Alzheimer Hastalığı Biyobelirteci
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Alzheimer hastalığı (AH), hafıza, biliş ve bilişsel olmayan davranışsal semptomlarda engelleyici bozukluklarla karakterize, ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur.[1]Demansın en yaygın nedenidir ve ileri yaştaki bireyleri önemli ölçüde etkiler. Hastalık, 65 yaş üstü bireylerin yaklaşık %10’unu ve 85 yaş üstü bireylerin neredeyse yarısını etkilemekte olup, etkilenen kişi sayısı artmaya devam etmektedir.[2] AH iki ana biçimde ortaya çıkar: erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı. Nadir görülen erken başlangıçlı AH, genellikle PS1 (presenilin 1), PS2 (presenilin 2) ve APP (amyloid precursor protein) gibi genlerdeki otozomal dominant mutasyonlarla ilişkilidir.[2] Daha yaygın olan geç başlangıçlı AH (LOAD), genellikle 60 yaşından sonra ortaya çıkar ve büyük ölçüde sporadik olup, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır.[1] APOEε4 alleli, LOAD için en kapsamlı şekilde doğrulanmış genetik yatkınlık faktörüdür; riski önemli ölçüde artırır ve demans başlangıcının medyan yaşını düşürür.[2], [3]
Biyobelirteçlerin Biyolojik Temeli
Section titled “Biyobelirteçlerin Biyolojik Temeli”Alzheimer hastalığındaki biyobelirteçler, altta yatan patolojik süreçlerin varlığını veya ciddiyetini yansıtan ölçülebilir göstergelerdir. Bunlar genetik belirteçleri, beyin omurilik sıvısındaki değişiklikleri veya spesifik görüntüleme bulgularını içerebilir. Nöropatolojik olarak, AH beyinde amiloid plaklarının ve nörofibriler yumakların birikimi ile karakterizedir.[4], [5]Genetik biyobelirteçler, yatkınlık ve ilerlemeyi anlamada hayati bir rol oynamaktadır. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hastalık riski, başlangıç yaşı veya tedaviye yanıt ile ilişkili olabilen yaygın genetik varyasyonlardır.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AH gibi kompleks hastalıklara bu tür genetik katkıların tanımlanmasını ilerletmiş, genom boyunca binlerce SNP’nin eş zamanlı genotiplenmesine olanak tanımıştır.[7] APOE’nin ötesinde, GAB2 gibi diğer genler, özellikle APOE ε4 taşıyıcılarında AH riskini modifiye edici olarak tanımlanmıştır.[2] Nöronal sortilin ile ilişkili reseptör (SORL1) genindeki polimorfizmler de AH yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alzheimer hastalığı biyobelirteçlerinin tanımlanması ve incelenmesi önemli klinik öneme sahiptir. Bu belirteçler, erken ve doğru tanıya yardımcı olabilir ve AD’yi diğer demans türlerinden ayırmada kullanılabilir. Ayrıca, hastalık prognozu ve ilerlemesi hakkında bilgi sağlayarak klinisyenlerin hastalığın seyrini tahmin etmelerine yardımcı olabilirler. Gelişmekte olan tedaviler çağında, biyobelirteçler klinik çalışmalarda hasta stratifikasyonu, belirli müdahalelerden en çok fayda görmesi muhtemel bireylerin belirlenmesi ve tedavi etkinliğinin izlenmesi açısından kritik öneme sahiptir. Örneğin, hipokampal hacim gibi görüntüleme belirteçlerinin histolojik validasyonu, klinik değerlendirmedeki faydalarını vurgulamaktadır.[8]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Artan küresel yaşlanan nüfus göz önüne alındığında, Alzheimer hastalığı biyobelirteçlerini anlamanın sosyal önemi yadsınamaz. AD’den etkilenen bireylerin artan sayısı, sağlık sistemleri, aileler ve bakıcılar üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Biyobelirteçler, gelişmiş bilimsel anlayış, daha erken değerlendirme ve etkili tedavi ve önleyici stratejilerin geliştirilmesi için bir yol sunmaktadır.