Anafilaksi
Anafilaksi, bir allerjene maruz kaldıktan sonra tipik olarak dakikalar ila saatler içinde hızla ortaya çıkabilen, şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit eden sistemik bir alerjik reaksiyondur. Birden fazla vücut sistemini etkiler ve nefes almada zorluk, kan basıncında ani düşüş ve şok dahil olmak üzere şiddetli semptomlara hızla ilerleyebilir. Yaygın tetikleyiciler arasında bazı yiyecekler, böcek sokmaları, ilaçlar ve lateks bulunur.
Biyolojik Temel
Anafilaksinin biyolojik temeli öncelikli olarak IgE aracılı bir immün yanıtı içerir. Bir allerjene tekrar maruz kalındığında, mast hücrelerine ve bazofillere bağlı olan spesifik IgE antikorları, allerjeni tanır ve ona bağlanır. Bu bağlanma, bu hücrelerin hızlı degranülasyonunu tetikler ve histamin, lökotrienler ve prostaglandinler gibi güçlü inflamatuar mediyatörlerin salınmasına yol açar. Bu mediyatörler, yaygın vazodilatasyon, artmış vasküler geçirgenlik, bronkokonstriksiyon ve düz kas kasılmasına neden olarak anafilakside gözlemlenen çeşitli semptomlara yol açar.
Bu durumun özel bir şekli olan Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA), buğday tüketimini takiben egzersiz gibi bir kofaktör tarafından tetiklenen, yaşamı tehdit eden bir gıda alerjisidir.[1] Aspirin ve alkol gibi diğer kofaktörler de eşiği düşürerek ve şiddeti artırarak alerjik reaksiyonu güçlendirebilir.[2] WDEIA'de, biyolojik mekanizma IgE'ye bağımlı mast hücre degranülasyonunu ve histamin salınımını içerir; etkilenen bireylerde u-5 gliadin, histamin ve IL-10 mRNA düzeyleri yükselmiştir.[1] Genetik çalışmalar, HLA-DPB1*02:01:02 alleli ile WDEIA arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur.[1] Bu durum, buğday allerjenlerini sunmada Majör Histouyumluluk Kompleksi (MHC) için bir rol olduğunu göstermektedir. Kromozom 6 üzerindeki HLA-DPA1 ve HLA-DPB1 genlerinin yakınında yer alan öncü SNP, rs9277630, HLA-DPB1 ekspresyonu ve WDEIA riski ile pozitif olarak ilişkilidir.[1] Bu durum, HLA-DP lokusunun WDEIA'da spesifik olarak rol oynayabileceğini ve onu genellikle HLA-DQ lokusu ile ilişkilendirilen diğer gıda alerjilerinden ayırdığını düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Anafilaksi, epinefrin ile acil tedavi gerektiren tıbbi bir acil durumdur. Ciddi sonuçları önlemek için hızlı tanıma ve epinefrin uygulaması hayati öneme sahiptir. WDEIA olan bireyler için, HLA-DPB102:01:02* gibi genetik risk faktörlerinin belirlenmesi, yüksek riskli bireylerin tespitini kolaylaştırabilir ve buğday içeren gıdaları tüketmeden önce proaktif önlemler alınmasına olanak tanıyabilir.[1] WDEIA tanısı genellikle in vitro testleri[3] ve serum gliadin düzeylerinin izlenmesini içerir; bu da provokasyon testlerinde yanlış negatif sonuçlar veren vakaların tespitine yardımcı olabilir.[4]
Sosyal Önem
Anafilaksi, potansiyel şiddeti, artan yaygınlığı ve sıkı allerjen kaçınma ile acil durum hazırlığı gerekliliği nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesini derinden etkilemekte olup, bu kişiler potansiyel maruziyetleri sürekli yönetmek ve acil durum ilacı taşımak zorundadır. WDEIA için, egzersiz veya diğer kofaktörlerle birlikte buğdaydan kaçınma ihtiyacı, önemli yaşam tarzı düzenlemeleri gerektirmektedir. WDEIA gibi durumlara yönelik genetik bilgiler, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri ve önleme stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir ve bu şiddetli alerjik reaksiyonun bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki yükünü potansiyel olarak azaltabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Buğdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksi (WDEIA) ile ilgili bulguların yorumlanabilirliği ve genellenebilirliği, çeşitli metodolojik ve istatistiksel değerlendirmelerden etkilenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmasındaki keşif kohortu, yalnızca WDEIA olan 77 bireyden oluşuyordu ve nispeten küçüktü; bu durum, ılımlı etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir ve potansiyel olarak tanımlanan HLA-DPB102:01:02 alleli için etki büyüklüğünün aşırı tahmin edilmesine yol açabilir. Ayrıca, vaka ve kontrol grupları için farklı SNP dizileri kullanılması, kapsamlı tüm-genom imputasyonunu gerektirdi; ki bu, standart bir uygulama olmakla birlikte, referans panellerinin doğruluğuna dayanır ve özellikle diziler arasındaki başlangıçtaki az sayıda çakışan varyant göz önüne alındığında, doğrudan genotiplenmemiş varyantlar için belirsizlik yaratabilir. Bir replikasyon seti birincil ilişkilendirmeyi doğrulamak için kullanılmış olsa da, bu faktörler toplu olarak, ilk keşifleri doğrulamak ve genişletmek için daha büyük, bağımsız kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[1]
Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüans
