Androstenedion

Giriş

Androstenedion, daha güçlü cinsiyet hormonları olan testosteron ve östrojenlerin biyosentezinde önemli bir öncü olarak görev yapan bir steroid hormondur. Başlıca böbrek üstü bezlerinde ve gonadlarda (erkeklerde testisler, kadınlarda yumurtalıklar) üretilen bu hormon, karmaşık steroidogenez yolunda önemli bir ara maddedir. Vücuttaki seviyeleri yaşam boyunca dalgalanır ve endokrin fonksiyonun çeşitli yönlerini yansıtabilir.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, androstenedion, androjenlere (testosteron gibi) veya östrojenlere (daha sonra estradiole dönüştürülebilen östron gibi) dönüştürülebilen bir C19 steroididir. Bu ikili dönüşüm yolu, her iki cinsiyette de hormonal dengenin korunmasındaki merkezi rolünü vurgulamaktadır. Sentezinin ve metabolizmasının düzenlenmesi, steroidojenik yollar içindeki enzimler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Çalışmalar, endojen seks hormonlarını, bunların daha geniş fizyolojik etkilerini anlamak amacıyla endokrinle ilişkili özelliklerin bir parçası olarak sıklıkla incelemektedir.^[1]

Klinik Önemi

Androstenedion düzeylerini ölçmek, böbrek üstü bezi ve gonadal fonksiyonu değerlendirmek için klinik olarak anlamlı olabilir. Anormal düzeyler, konjenital adrenal hiperplazi (CAH), polikistik over sendromu (PCOS) veya adrenal tümörler gibi altta yatan endokrin bozukluklara işaret edebilir. Cinsiyet hormonlarının bir öncüsü olarak rolü göz önüne alındığında, düzeyleri hormonal dengesizlikle ilişkili durumları değerlendirmede önemlidir. Örneğin, endojen cinsiyet hormonlarının daha geniş kapsamı, erkeklerde kardiyovasküler hastalık insidansı ile ilişkisi açısından araştırılmıştır.^[2] ve hipogonadizm ile estradiol düzeyleri bağlamında yaşlı erkeklerde kemik mineral yoğunluğu ile ilişkisi açısından araştırılmıştır.^[3] bu steroidlerin genel sağlık üzerindeki önemini vurgulamaktadır.

Sosyal Önem

Androstenedion, özellikle 20. yüzyılın sonlarında bir besin takviyesi olarak pazarlandığında önemli ölçüde sosyal ilgi gördü. Atletik performansı ve kas büyümesini artırma potansiyeliyle tanıtılan androstenedion, genellikle anabolik steroidlere "doğal" bir alternatif olarak algılandı. Ancak, etkinliği, potansiyel sağlık riskleri ve sağlam bilimsel kanıt eksikliğine ilişkin endişeler, başta Amerika Birleşik Devletleri olmak üzere birçok ülkede bir besin takviyesi olarak nihai olarak yasaklanmasına yol açtı ve büyük spor organizasyonları tarafından yasaklanmıştır. Bu tarih, performans artırmaya yönelik daha geniş bir toplumsal ilgiyi ve hormonal sistemleri etkileyen maddelerle ilişkili düzenleyici zorlukları yansıtmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle çok sayıda test genelinde mütevazı genetik etkileri saptamaya çalışırken genellikle istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşır. Büyük örneklem boyutlarına rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için gereken katı anlamlılık eşikleri, daha küçük etki büyüklüklerine sahip birçok gerçek ilişkinin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.^[4] Dahası, ilk keşifler bazen etki büyüklüğü enflasyonundan muzdarip olabilir; burada keşif kohortlarındaki gözlemlenen genetik etkiler gerçek büyüklüklerinden daha fazladır ve bu da replikasyonda tutarsızlıklara yol açar.^[5] Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon kullanımına güvenilmesi, genellikle HapMap gibi referans panellerine dayanarak, hata potansiyeli taşır; özellikle farklı çalışmaların sınırlı örtüşmeye sahip çeşitli genotipleme platformlarını kullanması durumunda.^[6] Bu tür imputasyon, genetik verilerin doğruluğunu etkileyerek hata oranlarına sahip olabilir.^[5] Ek olarak, meta-analizler, sonuçları birleştirmek için güçlü olmakla birlikte, sıklıkla aditif bir kalıtım modeli varsayar,^[7] potansiyel olarak karmaşık non-aditif genetik etkileri gözden kaçırarak. Popülasyon stratifikasyonunu değerlendirmek ve düzeltmek için çabalar sarf edilse de,^[8] popülasyon yapısından veya kriptik akrabalıktan kaynaklanan artık karıştırıcı faktörler bulguları hala ince bir şekilde etkileyebilir.