[2] Klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce risk altındaki bireyleri belirleyerek, biyobelirteçler erken müdahale için yollar açmakta, potansiyel olarak başlangıcı geciktirmekte veya ilerlemeyi yavaşlatmakta, böylece bu hastalıkla ilişkili yıkıcı kişisel ve toplumsal maliyetlerin bir kısmını hafifletmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Alzheimer hastalığı biyobelirteçleri üzerine yapılan araştırmalar, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), orta düzeydeki örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır; bu durum, mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara neden olabilir.[9]Ayrıca, eski genotipleme çipleri tarafından sağlanan genetik varyasyon kapsamının sınırlı olması, birçok aday genin veya ilgili tek nükleotid polimorfizminin (SNP’lerin) yeterince incelenememesi anlamına gelir ve önemli genetik katkıların göz ardı edilmesine yol açar.[10] Sağkalım yanlılığının varlığı, özellikle DNA örneklemesinin yaşamın ilerleyen dönemlerinde gerçekleştiği kohortlarda, ortalamadan daha sağlıklı bir popülasyonun dahil edilmesiyle sonuçları çarpıtabilir ve böylece örneklemin temsil gücünü etkileyebilir.[9] Bağımsız kohortlarda replikasyona güvenmek, başlangıçtaki ilişkilendirmeleri doğrulamak için kritik öneme sahiptir; zira bildirilen birçok bulgu yanlış pozitifleri temsil edebilir veya orijinal çalışma popülasyonuna özgü olabilir.[9] Büyük veri setlerinde dikkatli kalite kontrolü büyük önem taşır, zira örnek işleme veya genotiplemedeki küçük sistematik farklılıklar bile gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya sahte sonuçlar üretebilir.[11] Gelişmiş genotip belirleme algoritmaları kullanılsa da, hatalı genotip belirlemelerinin hatasız tespiti zorluğunu korumaktadır; bu durum, SNP dışlama kriterlerinde katılık ve esneklik arasında hassas bir denge gerektirir ve hala gerçek sinyallerin göz ardı edilmesine veya yanlış bulgulara boğulmaya yol açabilir.[11]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Alzheimer hastalığı biyobelirteç araştırmalarındaki önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir ve bu durum başlıca kohort özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Birçok çalışma, büyük ölçüde Avrupa kökenli ve genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan popülasyonlarda yürütülmektedir; bu da tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha genç bireylere veya farklı etnik ya da ırksal kökenlerden gelenlere uygulanamayabileceği anlamına gelir.[9] Bu popülasyona özgü genetik mimariler ve çevresel maruziyetler, fenotip-genotip ilişkilendirmelerinin ifadesini değiştirebilir ve doğrudan ekstrapolasyonu zorlaştırabilir.[9] Ek olarak, biyobelirteç fenotiplerinin hassas tanımı ve ölçümü ek karmaşıklıklar getirmektedir. Biyobelirteç değerlendirmesinde kalite kontrolünü sağlamak için çaba gösterilse de, fenotiplerin birden fazla incelemede nasıl tanımlandığı, ölçüldüğü veya ortalamasının alındığına dair farklılıklar, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilir.[12]Bu tür fenotipik heterojenite, görünüşte benzer kohortlar içinde bile, replikasyon çabalarındaki tutarsızlıklara katkıda bulunabilir ve Alzheimer hastalığı için evrensel olarak uygulanabilir genetik belirteçlerin tanımlanmasını zorlaştırabilir.