WDEIA'nın genetik mimarisiyle ilgili önemli bir sınırlama, mevcut bulguların farklı popülasyonlara sınırlı genellenebilirliğidir. Birincil genetik ilişkilendirme çalışması yalnızca Japon bireylerden oluşan bir kohort üzerinde yoğunlaşmıştır; bu da HLA-DPB102:01:02 alleli gibi tanımlanan genetik risk faktörlerinin, farklı soylara sahip popülasyonlara doğrudan veya aynı etki büyüklüğüyle aktarılamayabileceği anlamına gelmektedir. Avrupalı olmayan popülasyonların genetik araştırmalardaki bu eksik temsili, diğer etnik gruplarla ilgili benzersiz genetik varyantların tanımlanmasını engelleyebilir ve genetik içgörülerin uygulanmasında sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunabilir. Dahası, WDEIA için tanı kriterleri belirlenmiş olsa da, tanısal provokasyon testlerindeki yanlış negatif sonuç potansiyeli de dahil olmak üzere, hassas fenotipik saptamada karşılaşılan zorluklar, vaka tanımları içinde heterojeniteye yol açabilir ve genetik ilişkilendirme analizlerinin sağlamlığını incelikle etkileyebilir.[1]
Çevresel ve Gen-Çevre Etkileşimlerinin Eksik Anlaşılması
Mevcut araştırmalar, WDEIA'nın hem genetik hem de çevresel faktörler tarafından yönlendirilen karmaşık bir durum olduğunu vurgulamaktadır; ancak bu bileşenlerin bütünleştirici analizi devam eden bir zorluktur. Aspirin ve alkol gibi kofaktörlerin, gliadin emilimini veya bağışıklık yanıtlarını etkileyerek WDEIA'daki alerjik reaksiyonların şiddetini ve eşiğini önemli ölçüde modüle ettiği bilinmektedir; bu durum, yalnızca genetik ilişkilendirme modelleriyle tam olarak yakalanamayan kritik gen-çevre etkileşimlerini göstermektedir. Bağırsak mikrobiyomu potansiyel bir çevresel faktör olarak araştırılmış olsa da, ön çalışmalar küçük örneklem büyüklükleri nedeniyle kısıtlanmış, bu da WDEIA patojenezindeki rolü hakkında kesin sonuçlara varılmasını engellemiştir. Bu nedenle, WDEIA'nın kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hastalığın etiyolojisini tam olarak aydınlatmak amacıyla gelecekteki çalışmaların genetik yatkınlıkları geniş bir yelpazedeki çevresel maruziyetler ve bunların karmaşık etkileşimleri ile titizlikle bütünleştirmesini gerektirmektedir.[1]
Varyantlar
_CAMK1D_ (Kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz ID), özellikle kalsiyum tarafından modüle edilenler olmak üzere, kritik hücresel sinyal yollarında görev alan bir gendir. Bir serin/treonin protein kinazı olarak, _CAMK1D_ hücre içi kalsiyum dalgalanmalarını gen ekspresyonu, metabolik düzenleme ve hücre proliferasyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel yanıtlara dönüştürmeye yardımcı olur.[1] Mast hücreleri ve bazofiller gibi bağışıklık hücrelerinde, kalsiyum, alerjik reaksiyonların merkezinde yer alan enflamatuar medyatörlerin aktivasyonunu ve salınımını tetikleyen kritik bir ikincil habercidir. _CAMK1D_ geni içinde veya yakınında yer alan tek nükleotid polimorfizmi rs548500870, genin ekspresyon seviyelerini potansiyel olarak etkileyebilir veya kodlanan proteinin aktivitesini değiştirebilir, böylece kalsiyum sinyalizasyonunun verimliliğini etkileyebilir.[5] Bu tür modifikasyonlar, mast hücresi degranülasyonu eşiğini etkileyerek anafilaktik yanıtın şiddetini veya olasılığını modüle edebilir.
_LINC01779_ geni, protein üretmeyen, bunun yerine hücre içinde temel düzenleyici işlevler gerçekleştiren bir RNA molekülü sınıfı olan uzun bir intergenik kodlama yapmayan RNA'yı ifade eder. LINC RNA'ların gen ekspresyonunu etkilediği, kromatin yapısını modüle ettiği ve DNA, RNA veya proteinlerle etkileşime girerek çeşitli hücresel süreçlerde yer aldığı bilinmektedir.[1] _LINC01779_'un spesifik işlevleri hala aydınlatılıyor olsa da, birçok lincRNA, bağışıklık sisteminin gelişimi ve düzgün işleyişindeki rolleriyle tanınmaktadır. _LINC01779_ içindeki varyant rs560760644, bu kodlama yapmayan RNA'nın stabilitesini, işlenmesini veya düzenleyici kapasitesini potansiyel olarak etkileyebilir.[5] _LINC01779_ aktivitesindeki değişiklikler, alerjik inflamasyonda rol oynayan genlerin ekspresyonunu veya bağışıklık hücrelerinin genel işlevini dolaylı olarak etkileyebilir, potansiyel olarak bir bireyin anafilaksiye yatkınlığına katkıda bulunabilir veya şiddetini etkileyebilir.
_TRIO_ veya Üçlü fonksiyonel alan proteini, Rho ailesi GTPazları, özellikle RhoG ve Rac1 için bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev gören büyük bir proteini kodlar. Bu küçük GTPazlar, hücre şeklini, yapışmasını ve hareketini belirleyen dinamik bir ağ olan aktin sitoiskeletinin temel düzenleyicileridir.[1] Bağışıklık sisteminde, Rho GTPazlar, bağışıklık hücresi göçü, fagositoz ve bağışıklık sinapslarının hassas oluşumu gibi süreçler için hayati öneme sahiptir; bunların hepsi etkili enflamatuar yanıtlar için kritik öneme sahiptir. _TRIO_'daki varyant rs6866243, proteinin GEF aktivitesini değiştirebilir, bu da Rho GTPazların değişmiş aktivasyon durumlarına ve hücresel dinamiklerde sonraki değişikliklere yol açabilir.[5] Bu tür değişiklikler, mast hücresi degranülasyonunun verimliliğini, diğer bağışıklık hücrelerinin enflamatuar bölgelere toplanmasını veya anafilaktik bir reaksiyonu karakterize eden olayların genel zincirini etkileyebilir.