Fenotip Karakterizasyonu ve Çevresel Faktörler

Fenotiplerin farklı kohortlar arasında doğru ve tutarlı bir şekilde ölçülmesi önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Örneğin, nicel özelliklerin uzun süreler, bazen on yıllar boyunca ortalamasının alınması, gelişen ölçüm teknolojileri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[4] Birçok biyolojik özellik aynı zamanda normal olmayan dağılımlar sergiler ve analitik varsayımları karşılamak için karmaşık istatistiksel dönüşümler (örn. logaritmik, Box-Cox veya probit dönüşümleri) gerektirir,^[9] bu da etki büyüklüklerinin yorumlanmasını zorlaştırabilir.

Kritik bir sınırlama, genellikle yeterince araştırılmamış olan gen-çevre (GxE) etkileşimlerinin rolüdür. Genetik varyantların, beslenme alımı gibi çeşitli çevresel etkilerle modüle edilen etkileriyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği bilinmektedir.^[4] Bu etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların olmaması, karmaşık özelliklerin tam etiyolojik manzarasının anlaşılmasını sınırlamaktadır.^[4] Çalışmalar yaş ve cinsiyet gibi bilinen kovaryatları ayarlasa da,^[1] ölçülmemiş çevresel karıştırıcılar veya yaşam tarzı faktörleri gözlemlenen ilişkileri hala etkileyebilir. Ayrıca, belirli ilaçları (örn. lipid düşürücü tedaviler) kullanan bireylerin dışlanması,^[7] net genetik sinyal tespiti için gerekli olsa da, bulguların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilir.

Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon

Birçok ilk genetik ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlılığı, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmalarıdır.^[4] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği paternlerinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer atalara ait gruplara bulguların genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.^[4] Çok etnisiteli kohortlarda bulguları çoğaltmak için bazı çabalar gösterilse de,^[7] ilk keşif aşaması genellikle küresel temsilden yoksundur, bu da önemli popülasyona özgü genetik varyantları veya etki değiştiricileri gözden kaçırma potansiyeli taşır.