Karmaşık Hastalık Etiyolojisi ve Tanımlanamayan Faktörler
Section titled “Karmaşık Hastalık Etiyolojisi ve Tanımlanamayan Faktörler”Alzheimer hastalığı, çok sayıda genetik ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir hastalıktır ve mevcut araştırmalar bu karmaşık etiyolojiyi tam olarak çözmede sınırlamalarla karşı karşıyadır. Genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği, etkilerinin genellikle çevresel faktörler tarafından modüle edildiği bilinmektedir.[12]Birçok çalışmada gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde araştırılmaması, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir, zira bu etkileşimler, hastalık riski ve ilerlemesinin tam olarak anlaşılması için çok önemlidir.[13] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ilgi alanlarını tanımlayabilse de, genellikle bu bölgelerdeki nedensel genleri veya varyantları kesin olarak belirleyemezler; bu da net bir tanımlama için kapsamlı yeniden dizileme ve ince haritalama gerektirmektedir.[11] Mevcut genotiplendirme teknolojileri ayrıca genellikle nadir varyantlar, birçok yapısal varyant da dahil olmak üzere, için düşük kapsama sahiptir; bu da Alzheimer hastalığının “eksik kalıtsallığına” katkıda bulunan nadir ancak potansiyel olarak yüksek penetransa sahip allelleri tespit etme gücünü sınırlar.[11] Genetik mimarinin bu eksik resmi, tanımlanamayan çevresel karıştırıcı faktörlerle birleştiğinde, Alzheimer hastalığına genetik ve çevresel katkıları tam olarak açıklamada önemli bilgi boşluklarının kaldığı anlamına gelmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen işlevini ve ilişkili biyolojik yolları etkileyerek bireyin Alzheimer hastalığı (AD) gibi karmaşık durumlara yatkınlığını etkilemede hayati bir rol oynamaktadır. Birçok genetik ilişkilendirme genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanırken, bireysel tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) hastalık riskine veya biyobelirteç değişikliklerine katkıda bulunduğu kesin mekanizmalar genellikle karmaşık ve çok faktörlüdür.[6] Bu varyantları anlamak, protein işlenmesinden ve sinaptik iletişimden bağışıklık yanıtlarına ve hücresel metabolizmaya kadar nörodejenerasyonda ters giden karmaşık hücresel süreçlere ışık tutabilir.
Çeşitli varyantlar, nöronal sağlık ve işlev için kritik olan yollarda rol oynamaktadır. STXBP5 geni içinde yer alan rs542761635 varyantı, nörotransmiter salınımı ve sinaptik vezikül füzyonundan sorumlu mekanizmanın önemli bir bileşeni olan syntaxin bağlayıcı protein 5’in düzenlenmesini etkileyebilir.[3] Uygun sinaptik işlev bilişsel süreçler için hayati öneme sahiptir ve bozulması AH patogenezinin erken bir özelliğidir, sinaptik bütünlükle ilişkili AH biyobelirteçlerini potansiyel olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, DYNC1I1 (Dynein Cytoplasmic 1 Intermediate Chain 1) genindeki rs10487142 varyantı, hücresel bileşenleri ve sinyal moleküllerini nöronal hücre gövdesine geri taşımak için gerekli bir süreç olan retrograd aksonal taşınımın verimliliğini etkileyebilir.[7] Bozulmuş aksonal taşınım, nörodejeneratif hastalıkların iyi bilinen patolojik bir özelliğidir ve amiloid-beta ve tau gibi anormal proteinlerin birikmesine katkıda bulunur; ki bunlar merkezi AH biyobelirteçleridir. Ek olarak, SLC22A2 (Solute Carrier Family 22 Member 2) ile ilişkili rs16891156 varyantı, nörotoksinler veya terapötik bileşikleri içerebilecek çeşitli organik katyonların ve ksenobiyotiklerin taşınımını etkileyebilir, böylece beyin sağlığını ve AH ilerlemesini dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar, protein stabilitesi, hücre döngüsü kontrolü ve gen regülasyonu gibi hücresel süreçlere katkıda bulunur. USP24 - MIR4422HG bölgesinde yer alan rs539609503 varyantı, proteinlerden ubiquitin etiketlerini çıkarmada rol oynayan bir enzim olan ubiquitin spesifik peptidaz 24’ün aktivitesini modüle edebilir.[6] Bu deubiquitinasyon aktivitesi, protein yıkım yollarını düzenlemek için çok önemlidir ve bozulması, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açabilir; amiloid ve tau biyobelirteçlerini etkileyen AH patolojisinin bir özelliği olan. MAD1L1 (Mitotic Arrest Deficient 1 Like 1) genindeki rs11770148 varyantı, hücre döngüsü düzenlemesini etkileyebilir; nöronlar genellikle post-mitotik olsa da, AH’de hücre döngüsüne anormal yeniden giriş gözlemlenmiştir, bu da nöronal kırılganlığa ve ölüme katkıda bulunur.[6] Ayrıca, ZPR1 (Zinc Finger Protein, Recombinant 1) genindeki rs964184 varyantı, hücresel stres yanıtlarında ve RNA işlenmesinde rol oynayabilir; AH ve ilişkili nöropatolojideki rolleri giderek daha fazla kabul gören yollardır.