_SYNPR_ geni, esas olarak nöronal sinapslardaki rolüyle tanımlanan, sinaptik veziküllerin taşınmasına ve nörotransmisyonuna katkıda bulunan sinaptoporin adlı bir proteinin üretiminden sorumludur. _SYNPR_ ile örtüşen ve ona bitişik olan _SYNPR-AS1_, _SYNPR_ geninin ekspresyonunu çeşitli moleküler mekanizmalar aracılığıyla düzenleyebilen bir antisens uzun kodlama yapmayan RNA'dır.[1] _SYNPR_'ın bağışıklık hücrelerindeki doğrudan işlevi kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiş olsa da, sinaptoporin gibi vezikül dinamikleri ve zar füzyonunda yer alan proteinler, salgılama ile ilgili daha geniş hücresel rollere sahip olabilir. Bu genomik bölgede yer alan varyant rs73849137, _SYNPR_ veya _SYNPR-AS1_'in veya her ikisinin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir.[5] Eğer sinaptoporin veya antisens düzenleyicisi, mast hücrelerinin degranülasyonu veya sitokinlerin salınımı gibi bağışıklık hücresi süreçlerinde henüz bilinmeyen bir rol oynuyorsa, bu genetik varyasyon bir bireyin anafilaksiye yatkınlığını veya şiddetini potansiyel olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs548500870 | CAMK1D | anaphylaxis |
| rs560760644 | LINC01779 - U3 | anaphylaxis |
| rs6866243 | TRIO | anaphylaxis |
| rs73849137 | SYNPR-AS1, SYNPR | anaphylaxis |
Anafilaksi ve Özel Formlarını Anlamak
Anafilaksi, şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit eden sistemik bir aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak tanımlanır. Bu durumun belirli ve klinik olarak önemli bir formu, gıda tüketiminin ardından egzersiz gibi bir yardımcı faktörün tetiklediği reaksiyonları kapsayan Gıdaya Bağlı Egzersizin Tetiklediği Anafilaksi (FDEIA)'dir. Özellikle yetişkinlerde, FDEIA'in belirgin bir alt tipi, Buğdaya Bağlı Egzersizin Tetiklediği Anafilaksi (WDEIA)'dir. WDEIA, egzersiz gibi ikincil bir faktörle birlikte buğday ürünlerinin tüketilmesinin neden olduğu, immünoglobulin E (IgE) aracılı bir gıda alerjisidir.[1] Bu durum, ürtiker, anjiyoödem, yaygın eritem, hırıltı ve anafilaktik şok dahil olmak üzere şiddetli reaksiyonlarla ortaya çıkabilir.[1] Ani tip buğday alerjisi bebeklerde yaygın olarak görülürken, WDEIA çoğu yetişkinde buğday alerjisinin baskın sunumudur.[1] WDEIA dahil olmak üzere buğday alerjilerinin prevalansı, Japonya, Avrupa, Latin Amerika ve Kuzey Amerika dahil olmak üzere çeşitli küresel popülasyonlarda yetişkinlerde %0,10 ila %0,79 arasında değiştiği bildirilmiştir ve etnik gruplar arasında önemli bir fark olmadığını göstermektedir.[6] Temel mekanizma, IgE'ye bağlı mast hücre degranülasyonu ve histamin salınımını içerir.[1] Buğdayın yaygın olarak tüketilen birçok gıdanın ana bileşeni olması ve şiddetli reaksiyonların hayatı tehdit edici olabilmesi göz önüne alındığında, WDEIA riski altındaki bireyleri belirlemek çok önemlidir.[1]
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
WDEIA tanısı, bir dizi kesin klinik ve laboratuvar kriterine dayanır. Sağlık, Çalışma ve Bilim Araştırma Bursu çalışma grubu tarafından belirlenen tanı kriterlerine göre, WDEIA dört ana unsurla doğrulanır: [7] ikincil faktörler (egzersiz, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya alkol gibi) mevcutken buğday ürünleri tüketildikten sonra ürtiker gibi ani tip alerjik reaksiyonların meydana gelmesi; [8] egzersiz, aspirin veya her ikisiyle birlikte buğday alımını içerebilen oral buğday provokasyon testi yoluyla ani tip alerjik reaksiyonların indüksiyonu; [9] serumda buğday proteinine özgü IgE'nin saptanması, genellikle belirli bir eşik değeri ile (örn. omega-5 gliadine karşı ≥0,70 kUa/L); ve [10] buğday protein deri prick testinden pozitif sonuçlar. [1] FDEIA genellikle ilk iki kriter karşılandığında veya ilk kriterin tekrar tekrar gözlemlenmesi durumunda teşhis edilir.[1] WDEIA için ölçüm yaklaşımları in vivo ve in vitro testleri içerir. Genellikle kofaktörlerle birleştirilen oral buğday provokasyon testleri, tanıyı doğrulamak için kritiktir.[8] Buğday proteinine, özellikle omega-5 gliadine özgü IgE antikorlarının serolojik saptanması, etkilenen bireylerde yüksek pozitiflik oranları bildirilen hayati bir tanı aracıdır.[3] WDEIA'lı bireylerde omega-5 gliadin, histamin ve IL-10 mRNA'nın yükselmiş serum seviyeleri gibi biyobelirteçler de gözlemlenmiş olup, inflamatuvar kaskad hakkında bilgiler sunmaktadır.[11]
Etiyolojik Faktörler ve Temel Terminoloji
WDEIA'daki birincil nedensel alerjen, tuzda çözünmeyen buğday proteini fraksiyonunda bulunan bir protein olan omega-5 gliadin'dir.[12] Başka buğday proteinleri de olmasına rağmen, omega-5 gliadin, özellikle ani buğday alerjisi olan çocuklarda ve WDEIA'lı yetişkinlerde ana alerjen olarak tanınmaktadır.[12] "Kofaktör" terimi, alerjik reaksiyonu artıran, anafilaksi eşiğini düşüren ve şiddetini artıran ikincil faktörleri ifade eder.[2] WDEIA'da tanımlanan başlıca kofaktörler arasında egzersiz, aspirin gibi non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ve alkol tüketimi bulunmaktadır.[1] Örneğin, aspirinin sindirilmemiş gliadinin bağırsaktan kan dolaşımına emilimini kolaylaştırarak alerjik yanıtı şiddetlendirdiği gösterilmiştir.[11] Genetik faktörler de WDEIA'nın etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, HLA-DPB1 *02:01:02 alleli ile WDEIA riskinin artması arasında bir ilişki tanımlamıştır.[1] Bu genetik yatkınlık, bağışıklık sistemi bileşenlerinin, özellikle antijen sunumunda rol oynayanların, bu şiddetli alerjik durumun gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1] Diğer gıda alerjileriyle ilişkili olan HLA-DQ'nun aksine, HLA-DP lokusu WDEIA ile spesifik olarak bağlantılı görünmektedir; bu da omega-5 gliadin'in neden olduğu alerji için ayrı bir immünolojik mekanizma olduğunu göstermektedir.[1]
