabul edilmektedir ve ACE polimorfizmleri ile geç başlangıçlı AH riski arasında genetik ilişkilendirmeler gözlemlenmiştir.[10] ACE’deki varyantlar ayrıca AH hastalarında beyin Aβ seviyeleriyle de ilişkilendirilmiştir; bu da genetik yatkınlık, ACE fonksiyonu ve amiloid patolojisinin birikimi arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1], [11]
ACE’nin Sistemik ve Merkezi Sinir Sistemi Manifestasyonları
Section titled “ACE’nin Sistemik ve Merkezi Sinir Sistemi Manifestasyonları”ACE’nin biyolojik etkisi, çok sayıda doku ve organ düzeyinde belirgindir; varlığı ve aktivitesi hem sistemik olarak hem de merkezi sinir sistemi içinde ölçülebilir. ACE seviyeleri hem serebrospinal sıvıda (CSF) hem de plazmada kantitatif olarak değerlendirilebilir ve bu seviyeler önemli ve orta derecede bir korelasyon gösterir.[1] Bu korelasyon, periferdeki ve beyindeki ACE arasında potansiyel bir etkileşim veya ortak düzenleyici mekanizmalar olduğunu düşündürmektedir, ancak organa özgü etkiler de kritiktir.
Beyin içinde, ACE’nin insan ve fare beyni homojenatlarında Aβ’yı parçalama işlevi, nöral dokudaki doğrudan rolünün altını çizmektedir.[1] ACE seviyeleriyle ilişkili genetik varyantların aynı zamanda AD riskiyle de korele olduğu gözlemi, ACE disregülasyonunun sistemik sonuçlarını vurgulamakta ve periferik genetik belirteçleri merkezi sinir sistemi patolojisine bağlamaktadır.[1] CSF’deki ACE seviyelerinin, özellikle, AD patofizyolojisinin spesifik yönlerini yakalayan değerli bir endofenotip olarak hizmet etmesi, beynin ortamındaki homeostatik bozulmalar ve potansiyel kompansatuar yanıtlar hakkında içgörüler sunmaktadır.[1]
ACE Ekspresyonunun Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “ACE Ekspresyonunun Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü”Genetik varyantlar, hem serebrospinal sıvı (CSF) hem de plazmadaki Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) protein seviyelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ACEseviyeleriyle önemli ölçüde ilişkili belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamış ve bunun ifadesi üzerinde güçlü bir genetik etkiye işaret etmiştir.[1] Örneğin, rs4968782 ’nin minör alleli, CSF’de daha yüksek ACE protein seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve varyansın önemli bir bölümünü, %11’ini açıklamaktadır; plazma ACE seviyelerinde de tutarlı bir ilişki gözlemlenmiştir.[1] Bu düzenleyici etki, rs4968782 ile yüksek bağlantı dengesizliğinde olan ve benzer şekilde ACE seviyelerini etkileyen sinonim olmayan rs4343 ve rs4316 gibi diğer varyantlara da uzanmaktadır.[1] Bu bulgular, belirli genetik lokusların ACE protein seviyeleri için kantitatif özellik lokusları (QTL’ler) olarak işlev gördüğünü ve transkripsiyonel düzenleme veya transkripsiyon sonrası stabiliteyi içeren mekanizmalar yoluyla bolluğunu etkilediğini vurgulamaktadır.[1] Bu varyantların farklı biyolojik sıvılar arasındaki tutarlı ilişkisi, sistemik düzenleyici rollerinin altını çizmektedir.[1] ACE ekspresyonunun bu genetik belirleyicilerini anlamak, altta yatan biyolojik yolların deşifre edilmesi için çok önemlidir ve ACE’nin rol oynadığı karmaşık özelliklerin ve hastalıkların genetik yapısına dair içgörüler sağlamaktadır.[12]
ACE’nin Amiloid Beta İşlenmesi ve Katabolizmasındaki Rolü
Section titled “ACE’nin Amiloid Beta İşlenmesi ve Katabolizmasındaki Rolü”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), Alzheimer hastalığı (AD) patolojisinde önemli bir bileşen olan amiloid beta-peptidin (Aβ) yıkımını yöneten metabolik yollarda kritik bir rol oynar. ACE, beyinde Aβ homeostazını korumak için hayati bir mekanizma olan Aβ peptitlerini doğrudan parçalayan bir peptidaz olarak işlev görür.[6] Spesifik olarak, ACE’nin yüksek derecede amiloidojenik Aβ(1-42) peptitini daha az kümelenen Aβ(1-40) formuna dönüştürdüğü ve böylece patojenik potansiyelini azalttığı gösterilmiştir.[8] Bu enzimatik etki, Aβ plaklarının birikmesini önlemede çok önemlidir.