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta ve "kayıp kalıtım" fenomenini vurgulamaktadır. Bu durum, karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkilerin önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir; bu durum muhtemelen nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara, epigenetik faktörlere veya mevcut GWAS tasarımları tarafından yeterince yakalanamayan karmaşık gen-gen etkileşimlerine atfedilebilir. Biyolojik olarak makul tüm ilişkilendirmeler için genom çapında anlamlılığa ulaşılamaması, mevcut çalışma tasarımlarının ve istatistiksel gücün, karmaşık insan özelliklerinin karmaşık genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için hala yetersiz olabileceğini göstermektedir.^[4]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, steroid hormon sentezi ve metabolizması dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkilemede kritik bir rol oynar ve bu da dolaşımdaki androstenedion seviyelerini etkileyebilir. Birçok gen, özellikle sitokrom P450 ailesindeki genler, steroidogenezde doğrudan yer alırken, diğerleri endokrin fonksiyonları hassas bir şekilde modüle edebilecek dolaylı veya daha geniş hücresel etkiler gösterebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik belirteçleri ve bunların çeşitli özelliklerle ilişkilerini tanımlamada önemli rol oynar ve genler ile insan fizyolojisi arasındaki karmaşık etkileşime dair içgörüler sağlar ;.^[10] _CYP11B1_ ve _CYP11B2_ genleri, adrenal steroidogenez yolundaki anahtar enzimleri kodlar. _CYP11B1_ (11-beta-hidroksilaz) kortizol sentezi için esastır; 11-deoksikortizolü kortizole dönüştürür ve ayrıca 11-deoksiandrostenedionun 11-hidroksiandrostenediona dönüştürülmesinde rol oynayarak androstenedion metabolizmasını doğrudan etkiler. Benzer şekilde, _CYP11B2_ (aldosteron sentaz), elektrolit dengesi için kritik bir mineralokortikoid olan aldosteron üretimindeki son adımlardan sorumludur; ancak, _CYP11B1_ ile olan yakın evrimsel ve işlevsel ilişkisi, varyasyonların genel steroidojenik akıyı etkileyebileceği anlamına gelir. _CYP11B2_'deki rs3802230 ve rs9692804 gibi varyantlar ile _CYP11B1_'deki rs12674916 ve rs5895733 (bazen _GML_ veya _LY6E-DT_ yakınında ortaya çıkar), enzim aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, bu da öncü madde mevcudiyetinde kaymalara yol açarak androstenedion seviyelerini ve onun alt akım metabolitlerini etkiler ;.^[11] Steroidojenik enzimlerin ötesinde, çeşitli hücresel işlevlere sahip diğer genler de genetik varyasyona tabidir. Örneğin, _MGMT_ (O-6-metilguanin-DNA metiltransferaz), hücreleri alkilleyici hasardan koruyan kritik bir DNA onarım enzimini kodlar ve varyantı rs11311009 DNA bütünlüğünü etkileyebilir, ancak androstenedion metabolizmasıyla doğrudan bir bağlantı kurulmamıştır. _ADGRE2_ (Adhezyon G Protein Bağlı Reseptör E2) hücre adezyonu ve sinyalleşmesinde, özellikle bağışıklık sistemi içinde rol oynar ve rs57712673 gibi varyasyonlar hücresel iletişim yollarını etkileyebilir.^[10] Bu genler steroid hormon sentezinde doğrudan rol almasa da, temel hücresel süreçlerdeki rolleri, varyantların endokrin düzenlemeyi de içerebilecek fizyolojik sistemler üzerinde geniş, dolaylı da olsa etkileri olabileceği anlamına gelir.

Hücre yapısı, hareketliliği ve düzenlenmesinde rol oynayan genlerde daha fazla genetik varyasyon mevcuttur. Varyantı rs59964204 ile _ELMO1_ (Engulfment ve Hücre Hareketliliği 1), doku yeniden şekillenmesi ve bağışıklık tepkileri için hayati süreçler olan hücre hareketi ve fagositozda rol oynar. Varyantı rs34346910'yi içeren _LDB3_ (LIM Alanı Bağlayıcı 3), kas yapısını korumak için önemlidir ve kalp sağlığı ile ilişkilidir. Varyantı rs10953024 ile _CDK14_ (Siklin Bağımlı Kinaz 14), hücre büyümesini ve bölünmesini etkileyen bir hücre döngüsü düzenleyicisidir. Ek olarak, _LINC00708_ (uzun kodlamayan bir RNA) ve _KRT8P37_ (bir psödogen) kapsayan bölge, varyant rs7075481 dahil, gen ekspresyonunu düzenleyebilecek veya bilinmeyen işlevlere sahip genetik elementleri temsil eder.^[11] Bu varyantlar ile androstenedion seviyeleri arasındaki doğrudan ilişkiler iyi tanımlanmamış olsa da, çeşitli biyolojik süreçlerdeki rollerini anlamak, genetik etkilerin sağlık üzerindeki kapsamlı bir görünümü için esastır.^[10] Sağlanan araştırma bağlamı, 'androstenedion'un sınıflandırılması, tanımı ve terminolojisi hakkında belirli bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu bölüm verilen materyale dayanarak tamamlanamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs3802230	CYP11B2, GML	androstenedione measurement diastolic blood pressure body height mean arterial pressure systolic blood pressure
rs9692804	CYP11B2 - LY6E-DT	testosterone measurement androstenedione measurement
rs12674916	CYP11B1, GML	androstenedione measurement
rs11311009	MGMT	androstenedione measurement serum creatinine amount
rs5895733	GML, CYP11B1	androstenedione measurement
rs57712673	ADGRE2	androstenedione measurement
rs59964204	ELMO1	androstenedione measurement
rs34346910	LDB3	androstenedione measurement
rs10953024	CDK14	androstenedione measurement
rs7075481	LINC00708 - KRT8P37	androstenedione measurement