Akut Klinik Belirtiler
Anafilaksi, hızlı başlangıçlı, şiddetli ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden sistemik alerjik reaksiyonlarla karakterizedir. Tipik klinik tablolar, çeşitli dermatolojik, solunum ve kardiyovasküler semptomları içerir. Gözlemlenen yaygın belirtiler arasında, derideki kaşıntılı kabartılar olan ürtiker ve genellikle derinin ve mukoza zarlarının daha derin katmanlarını etkileyen şişlik olan anjiyoödem bulunur. Hastalarda ayrıca, deride yaygın bir kızarıklık olan yaygın eritemin yanı sıra, hırıltılı solunum şeklinde kendini gösteren solunum güçlüğü de görülebilir.[1] Bu ani tip alerjik reaksiyonlar, semptomların genellikle bir tetikleyiciye maruz kaldıktan sonra dakikalar ila saatler içinde geliştiği anafilaksinin ayırt edici özelliğidir. Reaksiyonun şiddeti, bireyler arasında ve hatta aynı bireyde farklı epizotlar arasında önemli ölçüde değişebilir. En şiddetli halinde anafilaksi, derin kardiyovasküler yetmezliği ve kan basıncında kritik bir düşüşü gösteren anafilaktik şoka ilerleyebilir; bu da bu akut belirti ve semptomları tanımanın tanısal aciliyetini vurgular.[1]
Tetikleyiciler ve Sunum Kalıpları
Anafilaksinin sunumu genellikle belirli tetikleyicilere ve kofaktörlere bağlıdır ve çeşitli klinik fenotiplere yol açar. Örneğin, buğdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksi (WDEIA), reaksiyonların buğday ürünlerinin tüketimiyle tetiklendiği, ancak yalnızca fiziksel egzersiz, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) veya alkol tüketimi gibi ikincil faktörlerle birleştiğinde ortaya çıkan anafilaksinin ayrı bir şeklidir.[1] Bu kofaktör bağımlılığı, aynı gıda alerjeninin ek tetikleyici olmadan bir reaksiyonu tetiklemeyebileceği durumlarda, sunum kalıplarındaki bireyler arası önemli bir farklılık kaynağını vurgulamaktadır. Tipik sindirimin ötesinde, yüz sabunlarındaki hidrolize buğday proteinine maruz kalma gibi atipik duyarlılaşma yolları, WDEIA'i indükleyebildiği tanımlanmıştır; bu da bireylerin nasıl duyarlılaştığı ve sonrasında nasıl reaksiyon gösterdiğindeki geniş heterojenliği göstermektedir.[13] Bu kofaktörlerin zamanlaması ve niteliği tanı için kritiktir, çünkü buğday alımı artı egzersiz veya aspirin ile buğday alımını içeren bir provokasyon testi, ani tip alerjik reaksiyonları indüklemek ve doğrulamak için genellikle gereklidir.[1] Alerjik yanıtlarda yaşa bağlı değişiklikler de gözlenmektedir; örneğin, WDEIA'deki majör bir alerjen olan omega-5 gliadine karşı spesifik IgE antikorları, 20 yaş ve altındaki bireylerde %94,7 pozitiflik oranı göstermektedir, bu da potansiyel yaşa bağlı tanısal belirteçler önermektedir.[1] Glutensiz diyet uygulamak ve egzersizle birlikte buğdaydan kaçınmak, WDEIA'li bireylerde alerjik reaksiyonları önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir; bu da bu spesifik tetikleyicileri belirlemenin tanısal ve prognostik değerini vurgulamaktadır.[1]
Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler
Anafilaksinin, özellikle WDEIA gibi spesifik fenotiplerin doğru tanısı, klinik değerlendirme ve objektif ölçüm yaklaşımlarının bir kombinasyonuna dayanır. Tanı araçları arasında, gıdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksiyi doğrulamak için kritik olan oral buğday provokasyon testleri bulunur; bu testler genellikle bir reaksiyonu tetiklemek için egzersiz veya aspirinin birlikte uygulanmasını gerektirir.[1] Deri prick testleri de buğday proteinlerine karşı duyarlılığı gösterebilir.[1] Ayrıca, objektif ölçümler serum gliadin düzeylerinin izlenmesini de kapsar; bu, geleneksel provokasyon testlerinde yanlış-negatif sonuçlar alabilecek hastaları belirlemek için değerli olabilir ve böylece tanısal doğruluğu artırır.[4] Histamin ve IL-10 mRNA'sının yükselmiş serum düzeyleri, WDEIA 'li bireylerde de gözlenir ve IgE-bağımlı mast hücre degranülasyonu ve histamin salınımını altta yatan fizyolojik mekanizmalar olarak gösterir.[1] Bu biyobelirteçler, alerjik bir reaksiyonun objektif kanıtını sunarak tanısal önem taşır ve risk değerlendirmesine bilgi veren, diyet değişiklikleri ve belirli kofaktörlerden kaçınma gibi önleyici stratejilere rehberlik eden prognostik göstergeler olarak hizmet edebilir. Bu allelin sıklığı, kontrol popülasyonlarına kıyasla etkilenen bireylerde belirgin şekilde daha yüksektir, bu da onun spesifik buğday proteinlerini bağışıklık sistemine sunma ve alerjik bir yanıt başlatmadaki rolünü düşündürmektedir.[1] Önceki araştırmalar, diğer gıda alerjileri ile HLA-DQ lokusu arasında ilişkiler tanımlamış olsa da, HLA-DP lokusu özellikle WDEIA ile bağlantılı görünmektedir, bu da anafilaksinin bu özel formu için potansiyel olarak farklı immünolojik mekanizmaları işaret etmektedir.[1] Ayrıca, rs9277630 gibi tek nükleotid polimorfizmi gibi genetik elementler HLA-DPB1 ekspresyonu ile ilişkilidir ve psödogen HLA-DPB2 de HLA-DPB1 ekspresyonunu etkileyebilir, bu da hastalık riskini modüle eden major histokompatibilite kompleksi içindeki karmaşık gen-gen etkileşimlerini vurgular.[1] Spesifik allellerin ötesinde, duyarlılığın daha geniş genetik mimarisi, birden fazla genin genel riske katkıda bulunduğu poligenik riski içerebilir. WDEIA için doğrudan poligenik risk skorları detaylandırılmamış olsa da, spesifik HLA allellerinin tanımlanması kümülatif genetik yükün anlaşılmasına katkıda bulunur.[1] HLA bölgesi, otoimmün hastalık riskini modüle eden HLA lokusları içinde yaygın non-additif ve etkileşim efektleri ile karmaşık etkileşimleriyle bilinir; bu prensip, WDEIA gibi alerjik durumlar için de geçerli olabilir.[14] Örneğin, diğer immün aracılı durumlarda, LILRA3 gibi genler ile spesifik HLA-B*52 allelleri arasındaki epistazis gözlenmiştir, bu da hastalık duyarlılığını tek başına genlerden ziyade genetik varyant kombinasyonlarının belirleyebileceğini düşündürmektedir.[15]