Basit yıkımın ötesinde, ACE aktivitesi, Aβ patogenezindeki kümelenme, birikme ve fibril oluşumu dahil olmak üzere çeşitli kritik adımları aktif olarak geciktirerek sonuçta sitotoksisitesini inhibe eder.[7] Tersine, ACE’nin inhibisyonu, beyinde Aβ seviyelerinin yükselmesine ve Aβ birikiminin artmasına yol açarak, Aβ temizlenmesindeki koruyucu rolünü vurgular.[5] Bu nedenle, ACE aktivitesi, Aβ için önemli bir katabolik yolu temsil eder ve fonksiyonel bütünlüğü, AD’de bilişsel gerilemeyle ilişkili amiloid plaklarının patolojik birikimini önlemek için esastır.
ACE’nin Nörolojik Homeostaz ve Hastalıktaki Rolü
Section titled “ACE’nin Nörolojik Homeostaz ve Hastalıktaki Rolü”ACE’nin rolü, doğrudan Aβyıkımının ötesine geçerek nörolojik homeostazın daha geniş bağlamına uzanır ve işlev bozukluğu Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumlara katkıda bulunur.ACE genindeki varyantlar, çeşitli popülasyonlarda beyin Aβ seviyeleri ve geç başlangıçlı AD riski ile ilişkilidir ve ACE fonksiyonuyla bağlantılı genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir.[11] Çalışmalar, hafif bilişsel bozukluğu ve AD’si olan hastaların BOS’unda değişmiş ACEaktivitesi gözlemlemiş ve bunun bir biyobelirteç ve hastalık progresyonunda mekanistik bir oyuncu olarak önemini vurgulamıştır.[9] BOS ve plazmada tutarlı olan bu genetik ilişkiler, ACE’nin hem amiloid işlenmesinin hem de AD ile ilişkili inflamatuvar yolların temel bir bileşeni olduğuna işaret etmektedir.[1] Ayrıca, ACE’nin yaygın varyantlarının AD’nin değişken başlangıç yaşını etkilediği ve ACE geni boyunca belirli haplotiplerin ADriskiyle bağlantılı olduğu gösterilmiştir, bu da genetik altyapı ve hastalık belirtisi arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu göstermektedir.[13] ACE varyantları ve AD riski arasındaki gözlemlenen ilişkiler, Aβ metabolizmasındaki rolüyle birleştiğinde, ACE’yi AD’nin patojenik ağında kritik bir düğüm olarak konumlandırmaktadır. Bu, önemini sadece bir enzim olarak değil, aynı zamanda işlevi genel nörolojik mikro çevreyi ve hastalığa yatkınlığı etkileyen entegre bir bileşen olarak vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Terapötik Hedefleme
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Terapötik Hedefleme”ACE’nin Aβmetabolizmasındaki çok yönlü rolleri ve Alzheimer hastalığı ile olan genetik ilişkileri, etkileşimli yollar ve sistem düzeyi düzenlemelerinden oluşan daha geniş bir ağ içindeki önemini vurgulamaktadır.ACE, varyansın genetik temeli, AD’ye ve diğer insan hastalıklarına katkıda bulunan mekanizmalara dair içgörüler sunan ve inflamatuar ve amiloid işleme sistemleriyle olan yolak etkileşimini gösteren, hastalıkla ilişkili çeşitli analitlerden biri olarak kabul edilmektedir.[1] ACE protein seviyelerini düzenleyen genetik varyantların tanımlanması, karmaşık hastalıkların patobiyolojisini anlamak için güçlü bir çerçeve sağlamakta ve sıvı biyobelirteçlerin keşfini teşvik etmektedir.[1] Bu sistemik görüş, ACE aktivitesinin izole olmadığını, hiyerarşik olarak düzenlendiğini ve diğer proteinler ve metabolik süreçlerle etkileşime girerek sağlık ve hastalığın ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Aβ yıkımındaki kritik enzimatik rolü ve AD ile olan genetik bağlantıları göz önüne alındığında, ACE ilgi çekici bir terapötik hedefi temsil etmektedir. ACE inhibitörlerinin Aβ seviyelerini yükseltebileceği gözlemi, bu yolun doğrudan farmakolojik olarak manipüle edilebilirliğini göstermekte ve potansiyel bir müdahale stratejisi sunmaktadır.[5] ACE aktivitesini doğrudan veya ifadesini etkileyen genetik yaklaşımlar yoluyla modüle etmek, bu nedenle Aβ temizlenmesini etkilemek, amiloid patolojisini azaltmak ve potansiyel olarak nörodejeneratif hastalıkların seyrini değiştirmek için uygulanabilir bir strateji olabilir.[1] Bu bütünleyici bakış açısı, ACE’yi düzenlenmesi ve aktivitesinin geniş kapsamlı sistemik sonuçları olan merkezi bir oyuncu olarak vurgulamakta ve onu terapötik geliştirme için değerli bir odak noktası haline getirmektedir.