Nedenler

Öncül steroid hormon olan androstenedion seviyeleri, genetik yatkınlıklar, yaşam tarzı seçimleri, çevresel maruziyetler ve yaşla ilişkili fizyolojik değişikliklerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Bu faktörler genellikle etkileşime girerek bir bireyin kendine özgü hormonal profilini şekillendirir.

Endokrin Yollarda Genetik Etkiler

Genetik faktörler, bir bireyin bazal androstenedion seviyelerinin ve genel endokrin fonksiyonlarının belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi kalıtsal genetik varyantlar, steroid sentez enzimlerinin, hormon reseptörlerinin veya düzenleyici yolların etkinliğini etkileyebilir. Örneğin, sağlanan bağlamda androstenediona doğrudan bağlı olmasa da, *rs8176719* ve *rs8176746* gibi spesifik genetik varyantlar, protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) olarak rolleri açısından incelenmiş olup, daha geniş endokrin süreçlerde yer alan proteinlerin miktarını veya işlevini etkileme potansiyellerini göstermektedir.^[9] Benzer şekilde, tiroid fonksiyonunda rol oynayan genler, örneğin _PDE8B_ içindeki *rs4704397* veya _FGF7_ içindeki *rs4338740* gibi varyantlar, sırasıyla tiroid hormon seviyelerini ve tiroid hacmini modüle ederek, adrenal aksı ve steroid hormon üretimini dolaylı olarak etkileyebilir.^[12] Dahası, küçük etkilere sahip birden fazla genin kolektif olarak bir özelliğe katkıda bulunduğu poligenik risk, androstenedion seviyelerindeki varyasyonun çoğunun temelini oluşturmaktadır. Örneğin, _FOXO_ ailesindeki genler, insülin benzeri sinyallemede ve metabolik düzenleme ile hormon üretimini etkileyebilen yaşa bağlı süreçler dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik fonksiyonlarda rol oynamaktadır.^[13] Bir genin etkisinin başka bir gen tarafından değiştirildiği gen-gen etkileşimleri, bu genetik manzarayı daha da karmaşık hale getirerek steroidogenezin incelikli düzenlenmesine ve genel endokrin dengeye katkıda bulunmaktadır.

Yaşam Tarzı, Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Yaşam tarzı ve çevresel faktörler, genellikle bir bireyin genetik yapısıyla etkileşimler yoluyla, androstenedion seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Alkol tüketimi önemli bir çevresel faktördür; _GRIK4_, _OPRM1_ ve _IL1RN_ gibi genlerdeki genetik varyantlar alkol içme davranışlarıyla ilişkilidir.^[14] Bu genetik yatkınlıklar, alkolün nöroendokrin sistemi nasıl etkilediğini düzenleyebilir ve bu da steroid hormon üretimini etkiler. Gen-çevre etkileşimine açık bir örnek, nöroendokrin süreçleri düzenleyen _PLGRKT_ lokusundaki *rs3824435* varyantıdır; bu varyant, alkol bağımlısı kadınlarda riskli cinsel davranışlarla önemli bir ilişki göstermekte ve alkolün nöroendokrin fonksiyon üzerindeki etkisinin genetik bir modülasyonunu düşündürmektedir.^[15] Beslenme alışkanlıkları ve metabolik sağlık da önemli bir rol oynar. Dopamin sinyalini etkileyen _DRD2_, _SLC6A3_ ve _COMT_ yakınındaki genetik varyasyonlar gibi yiyecek bağımlılığına ve obeziteye katkıda bulunan faktörler, aşırı yeme ve yiyecek isteğiyle ilişkilidir.^[16] Obezite ve ilişkili metabolik düzensizlik, steroid hormon sentezini ve metabolizmasını değiştirerek dolaşımdaki androstenedion seviyelerini etkilediği bilinmektedir.