Çevresel Tetikleyiciler ve Kofaktörler
Çevresel faktörler, anafilaktik reaksiyonların tetiklenmesinde kritik bir rol oynar; doğrudan tetikleyici olarak işlev görebilir veya yanıtın şiddetini modüle edebilir. WDEIA için birincil çevresel tetikleyici, özellikle ana alerjen görevi gören omega-5 gliadin bileşeni olmak üzere buğdaydır.[1] Ancak, alerjik reaksiyon tipik olarak, semptomların ortaya çıkması için kritik olan egzersiz, aspirin veya alkol tüketimi gibi ikincil kofaktörlerin varlığına "bağımlıdır".[1] Bu kofaktörler, alerjik yanıtı çeşitli mekanizmalar aracılığıyla kolaylaştırır; örneğin, aspirin sindirilmemiş gliadinin bağırsaktan kan dolaşımına emilimini artırabilir, böylece alerjik reaksiyon eşiğini düşürür ve şiddetini artırır.[1] Tüketilen buğday ve kofaktörlerin ötesinde, buğday proteinlerine diğer çevresel maruziyetler de duyarlılaşmaya ve ardından anafilaksiye yol açabilir. Örneğin, yüz sabunlarında bulunan hidrolize buğday proteinine rinokonjonktival maruziyet yoluyla duyarlılaşma, WDEIA'e yol açabilir.[13] Bu durum, bireylerin çevrelerindeki alerjenlere duyarlı hale gelebilecekleri çeşitli yolları vurgulamaktadır. Bağırsak mikrobiyomu, WDEIA'yı etkileyen potansiyel bir çevresel faktör olarak araştırılmış olsa da, bugüne kadarki çalışmalar etkilenen bireyler ile sağlıklı kontroller arasında mikrobiyal çeşitlilikte kesin farklılıklar göstermemiştir; bu da nedensellikteki özel rolünün daha fazla açıklama gerektirdiğini göstermektedir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri
Anafilaksi, özellikle WDEIA, genellikle bir bireyin genetik yatkınlığı ve özgül çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanır; tek başına herhangi bir faktörden değil. Genetik olarak yatkın bireyler, HLA-DPB1^02:01:02 allelini taşıyanlar gibi, belirtileri ancak özgül kofaktörlerle birlikte buğdaya maruz kaldıklarında gösterebilirler.[1] Bu etkileşim, WDEIA için tanı kriterlerinde açıkça görülmektedir; bu kriterler, egzersiz, non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (örn. aspirin) veya alkol tüketimi gibi ikincil faktörlerle birleştiğinde buğday ürünleri tüketildikten sonra acil tipte alerjik reaksiyonların meydana gelmesini gerektirir.[1] Genetik arka plan, bağışıklık sisteminin buğday alerjenlerini tanımasını ve bunlara tepkisini muhtemelen belirlerken, çevresel kofaktörler aktivasyon eşiğini düşürür veya bu alerjenlerin sunumunu artırarak mast hücre degranülasyonuna ve histamin salınımına yol açar.[1] Bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini anlamak, yüksek riskli bireyleri belirlemek ve bu hayatı tehdit eden durum için hedefe yönelik önleme ve yönetim stratejileri geliştirmek açısından çok önemlidir.[1]
Anafilaksinin İmmünolojik Temeli
Anafilaksi, özellikle buğdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksi (WDEIA), esas olarak immünoglobulin E (IgE) antikorları aracılığıyla gelişen şiddetli, sistemik bir alerjik reaksiyondur. WDEIA'de, tanımlanan ana alerjen omega-5 gliadin olup, buğdayın tuzda çözünmeyen fraksiyonunda bulunan bir proteindir.[1] Bu spesifik alerjen, alımı, egzersiz gibi bir kofaktör ile birleştiğinde bir aşırı duyarlılık tepkisini tetikler; ki bu kofaktörün gliadin peptitlerinin sistemik emilimini ve immün tanınmasını artırdığı düşünülmektedir.[11] Omega-5 gliadine tekrar maruz kalındığında, mast hücreleri ve bazofillerin yüzeyindeki yüksek afiniteli IgE reseptörleri (FcεRI) üzerine önceden bağlı olan spesifik IgE antikorları, alerjeni tanır ve ona bağlanır. Bu bağlanma, komşu IgE moleküllerinin çapraz bağlanmasına yol açar, bu immün hücreler içinde hızlı bir hücre içi sinyal kaskadını başlatır. Bu sinyalleşmenin doruk noktası, mast hücrelerinin hızlı degranülasyonu olup, önceden oluşturulmuş güçlü bir inflamatuar medyatör dizisi salgılar, bunlardan en önemlisi histamindir, ve bu histamin, anafilaksinin ani ve şiddetli klinik semptomlarının temel itici gücüdür.[1] Etkilenen bireylerde IL-10 mRNA'sının yüksek seviyeleri de gözlemlenmiştir, bu da düzenleyici mekanizmaları içerebilecek karmaşık bir immün yanıtı işaret etmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve HLA İlişkisi
Genetik faktörler, bir bireyin WDEIA'a yatkınlığını önemli ölçüde etkiler ve 6. kromozom üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinde güçlü bir ilişki tespit edilmiştir. Özellikle, HLA-DPB1*02:01:02 alleli, buğdaya bağlı egzersize bağlı anafilaksi gelişimi için artmış bir riskle ilişkilendirilmiştir.[1] MHC bölgesi, bağışıklık sistemi fonksiyonu için kritik olan ve özellikle antijenlerin T hücrelerine sunumunda merkezi bir rol oynayan proteinleri kodlayarak, allerjenlere karşı adaptif immün yanıtın şekillenmesinde önemli bir rol oynar.