Genetik Regülasyon ve Alzheimer Hastalığı Riski
Section titled “Genetik Regülasyon ve Alzheimer Hastalığı Riski”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyeleri, hem beyin omurilik sıvısında (CSF) hem de plazmada, belirli genetik varyantlardan önemli ölçüde etkilenir ve bu da karmaşık hastalıklarda risk sınıflandırması için önemli bir alanı vurgular. Örneğin, rs4968782 ve rs4343 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), CSF’dekiACE seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve rs4968782 tek başına BOS ACE protein seviyelerindeki varyansın %11’ini açıklar. Bu genetik ilişkiler, plazma ACE seviyelerinde de tutarlı bir şekilde gözlemlenir ve sistemik bir genetik etkiye işaret eder.[1] Bu varyantların varlığı ve ACEseviyeleri üzerindeki etkileri, Alzheimer hastalığı (AH) riski açısından özellikle önemlidir, çünkü çalışmalarACE varyantları ile AH için değişen bir risk arasında, başlangıç yaşı ve beyin amiloid-beta (Aβ) seviyeleri üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere ilişkiler göstermiştir.[1] Ayrıca, ACE gen polimorfizmlerinin etkisi belirli popülasyonlara kadar uzanır; Çin popülasyonlarında ACE ile geç başlangıçlı AH riski arasında ve İsrailli Arap toplumunda ACE gen polimorfizmleri ile AH arasında ilişkiler gözlemlenmiştir.[10] ACE geni boyunca uzanan haplotip’ler de AH riski ile ilişkilendirilmiştir ve bu da nörodejenerasyondaki rolünün altında yatan karmaşık bir genetik mimariye işaret etmektedir.[14] Bu genetik içgörü, AH için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını şekillendirebilir ve böylece genetik profillerine dayalı olarak potansiyel erken müdahaleleri veya hedefe yönelik önleme stratejilerini mümkün kılarak, hasta bakımında “herkese uyan tek beden” yaklaşımının ötesine geçebilir.