Yaşla İlişkili ve Metabolik Katkılar

Yaşlanma, dolaşımdaki androstenedion seviyelerinin birincil belirleyicisidir ve tipik olarak zamanla üretimde bir düşüşe yol açar. Bu yaşa bağlı değişim genetik faktörlerden etkilenir; örneğin, _FOXO3a_ yakınındaki genetik varyasyon, yaşa bağlı endokrin düşüşün bir göstergesi olan doğal menopoz yaşı ile ilişkilendirilmiştir.^[13] _FOXO_ transkripsiyon faktörleri, metabolik düzenlemenin merkezindedir, insülin benzeri sinyalleşmeye yanıt verir ve uzun ömürlülüğü etkiler, böylece yaşam boyunca böbrek üstü bezlerinin steroidogenez kapasitesini dolaylı olarak etkiler.^[13] Dahası, komorbiditeler ve genel metabolik sağlık, androstenedion düzenlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. _FOXO1a_'daki genetik varyantlardan etkilenen diyabet gibi durumlar, böbrek üstü bezi fonksiyonunu ve steroid hormon üretimini etkileyebilen değişmiş insülin/IGF-1 sinyalleşmesi ile ilişkilidir.^[13] _PDE8B_ ve _FGF7_ gibi genler tarafından modüle edilen tiroid fonksiyonu, ayrıca dolaylı ama önemli bir rol oynar. Tiroid hormonlarının düzensizliği, böbrek üstü bezleri de dahil olmak üzere daha geniş endokrin sistemi etkileyebilir ve sonuç olarak androstenedion seviyelerini etkiler.^[12]

Steroidogenez ve Metabolik Yollar

Androstenedion, daha güçlü cinsiyet hormonları olan testosteron gibi androjenlerin ve östradiol gibi östrojenlerin biyosentezinde bir ara madde görevi gören kritik bir steroid hormondur. Metabolik yolculuğu, mevalonat yolu aracılığıyla işlenen kolesterol ile başlar.^[17] Bu temel yolak, kolesterol sentezinde rol oynayan HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) gibi anahtar enzimleri içerir.^[18] Androstenedionun bir öncüsü olarak DHEAS (dehidroepiandrosteron sülfat) varlığı, steroid sentezinin karmaşık ağı içindeki konumunu daha da vurgulamakta olup, serum DHEAS konsantrasyonları bu yolun aktivitesinin ölçülebilir bir göstergesidir.^[1]

Hormonal Düzenleme ve Endokrin Fonksiyon

Endojen bir steroid olarak, androstenedionun üretimi ve seviyeleri endokrin sistem tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Luteinize Edici Hormon (LH) ve Folikül Stimüle Edici Hormon (FSH) gibi hipofiz hormonları, gonadal ve adrenal bezleri steroid hormonları sentezlemeye teşvik etmede önemli rol oynar ve bu sayede dolaşımdaki androstenedion seviyelerini etkiler.^[1] Sentezlendikten sonra, androstenedion enzimatik olarak testosteron veya estradiole dönüştürülebilir ve bu da çok sayıda fizyolojik süreci düzenleyen daha geniş cinsiyet hormonu profiline katkıda bulunur. Bu hormonların uygun dengesini korumak sağlık için elzemdir, çünkü dengesizlikler çeşitli vücut fonksiyonları üzerinde etkileri olan hipogonadizm gibi durumlara yol açabilir.^[3]