Bu genetik lokusa yönelik ileri araştırmalar, öncü bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan rs9277630'ın HLA gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici bir etki gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu SNP, HLA-DPB1 ekspresyonu ile pozitif yönde ilişkiliyken, HLA-DPB2 ekspresyonu ile negatif yönde ilişkilidir.[1] HLA genlerinin bu farklı ekspresyon paternleri, buğday allerjenlerinin immün hücrelere sunulma verimliliğini ve özgüllüğünü muhtemelen etkileyerek, alerjik fenotipin gelişimini belirlemektedir. Ek olarak, HLA-DQ ve RBFOX1 gibi diğer genler, hidrolize buğday alerjisi için yatkınlık genleri olarak tanımlanmış olup, buğdayla ilişkili çeşitli immün hassasiyet biçimlerinin temelinde daha geniş bir genetik mimarinin yattığını düşündürmektedir.[16]
Alerjik Yanıtın Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
WDEIA'nın altında yatan moleküler ve hücresel yollar, bağışıklık sisteminin omega-5 gliadin alerjenini tanımasıyla başlar. Yutulduktan ve işlendikten sonra, omega-5 gliadin fragmanları antijen sunan hücreler tarafından T yardımcı tip 2 (Th2) hücrelerine sunulabilir. Bu aktive olmuş Th2 hücreleri, sitokin sinyalizasyonu aracılığıyla, daha sonra B hücrelerini plazma hücrelerine farklılaşmaya ve büyük miktarlarda alerjene özgü IgE antikorları üretmeye teşvik eder.[1] Bu IgE antikorları kan dolaşımında dolaşır ve mast hücreleri ile bazofillerin yüzeyindeki FcεRI reseptörlerine bağlanarak, bu hücreleri sonraki alerjen maruziyeti için duyarlı hale getirir.
Omega-5 gliadin ile tekrar karşılaşıldığında, alerjen mast hücresi yüzeyindeki FcεRI'ye bağlı IgE antikorları arasında köprüler ve çapraz bağlar oluşturarak, hızlı bir hücre içi sinyal olayları kaskadını başlatır. Bu kaskad, çeşitli kinazların ve diğer düzenleyici proteinlerin aktivasyonunu içerir; bu da hücre içi kalsiyum seviyelerinde hızlı bir artışa ve granül ekzositozu için hayati önem taşıyan enzimlerin ardından aktivasyonuna yol açar. Bu süreçlerin doruk noktası, histamin gibi önceden oluşmuş medyatörlerin salındığı, vazodilatasyon, artan vasküler geçirgenlik ve düz kas kasılması gibi anafilaktik semptomların karakteristik hızlı başlangıcına neden olan mast hücresi degranülasyonudur.[1]
Sistemik Patofizyoloji ve Çevresel Kofaktörler
Anafilaksi, normal fizyolojik homeostazın ciddi bir sistemik bozulmasını temsil eder ve çoklu organ sistemlerinde bir dizi semptomla kendini gösterir. Bu ciddi reaksiyonlar, kardiyovasküler, solunum ve integümenter sistemleri etkileyen yaygın mediatör salınımının sonuçları olan ürtiker, anjiyoödem, hışıltı ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden anafilaktik şoku içerebilir.[1] WDEIA patofizyolojisinin kritik bir yönü, buğday alımı ile egzersiz arasındaki etkileşimdir; egzersizin, sindirilmemiş gliadin peptitlerinin gastrointestinal sistemden sistemik dolaşıma emilimini kolaylaştırdığına, böylece alerjik reaksiyon için eşiği düşürdüğüne ve şiddetini artırdığına inanılmaktadır.[11] Egzersizin ötesinde, diğer çevresel kofaktörler WDEIA'daki alerjik yanıtı önemli ölçüde modüle edebilir. Örneğin Aspirin'in, bağırsaktan sindirilmemiş gliadin emilimini artırdığı ve alerjik reaksiyonu daha da güçlendirerek daha şiddetli bir sistemik yanıta katkıda bulunduğu gösterilmiştir.[11] Bağırsak mikrobiyomunun çevresel bir faktör olarak potansiyel rolü araştırılmış olsa da, WDEIA hastalarında yapılan ilk çalışmalar, sağlıklı kontrollere kıyasla mikrobiyal çeşitlilikte henüz önemli farklılıklar ortaya koymamıştır; ancak daha büyük kohortlarla yapılacak ileri araştırmalar gereklidir.[17] Etkili yönetim stratejileri, glutensiz diyete bağlılık ve egzersizle birlikte buğdaydan kaçınma gibi yaklaşımlar, alerjik reaksiyonları azaltmada başarılı olmuştur ve WDEIA'yı önlemede hem alerjen hem de kofaktörden kaçınmanın önemini vurgulamaktadır.[18]
Bağışıklık Tanıma ve Başlangıç Sinyalizasyonu
Buğdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksi (WDEIA), buğday alımıyla başlayan ve omega-5 gliadinin başlıca nedensel alerjen olarak görev yaptığı IgE-aracılı bir gıda alerjisidir. Bu genetik belirteç, bu şiddetli alerjik reaksiyonu geliştirme açısından yüksek genetik riske sahip olabilecek bireyleri tanımlamak için güçlü bir araç sunarak, hedefe yönelik taramayı ve potansiyel olarak önleyici danışmanlığı mümkün kılar. rs9277630 gibi varyantların HLA-DPB1 ve HLA-DPB2 ekspresyon seviyelerini nasıl etkilediğine dair daha fazla anlayış, bu genetik risk değerlendirmelerini iyileştirebilir ve hasta yönetimi ile önleme stratejilerine daha hassas, kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma katkıda bulunabilir.[1]
Tanısal Fayda ve İzleme Stratejileri
Tanı ve izleme tekniklerindeki gelişmeler, anafilakside hasta sonuçlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir. Gıdaya bağımlı egzersizle indüklenen anafilaksi için, WDEIA dahil olmak üzere, in vitro testler ve provokasyon testleri birincil tanı araçlarıdır.[3] Ancak, provokasyon testlerindeki yanlış negatif sonuçlar gibi zorluklar, etkilenen bireyleri tanımlamada etkili olduğu kanıtlanmış serum gliadin izlemi gibi tamamlayıcı stratejilerle hafifletilebilir.[1] Dahası, WDEIA'in fizyolojik mekanizmalarına, özellikle egzersiz ve aspirin gibi kofaktörlerin dolaşımdaki gliadin peptitlerini nasıl yükseltebildiğine dair bilgiler, hem tanıyı doğrulamak hem de hastalık aktivitesini ve potansiyel tetikleyicileri izlemek için daha etkili izleme protokolleri geliştirmek amacıyla değerli bilgiler sağlamaktadır.[11]