Amiloid İşlemleme ve Hastalık Patogenezindeki Rolü
Section titled “Amiloid İşlemleme ve Hastalık Patogenezindeki Rolü”Anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) klinik önemi, özellikle amiloid işlemleme ve inflamasyonda, Alzheimer hastalığı (AH) patogenezinin merkezinde yer alan biyokimyasal yollardaki önemli rolüne kadar uzanmaktadır.ACE’nin, AH’deki amiloid plaklarının önemli bir bileşeni olan amiloid beta-peptidi (Aβ)‘yi aktif olarak parçaladığı bilinmektedir.[7] Bu enzimatik aktivite kritiktir, çünkü ACE yalnızca Aβ agregasyonunu, birikimini ve fibril oluşumunu geciktirmekle kalmaz, aynı zamanda Aβ’nın neden olduğu sitotoksisiteyi de inhibe ederek nörotoksik etkilere karşı koruyucu bir rol oynadığını düşündürmektedir.[7] Dahası, ACE, daha fazla agregasyona eğilimli olan Aβ(1-42)‘nin daha az toksik olan Aβ(1-40)‘a dönüşümünü kolaylaştırır, bu da ACE inhibisyonunun potansiyel olarak beyinde Aβ birikimini şiddetlendirebileceğini ima etmektedir.[8] Bu mekanistik içgörüler, ACE’yi AH’nin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir oyuncu olarak vurgulamakta ve seviyelerini potansiyel bir tanısal belirteç veya terapötik hedef olarak konumlandırmaktadır. ACE’nin AH ile ilişkili patofizyoloji ile ilişkisi, hafif bilişsel bozukluğu ve AH’si olan hastaların beyin omurilik sıvısında ACE aktivitesinin gözlemlenmesiyle daha da desteklenmektedir.[9] Bu, değişen ACE seviyelerinin veya aktivitesinin, çeşitli bilişsel durumlar arasında ayrım yaparak veya AH ve diğer ilgili durumların örtüşen fenotiplerine sahip bireyleri tanımlayarak tanısal fayda sağlayarak, AH nöropatolojisinin varlığını veya şiddetini yansıtan bir biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.
Prognostik ve İzleme Etkileri
Section titled “Prognostik ve İzleme Etkileri”Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) seviyelerindeki varyasyonlar, özellikle Alzheimer hastalığı (AD) bağlamında, hastalığın ilerlemesi ve terapötik müdahalelere potansiyel yanıtlar hakkında önemli bilgiler sunarak, önemli prognostik değere sahiptir. Enzimin amiloid-beta (Aβ) metabolizmasındaki yerleşik rolü ve AD riski ile genetik ilişkileri göz önüne alındığında, genetik yatkınlık veya çevresel faktörlerden kaynaklananACEseviyelerindeki dalgalanmalar, hastalık seyri için öngörücü belirteçler olarak hizmet edebilir.[1] Örneğin, ACE seviyelerindeki değişiklikler, hafif kognitif bozukluğu olan bireylerde kognitif gerileme hızını veya tam teşekküllü AD geliştirme olasılığını gösterebilir. Bu prognostik fayda, klinisyenlere hasta sonuçlarını tahmin etmede ve uzun vadeli bakım planlarını uyarlamada rehberlik edebilir.
Ayrıca, ACE seviyeleri hasta bakımında izleme stratejileri için umut verici bir yol sunmaktadır. BOS ve plazma ACE seviyeleri arasındaki orta derecede ancak anlamlı korelasyon, plazma ölçümlerinin merkezi sinir sistemi ACE aktivitesi için daha az invaziv bir vekil olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu non-invaziv izleme yeteneği, hastalığın ilerlemesini izlemek, AD’yi modifiye edici tedavilerin etkinliğini değerlendirmek veya komplikasyonların erken belirtilerini tespit etmek için paha biçilmez olabilir. ACE seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi, tedavi rejimlerinde dinamik ayarlamalara izin vererek kişiselleştirilmiş tıbbı kolaylaştırabilir, böylece hasta sonuçlarını optimize edebilir ve AD’nin genel yönetimini iyileştirebilir. ACEvaryantlarının hem kognitif olarak normal hem de demanslı bireyler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda AD riski ile tutarlı genetik ilişkileri, hastalık gelişimi ve müdahalelere yanıtı anlamak için uzun vadeli önemini daha da desteklemektedir.
Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak anjiyotensin dönüştürücü enzimin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde Alzheimer varsa, bir test benim kişisel riskimi öngörebilir mi?
Section titled “1. Ailemde Alzheimer varsa, bir test benim kişisel riskimi öngörebilir mi?”Evet, özellikle beyin omurilik sıvınızdaki Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) seviyelerinin ölçümleri, Alzheimer’ın genetik çalışmaları için gösterge olarak hizmet edebilir.ACE genindeki belirli genetik varyantlar, hem ACE protein seviyelerinizle hem de geç başlangıçlı Alzheimer riskinizle bağlantılıdır ve hastalığın ne zaman başlayabileceğini etkiler. ACE seviyelerinizi bilmek, kalıtsal yatkınlığınız hakkında fikir verebilir.