Son olarak, bazı varyantlar, klasik AH yollarına daha geniş veya daha az doğrudan bağlantıları olan genlerde bulunur ancak bağışıklık modülasyonu veya gen ekspresyonu yoluyla riski etkileyebilir. Bir serin proteaz olanKLK2 (Kallikrein Related Peptidase 2) genindeki rs2739466 varyantı, protein işlenmesini veya enflamatuar yanıtları etkileyebilir; ki bunlar AH patogenezinin bileşenleridir.[9] Uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA olan LINC02356 genindeki rs10774624 varyantı, gen ekspresyonu düzenlemesinde bir rol önermektedir, çünkü lncRNA’ların beyin gelişimi ve nörodejenerasyon dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri etkilediği bilinmektedir. Benzer şekilde, majör histokompatibilite kompleksi içinde yer alan HCG22 (HLA Complex Group 22) genindeki rs2517521 varyantı, bağışıklık yanıtlarını ve nöroenflamasyonu modüle edebilir; AH ilerlemesinin temel itici güçleridir.[10] Son olarak, konuşma ve dil için gerekli bir transkripsiyon faktörü olan FOXP2 (Forkhead Box P2) genindeki rs936146 varyantı, bilişsel rezerv veya dayanıklılık üzerinde dolaylı etkileri olabilir, ayrıca nöronal bağlantı ve plastisiteyi etkileyebilir; ki bunlar yaşam boyunca ve AH bağlamında bilişsel işlevi sürdürmek için kritik öneme sahiptir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs542761635 | STXBP5 | disease |
| rs2739466 | KLK2 | disease |
| rs539609503 | USP24 - MIR4422HG | disease |
| rs10774624 | LINC02356 | rheumatoid arthritis monokine induced by gamma interferon measurement C-X-C motif chemokine 10 measurement Vitiligo systolic blood pressure |
| rs2517521 | HCG22 | health trait staphylococcus seropositivity lactobacillus phage virus seropositivity clostridiales seropositivity age at diagnosis, hyperlipidemia |
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs16891156 | SLC22A2 | low density lipoprotein cholesterol measurement, free cholesterol:total lipids ratio cholesterol:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesterol:totallipids ratio, intermediate density lipoprotein measurement triglycerides:totallipids ratio, intermediate density lipoprotein measurement |
| rs11770148 | MAD1L1 | cardiovascular disease disease sleep duration trait hypertension |
| rs10487142 | DYNC1I1 | disease |
| rs936146 | FOXP2 | disease |
Alzheimer Hastalığının Tanımlanması ve Biyobelirteçlerin Rolü
Section titled “Alzheimer Hastalığının Tanımlanması ve Biyobelirteçlerin Rolü”Alzheimer hastalığı (AD), esas olarak 65 yaş üstü bireyleri etkileyen, yaygınlığı 85 yaşın üzerindekilerin neredeyse yarısına kadar önemli ölçüde artan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır.[2]AD’nin klinik tanısı, geleneksel olarak Ulusal Nörolojik ve İletişim Hastalıkları ve İnme Enstitüsü/Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar Derneği tarafından geliştirilenler gibi yerleşik kriterlere dayanmıştır.[6]Bu bağlamda, bir AD biyobelirteci, AD patolojisini tespit etmek, hastalık şiddetini değerlendirmek veya gelecekteki riski tahmin etmek için kullanılan, çoğu zaman belirgin klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce biyolojik bir durumun ölçülebilir bir göstergesi olarak tanımlanır. Bu objektif ölçümler, hem araştırma hem de klinik uygulamaları ilerletmek için hayati öneme sahiptir.
AD biyobelirteçleri için kavramsal çerçeve, genetik yatkınlıklar, nörogörüntüleme bulguları ve biyokimyasal değişiklikler dahil olmak üzere çeşitli modaliteleri kapsar. Bu yaklaşımlar, AD’nin kesin tanımını iyileştirmeyi ve biyolojik kanıtları klinik tabloyla bütünleştiren bir sınıflandırma sistemini kolaylaştırmayı amaçlamaktadır. AD, genel olarak, sıklıkla otozomal dominant kalıtımla ilişkili erken başlangıçlı formlara ve daha yaygın ve multifaktöriyel olan geç başlangıçlı formlara ayrılır.[2]Biyobelirteçler için operasyonel tanımlar, sıklıkla spesifik ölçüm metodolojilerini ve yerleşik eşikleri içerir; bunlar, AD’li bireyleri sağlıklı kontrollerden veya diğer demans formlarına sahip olanlardan ayırmak için çok önemlidir.