Çevresel Kofaktörler ve İlişkili Alerjik Fenotipler
Anafilaksi, genetik yatkınlıklar ve çevresel kofaktörlerin etkileşimiyle şekillenen, çeşitli klinik tablolara ve ilişkili alerjik fenotiplere yol açan karmaşık bir durumdur. Örneğin, aspirin tüketiminin, sindirilmeyen gliadinin bağırsaktan kan dolaşımına emilimini artırdığı ve WDEIA'da alerjik reaksiyonların şiddetini artırdığı gösterilmiştir; bu durum, aspirinin artırıcı bir kofaktör olarak kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] Ayrıca, yüz sabunlarına maruz kalmak gibi oral olmayan yollarla hidrolize buğday proteinine duyarlılık, buğdaya bağlı egzersizle indüklenen anafilaksiyi tetikleyebilir ve sistemik reaksiyonlara yol açabilen farklı bir duyarlılık yolunu göstermektedir.[19] Hidrolize buğday alerjisinin bu formu, HLA-DQ ve RBFOX1 gibi yatkınlık genleri ile de ilişkilendirilmiştir.[16] Bu çeşitli tetikleyicileri ve ilişkili genetik faktörleri tanımak, kapsamlı önleme stratejileri geliştirmek ve WDEIA'yı, yetişkinlerde farklı seyredebilen diğer buğday anafilaksisi türlerinden veya genel gıda alerjilerinden ayırmak için hayati öneme sahiptir.[20]
Anafilaksi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak anafilaksinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden sadece egzersiz yaptıktan sonra buğdaya tepki veriyorum?
Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) olarak adlandırılan bu spesifik reaksiyon, bağışıklık sisteminizin egzersiz gibi bir kofaktörle birleştiğinde buğdayı yanlışlıkla bir tehdit olarak tanımlaması nedeniyle meydana gelir. Bu, belirli bağışıklık hücrelerinin enflamatuar kimyasallar salgılayarak şiddetli semptomlara yol açtığı IgE aracılı bir yanıttır. Genetik faktörler, örneğin HLA-DPB1 geninizde spesifik bir varyanta sahip olmak gibi, sizi bu özel alerji tipine karşı daha yatkın hale getirebilir.
2. Basit bir DNA testi bu şiddetli buğday reaksiyonu için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Evet, Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) için, genetik çalışmalar HLA-DPB1 geninin yakınında yer alan belirli bir genetik belirteç olan rs9277630 ile güçlü bir ilişki tanımlamıştır. Bu belirteci taşıyıp taşımadığınızı bilmek, riskinizi belirlemeye ve tetikleyicilerden kaçınmak için proaktif adımlar atılmasını sağlamaya yardımcı olabilir. Ancak, bu bulgular esas olarak belirli popülasyonlardaki çalışmalara dayanmaktadır.
3. Bu buğday duyarlılığına sahipsem, çocuklarımın da bunu miras alma olasılığı var mı?
WDEIA güçlü bir genetik bileşene, özellikle de HLA-DPB1 geni ile bir ilişkiye sahip olsa da, kompleks durumların kalıtım modelleri her zaman doğrusal değildir. Genetik belirtece sahip olmak, çocuklarınızda artmış bir yatkınlık olabileceği anlamına gelir, ancak bu, durumu geliştireceklerini garanti etmez. Çevresel faktörler dahil olmak üzere diğer faktörler de rol oynamaktadır.
4. Aspirin veya alkol buğday alerjimi neden kötüleştirir?
Buğdaya Bağımlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) olan kişiler için aspirin ve alkol gibi belirli kofaktörler, reaksiyon eşiğini önemli ölçüde düşürebilir ve şiddetini artırabilir. Bu maddeler, gliadinin (bir buğday proteini) nasıl emildiğini etkileyerek veya bağışıklık sisteminizin tepkisini etkileyerek alerjik yanıtı artırabilir, bu da daha güçlü inflamatuar medyatör salınımına yol açar.
5. Arkadaşım buğday yiyor ve sorunsuz koşabiliyor, ama ben yapamıyorum. Neden bu kadar farklıyız?
Bireysel genetik yapınız, vücudunuzun alerjenlere nasıl tepki verdiğinde önemli bir rol oynar. Örneğin, bazı insanlarda belirli bir genetik varyant, HLA-DPB102:01:02, bulunur; bu da onları Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi'ye (WDEIA) yatkın hale getirir, bu durumda buğdayın egzersizle birleşimi şiddetli bir reaksiyonu tetikler. Arkadaşınızın büyük olasılıkla bu belirli genetik yatkınlığı yoktur.
6. Japon kökenli olmam, bu özel buğday alerjisi riskimi artırıyor mu?
Buğdaya Bağlı Egzersize Bağlı Anafilaksi (WDEIA) için genetik risk faktörleri üzerine yapılan araştırmalar, özellikle HLA-DPB102:01:02 alleli ile olan ilişki, öncelikli olarak Japon bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmüştür. Bu durum, tanımlanan genetik belirteçlerin Japon kökenli kişilerde daha yaygın olabileceği veya daha güçlü bir etkiye sahip olabileceği anlamına gelmektedir, ancak bunu doğrulamak için farklı popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
7. Bu spesifik buğday alerjisi diğer gıda alerjilerinden farklı mı?
Evet, Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) diğer birçok gıda alerjisinden farklıdır. Çoğu gıda alerjisi de IgE aracılı olsa da, WDEIA, buğday artı egzersiz gibi bir ortak faktör tarafından benzersiz bir şekilde tetiklenir. Genetik olarak, HLA-DP lokusu ile ilişkilidir; bu da genellikle diğer gıda alerjileriyle bağlantılı olan HLA-DQ lokusundan farklıdır ve benzersiz bir bağışıklık tanıma yolunu düşündürmektedir.