Genetik Modülatörler ve İfade Kalıpları

Genetik varyasyonlar, androstenedion metabolizması ve bunun aşağı akış sinyallemesi ile ilişkili moleküler yolları modüle etmede önemli bir rol oynar. Steroidogenezde rol oynayan enzimleri kodlayan genler veya lipit metabolizmasını düzenleyen genler, hormon sentezinin verimliliğini veya öncü moleküllerin bulunabilirliğini etkileyebilir. Örneğin, kolesterol üretimi için merkezi olan HMGCR gibi genlerdeki genetik varyantlar, steroid hormon sentezi için genel substrat bulunabilirliğini etkileyebilir.^[18] Ayrıca, MC4R (melanokortin 4 reseptörü) gibi genlerin yakınındaki yaygın genetik varyasyonlar, bel çevresi ve insülin direnci gibi metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir.^[19] bu da hormonla ilişkili metabolik fenotipler üzerinde dolaylı bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.

Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik İlişki

Androstenedionun etkisi, daha güçlü seks hormonlarının bir öncüsü olma rolü nedeniyle birden fazla organ sistemine yayılır. Testosteron ve estradiole dönüşümü aracılığıyla, özellikle yaşlanan popülasyonlarda kemik mineral yoğunluğunun korunmasına katkıda bulunur.^[3] Bu seks hormonları aynı zamanda kardiyovasküler sağlıkta rol oynar, kardiyovasküler hastalık insidansını etkiler^[2] ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere lipid profillerini etkiler.^[7] Dahası, androstenedionun doğrudan bir metaboliti olan testosteronun, adipositlerden salgılanmasını inhibe ederek adiponektin seviyelerini azalttığı gösterilmiştir.^[20] bu da metabolik düzenleme ve yağ dokusu fonksiyonu üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır.

References

[1] Hwang SJ, et al. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S10.

[2] Arnlov, J et al. "Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men." Ann Intern Med, vol. 145, 2006, pp. 176-184.

[3] Amin, S et al. "Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study." Ann Intern Med, vol. 133, 2000, pp. 951-963.

[4] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[5] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[6] Yuan, X. et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.

[7] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 56-65.

[8] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[9] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[10] Benjamin EJ, et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S11.

[11] Wilk JB, et al. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures. BMC Med Genet. 2007;8:S8.

[12] Arnaud-Lopez, L., et al. "Phosphodiesterase 8B Gene Variants Are Associated with Serum TSH Levels and Thyroid Function." The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1187-1192.

[13] Lunetta, K. L., et al. "Genetic Correlates of Longevity and Selected Age-Related Phenotypes: A Genome-Wide Association Study in the Framingham Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 66.

[14] Lu, S., et al. "Bivariate Genome-Wide Association Analyses Identified Genetic Pleiotropic Effects for Bone Mineral Density and Alcohol Drinking in Caucasians." Journal of Bone and Mineral Metabolism, vol. 36, no. 3, 2018, pp. 312-321.

[15] Polimanti, R., et al. "Ancestry-Specific and Sex-Specific Risk Alleles Identified in a Genome-Wide Gene-by-Alcohol Dependence Interaction Study of Risky Sexual Behaviors." American Journal of Medical Genetics - Part B Neuropsychiatric Genetics, vol. 174, no. 8, 2017, pp. 838-850.

[16] Cornelis, M. C., et al. "A Genome-Wide Investigation of Food Addiction." Obesity (Silver Spring), vol. 24, no. 7, 2016, pp. 1563-1570.

[17] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, 1990, pp. 425-430.

[18] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 29, 2009, pp. 114–121.

[19] Chambers, J. C., et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nature Genetics, vol. 40, 2008, pp. 709-711.

[20] Berra, M., et al. "Testosterone decreases adiponectin levels in female to male transsexuals." Asian Journal of Andrology, vol. 8, 2006, pp. 725-729.