Genetik Sınıflandırma ve Risk Biyobelirteçleri
Section titled “Genetik Sınıflandırma ve Risk Biyobelirteçleri”Genetik faktörler, Alzheimer hastalığının sınıflandırılması ve risk tabakalandırılması için temeldir. Vakaların daha küçük bir kısmını oluşturan erken başlangıçlı AD, presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) ve amyloid precursor protein (APP) gibi belirli genlerdeki mutasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Daha yaygın geç başlangıçlı AD (LOAD) için, apolipoprotein E (APOE) epsilon4 alleli önemli bir duyarlılık geni olarak kabul edilir; bu allelin her kopyası LOAD riskini artırır ve demans başlangıcının daha erken medyan yaşına katkıda bulunur.[3] APOE geni, epsilon2 (daha düşük risk ile bağlantılı), epsilon3 ve epsilon4 gibi varyantlara sahiptir ve LOAD riski için kritik bir genetik sınıflandırma sistemi oluşturur.[2] APOE dışında, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), GAB2geni içindekiler gibi, AD riski ve başlangıç yaşı ile ilişkili ek tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamada etkili olmuştur; bu SNP’ler özellikleAPOE epsilon4 taşıyıcılarında AD riskini değiştirir.[6] Bu genetik belirteçler, önemli araştırma kriterleri olarak hizmet eder ve bireyleri doğuştan gelen genetik yatkınlıklarına göre sınıflandırmak için temel oluşturur. AlzGene gibi veri tabanlarında derlenen bu tür genetik ilişkilendirme çalışmalarının sistematik meta-analizi, AD’nin genetik mimarisini anlamak için gerekli standart bir kelime dağarcığına ve terminolojiye katkıda bulunur.[14]
Nörogörüntüleme ve Nöropatolojik Biyobelirteçler
Section titled “Nörogörüntüleme ve Nöropatolojik Biyobelirteçler”Nörogörüntüleme biyobelirteçleri, Alzheimer hastalığının karakteristik yapısal ve işlevsel değişikliklerine dair kritik bilgiler sunarak, hastalığın ilerlemesini değerlendirmek için değerli tanısal ve ölçüm kriterleri sağlar. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI), histolojik olarak doğrulanmış bir AD patolojisi belirteci olan hipokampal hacmi nicel olarak ölçebilir.[8] Pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntüleme, özellikle Pittsburgh Bileşiği B (PiB) gibi ajanlarla, AD’nin bir belirleyici özelliği olan amiloid birikiminin moleküler karakterizasyonunu sağlar ve APOE epsilon4 gen dozu ile korelasyon gösteren bölgesel hipometabolizmayı tespit edebilir.[4]Bu görüntüleme modaliteleri, AD’ye yönelik boyutsal bir yaklaşıma katkıda bulunarak, hastalık şiddetinin ve ilerlemesinin değerlendirilmesini kolaylaştırır.
Post-mortem nöropatolojik inceleme, tanı için kesin standart olmaya devam etmekte ve AD ile ilişkili beyin değişikliklerinin derecesi için sağlam bir sınıflandırma sistemi sunmaktadır. Örneğin, Braak ve Braak evreleme sistemi, nörofibriler yumak patolojisinin detaylı bir derecelendirmesini sunarak, tau patolojisinin beyin boyunca karakteristik yayılımını yansıtır.[5] Bu evreleme sistemi, amiloid plak yükünün değerlendirilmesi ile birlikte, AD’yi belirli patolojik belirleyici özelliklere göre sınıflandıran nozolojik sistemlerin temelini oluşturur. Klinik kriterlerin bu görüntüleme ve nöropatolojik biyobelirteçlerle entegre edilmesi, AD’ye dair daha kapsamlı ve kesin bir anlayışı teşvik ederek, yalnızca semptomatik tanılardan öteye geçilmesini sağlar.