8. Bu genetik riske sahipsem, egzersiz yapmaktan kaçınırsam yine de buğday yiyebilir miyim?
Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) tanısı konulmuş ve ilişkili genetik risk faktörlerini taşıyorsanız, egzersiz, aspirin veya alkol gibi ortak faktörlerle birlikte buğdaydan sıkı bir şekilde kaçınma genellikle tavsiye edilir. Egzersiz yapmaktan kaçınmak riski azaltabilse de, belirli tetikleyicilerinizi ve genetik yatkınlığınızı yönetme konusunda kişiye özel tavsiye almak için doktorunuza danışmanız çok önemlidir.
9. Bağırsak sağlığım bu şiddetli buğday reaksiyonunu geliştirip geliştirmeyeceğimi etkileyebilir mi?
Buğdaya Bağlı Egzersizle Tetiklenen Anafilaksi (WDEIA) gibi durumlarda bağırsak mikrobiyotasının rolü, devam eden bir araştırma alanıdır. Bağışıklık tepkilerini etkileyebilecek olası bir çevresel faktör olsa da, ön çalışmalar küçük örneklem boyutlarıyla sınırlı kalmıştır; bu da WDEIA'ya neden olma veya önlemedeki doğrudan rolü hakkında kesin sonuçların henüz çıkarılamayacağı anlamına gelmektedir.
10. Bazı insanlar neden çok az miktarda buğdaya tepki verirken, diğerleri daha fazlasına ihtiyaç duyar?
Alerjik bir reaksiyon için duyarlılık ve eşik, Buğdaya Bağlı Egzersize Bağlı Anafilaksi (WDEIA) gibi aynı duruma sahip olanlarda bile bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir. Bu değişkenlik, genetik yatkınlıkların bir kombinasyonu, egzersiz veya aspirin gibi yardımcı faktörlerin varlığı ve yoğunluğu ve alerjene yanıt olarak ne kadar enflamatuar medyatörün salındığını etkileyen diğer bireysel biyolojik farklılıklar tarafından etkilenebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Fukunaga K, et al. "Genome-wide association study reveals an association between the HLA-DPB1.∗ 02:01:02 allele and wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." Am J Hum Genet, vol. 108, no. 8, 5 Aug. 2021, pp. 1540–1548.
[2] Christensen, M.J., Eller, E., Mortz, C.G., Brockow, K., and Bindslev-Jensen. "Wheat-Dependent Augmented Anaphylaxis: A Prospective Study of Exercise, Aspirin, and Alcohol Efficacy as Cofactors." Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 7, no. 1, 2019, pp. 114–121.
[3] Morita, E., et al. "Fast omega-gliadin is a major allergen in wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." J. Dermatol. Sci., vol. 33, no. 2, Nov. 2003, pp. 99–104.
[4] Kaneko, S., et al. "Serum gliadin monitoring extracts patients with false negative results in challenge tests for the diagnosis of wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." Allergology International, vol. 62, 2013, p. 42.
[5] Liu TY, et al. "Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population." Sci Adv, vol. 11, no. 23, 4 June 2025, eadt0539.
[6] Nwaru, B.I., et al. "Prevalence of common food allergies in Europe: a systematic review and meta-analysis." Allergy, vol. 69, 2014, pp. 992–1007.
[7] Arámburo-Gálvez, J.G., et al. "Prevalence of Adverse Reactions to Gluten and People Going on a Gluten-Free Diet: A Survey Study Conducted in Brazil." Medicina (Kaunas), vol. 56, no. 163, 2020.
[8] Asaumi, T., et al. "Provocation tests for the diagnosis of food-dependent exercise-induced anaphylaxis." Pediatr. Allergy Immunol., vol. 27, 2016, pp. 44–49.
[9] Cabrera-Chávez, F., et al. "Prevalence of Self-Reported Gluten Sensitivity and Adherence to a Gluten-Free Diet in Argentinian Adult Population." Nutrients, vol. 9, no. 81, 2017.
[10] Chinuki, Y., and E. Morita. "Wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis sensitized with hydrolyzed wheat protein in soap." Allergol. Int., vol. 61, 2012, pp. 529–537.
[11] Matsuo, H., et al. "Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." Clin. Exp. Allergy, vol. 35, 2005, pp. 461–466.
[12] Palosuo, K., et al. "Wheat omega-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat." J. Allergy Clin. Immunol., vol. 108, 2001, pp. 634–638.
[13] Fukutomi, Y., et al. "Rhinoconjunctival sensitization to hydrolyzed wheat protein in facial soap can induce wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." J. Allergy Clin. Immunol., vol. 127, 2011, p. 531.
[14] Lenz, T. L., et al. "Widespread non-additive and interaction effects within HLA loci modulate the risk of autoimmune diseases." Nat. Genet., vol. 47, 2015, pp. 1085–1090.
[15] Terao, C., et al. "Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 115, 2018, pp. 13045–13050.
[16] Noguchi, E., Akiyama, M., Yagami, A., Hirota, T., Okada, Y., Kato, Z., Kishikawa, R., Fukutomi, Y., Hide, M., Morita, E., et al. "HLA-DQ and RBFOX1 as susceptibility genes for an outbreak of hydrolyzed wheat allergy." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 144, no. 5, 2019, pp. 1354–1363.
[17] Du, Z., et al. "Gut microbiome alterations in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis." Int. Immunopharmacol., vol. 84, 2020, p. 106557.
[18] Kennard, L., et al. "A Multicenter Evaluation of Diagnosis and Management of Omega-5 Gliadin Allergy (Also Known as Wheat-Dependent Exercise-Induced Anaphylaxis) in 132 Adults." Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, vol. 6, no. 6, Nov.-Dec. 2018, pp. 1892–1897.
[19] Yagami, A., Aihara, M., Ikezawa, Z., Hide, M., Kishikawa, R., Morita, E., Chinuki, Y., Fukutomi, Y., Urisu, A., Fukushima, A., et al. "Outbreak of immediate-type hydrolyzed wheat protein allergy due to a facial soap in Japan." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 140, no. 3, 2017, pp. 879–881.e7.
[20] Kraft, M., Do¨lle-Bierke, S., Renaudin, J.M., Rue¨ff, F., Scherer Hofmeier, K., Treudler, R., Pfo¨hler, C., Hawranek, T., Poziomkowska-Ge˛sicka, I., Jappe, U., et al. "Wheat Anaphylaxis in Adults Differs from Reactions to Other Types of Food." Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2021, S2213-2198(21)00382-2.