2. Vücudum doğal olarak beynimi Alzheimer gibi şeylerden koruyor mu?
Section titled “2. Vücudum doğal olarak beynimi Alzheimer gibi şeylerden koruyor mu?”Evet, vücudunuz Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) üretir ve bu enzim beyinde koruyucu bir rol oynar. ACE, Alzheimer hastalığında plaklar oluşturan zararlı proteinler olan amiloid-beta peptitlerini parçalamaya yardımcı olur. Bu enzim, bu peptitlerin kümelenmesini engelleyebilir ve esasen onları beyninizden temizlemeye yardımcı olur.
3. Yaşlanan beynim neden hafıza kaybına daha yatkın olabilir?
Section titled “3. Yaşlanan beynim neden hafıza kaybına daha yatkın olabilir?”Yaşlandıkça, Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) gibi temel enzimleri etkileyen faktörlerin dengesi değişebilir. ACE, amiloid-beta peptitleri gibi Alzheimer hastalığıyla bağlantılı proteinlerin işlenmesinde rol oynar. ACE aktivitesi azalırsa veya bazı genetik varyantlar ACE’nizi daha az etkili hale getirirse, bu zararlı proteinlerin birikmesine yol açabilir ve hafıza kaybına katkıda bulunabilir.
4. Tansiyon ilacım beynime de yardımcı olur mu?
Section titled “4. Tansiyon ilacım beynime de yardımcı olur mu?”Muhtemeldir, çünkü Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE), hem kan basıncı düzenlemesi hem de beyin sağlığı için merkezi bir öneme sahiptir. ACE, kan basıncını kontrol eden sistemin önemli bir parçasıdır ve aynı zamanda Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklardaki rolü ile de bilinmektedir. ACE inhibitörleri öncelikle kan basıncını hedef alsa da, beyindeki ACE aktivitesi üzerindeki etkileri karmaşıktır ve aktif bir araştırma alanıdır.
5. Basit bir kan testi gelecekteki beyin sağlığım hakkında bilgi verebilir mi?
Section titled “5. Basit bir kan testi gelecekteki beyin sağlığım hakkında bilgi verebilir mi?”Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) seviyeleri için yapılan bir kan testi bazı ipuçları sağlayabilir, ancak gelecekteki beyin sağlığı için kesin bir belirleyici değildir. Kanınızdaki (plazma) ACE seviyeleri, beyin sıvınızdaki (CSF) seviyelerle orta derecede ilişkili olsa da, farklı fizyolojik süreçleri yansıtırlar.rs4968782 gibi genetik varyantlar, her ikisindeki ACE seviyeleriyle bağlantılı olabilir ve genetik yatkınlıklara dair bilgiler sunar.
6. Bazı insanlar neden Alzheimer’a diğerlerinden çok daha genç yaşta yakalanır?
Section titled “6. Bazı insanlar neden Alzheimer’a diğerlerinden çok daha genç yaşta yakalanır?”Alzheimer hastalığının ortaya çıkış yaşı, ACE genindeki varyasyonlar dahil olmak üzere genetik faktörlerden etkilenebilir. Bu gen içindeki yaygın genetik varyantların, geç başlangıçlı Alzheimer riskinizi etkilediği ve özellikle hastalığın değişken başlangıç yaşını etkileyebileceği bilinmektedir. Bu, bireysel genetik yapınızın semptomların ne zaman başlayabileceği konusunda rol oynadığı anlamına gelir.
7. Çocuklarım ailemin hafıza sorunları riskini miras alacak mı?
Section titled “7. Çocuklarım ailemin hafıza sorunları riskini miras alacak mı?”Çocuklarınız, Alzheimer gibi hafıza sorunları riskini de içeren belirli sağlık durumlarına yönelik genetik yatkınlıkları miras alabilirler. ACE genindeki belirli genetik varyantlar, hem vücuttaki ACE protein seviyeleri hem de geç başlangıçlı Alzheimer geliştirme riski ile ilişkilidir. Bu genetik faktörler aktarılabilir ve bireysel duyarlılıklarını etkileyebilir.
8. Etnik kökenim hafıza sorunları riskimi değiştirir mi?
Section titled “8. Etnik kökenim hafıza sorunları riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz hafıza sorunları için genetik riskinizi etkileyebilir. Büyük ölçekli genetik çalışmaların çoğu öncelikle Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır, bu da genetik bulguların diğer gruplara tam olarak uygulanamayabileceği anlamına gelir. Genetik yapılar, allel frekansları ve genlerin nasıl bağlandığı farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da riskte değişikliklere yol açar.
9. Hafızam hakkında endişeleniyorsam, ne tür özel bir test yardımcı olabilir?
Section titled “9. Hafızam hakkında endişeleniyorsam, ne tür özel bir test yardımcı olabilir?”Hafızanızla ilgili endişeleriniz varsa, beyin omurilik sıvınızdaki (CSF) Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) seviyelerini ölçen özel bir test düşünülebilir. BOS’taki ACE aktivitesi, hafif bilişsel bozukluğu ve Alzheimer hastalığı olan bireylerde incelenmiştir, çünkü bu durumla bağlantılı zararlı proteinleri temizleme yeteneğini yansıtabilir. Bu, Alzheimer genetik çalışmalarında değerli bir gösterge olarak hizmet edebilir.
10. Kardeşim sağlıklı ama bende hafıza sorunları var; neden bu farklılık?
Section titled “10. Kardeşim sağlıklı ama bende hafıza sorunları var; neden bu farklılık?”Aileler içinde bile, bireysel genetik farklılıklar değişen sağlık sonuçlarına yol açabilir. Siz ve kardeşiniz birçok geni paylaşsanız da, ACE geni içindeki rs4343 gibi spesifik yaygın varyantlar, ACE seviyelerini ve kişisel geç başlangıçlı Alzheimer riskinizi etkileyebilir. Bu ince genetik varyasyonlar, diğer faktörlerle birleştiğinde, hafıza sağlığı ile ilgili farklı deneyimlere katkıda bulunabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kauwe JS, et al. “Genome-wide association study of CSF levels of 59 alzheimer’s disease candidate proteins: significant associations with proteins involved in amyloid processing and inflammation.” PLoS Genet, vol. 10, no. 10, 2014, p. e1004758.
[2] Loya, H. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nat Genet, Feb. 2025, 461–468.
[3] Gudjonsson, A. “A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases.” Nat Commun, 25 Jan. 2022, 495.
[4] Liu, B., et al. “Abundant associations with gene expression complicate GWAS follow-up.” Nat. Genet., 2019, 768–769.
[5] Hemming, M. L., and D. J. Selkoe. “Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor.”J Biol Chem, vol. 280, no. 45, 2005, pp. 37644–37650.
[6] Oba, R et al. “The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid beta-peptide.”Eur J Neurosci, vol. 21, 2005, pp. 733–740.
[7] Hu, J et al. “Angiotensin-converting enzyme degrades Alzheimer amyloid beta-peptide (A beta); retards A beta aggregation, deposition, fibril formation; and inhibits cytotoxicity.”J Biol Chem, vol. 276, 2001, pp. 47863–47868.
[8] Zou, K et al. “Angiotensin-converting enzyme converts amyloid beta-protein 1–42 (Abeta(1–42)) to Abeta(1–40), and its inhibition enhances brain Abeta deposition.”J Neurosci, vol. 27, 2007, pp. 8628–8635.
[9] He, M et al. “ACE activity in CSF of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease.”Neurology, vol. 67, 2006, pp. 1309–1310.
[10] Ning, M et al. “Amyloid-beta-Related Genes SORL1 and ACE are Genetically Associated With Risk for Late-onset Alzheimer Disease in the Chinese Population.”Alzheimer disease and associated disorders, vol. 24, 2010, pp. 363-367.
[11] Miners, J. S., et al. “ACE variants and association with brain Abeta levels in Alzheimer’s disease.”Am J Transl Res, vol. 3, 2010, pp. 73–80.
[12] Pietzner, M., et al. “Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases.” Science, vol. 374, no. 6565, 2021, pp. eabm4337.
[13] Kehoe, P. G., et al. “Common variants of ACE contribute to variable age-at-onset of Alzheimer’s disease.”Human genetics, vol. 114, 2004, pp. 478–483.
[14] Bruandet, A et al. “Haplotypes across ACE and the risk of Alzheimer’s disease: the three-city study.”Journal of Alzheimer’s disease: JAD, vol. 13, 2008, pp. 333–339.