Klinik Değerlendirme ve Nöropsikolojik Değerlendirme
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Nöropsikolojik Değerlendirme”Alzheimer hastalığı (AH) tanısı, genellikle National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association gibi kurumlarca belirlenenler gibi, köklü kriterlere bağlı kalarak kapsamlı bir klinik değerlendirme ile başlar. Bu süreç, bellek, biliş alanındaki bozuklukları ve bilişsel olmayan davranışsal semptomların varlığını değerlendirmek üzere ayrıntılı bir tıbbi öykü, fiziksel muayene ve kapsamlı bilişsel testleri içerir.[6]Bilişsel testler, bilişsel bozukluk sergileyen bireyleri belirlemek ve onları bu tür eksiklikleri olmayan kontrol deneklerinden ayırmak için kritik öneme sahiptir.[6] Bu ilk değerlendirme, nörodejeneratif bozukluğun ilerleyici ve engelleyici doğasını karakterize etmeye yardımcı olur.
Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler
Section titled “Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler”Genetik testler, özellikle hem erken başlangıçlı hem de geç başlangıçlı AD için yatkınlık faktörlerini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) ve amyloid precursor protein (APP) gibi genlerdeki mutasyonlar, otozomal dominant kalıtım sergileyen birçok erken başlangıçlı vaka ile ilişkilidir.[2] Geç başlangıçlı AD (LOAD) için, apolipoprotein E (APOE) ε4 alleli önemli bir yatkınlık genidir; her bir kopyası LOAD riskini artırmakta ve potansiyel olarak bunama başlangıç yaşının daha erkene gelmesine yol açmaktadır.[3]Yüz binlerce tek nükleotid polimorfizmini (SNP) incelemek için 500K GeneChip gibi teknolojileri kullanan yüksek yoğunluklu genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AD riski ve başlangıç yaşı ile genetik katkıları ve ilişkileri belirlemek amacıyla kullanılmaktadır; bunaAPOE ile bağlantı dengesizliği nedeniyle APOC1 içindeki rs4420638 gibi belirli SNP’ler ve SORL1 geni içindeki polimorfizmler de dahildir.[7] Ek olarak, GAB2 allellerinin APOE epsilon4 taşıyıcılarında AD riskini modifiye ettiği gösterilmiştir; bu durum karmaşık genetik etkileşimi vurgulamaktadır.[2]
Yapısal ve Fonksiyonel Değişiklikler İçin Nörogörüntüleme
Section titled “Yapısal ve Fonksiyonel Değişiklikler İçin Nörogörüntüleme”Nörogörüntüleme modaliteleri, Alzheimer hastalığı ile ilişkili yapısal ve fonksiyonel değişiklikleri karakterize etmek için ayrılmaz bir rol oynar. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI), hipokampal hacmi belirlemek için kullanılır ve post-mortem histolojik doğrulama, AD’deki faydasını teyit etmiştir.[8]Yapısal değerlendirmelerin ötesinde, moleküler, yapısal ve fonksiyonel karakterizasyon; varsayılan beyin aktivitesi, amiloid patolojisi ve hafıza bozukluğu arasındaki ilişkilere dair kanıt sunmaktadır.[4] Bu görüntüleme teknikleri, nörodejeneratif süreçleri görselleştirmeye yardımcı olarak, hastalığın ilerleyişi hakkında bilgiler sunar ve klinik teşhisleri destekler.
Tanısal Zorluklar ve Ayırıcı Tanı Hususları
Section titled “Tanısal Zorluklar ve Ayırıcı Tanı Hususları”Alzheimer hastalığının tanısı, özellikle sporadik vakalarda, multifaktöriyel ve genetik olarak karmaşık yapısı nedeniyle zorluklar sunar.[1]Genetik ilişkilendirme bulgularının, özellikle farklı popülasyonlarda GWAS ve aday gen çalışmalarından elde edilenlerin, replikasyonu ve validasyonu ihtiyacı, hastalık yatkınlık faktörlerini doğrulamadaki karmaşıklıkları vurgulamaktadır.[7] Sunulan çalışmalar AD’yi ve genetik temellerini tanımlamaya yönelik yöntemleri detaylandırırken, aynı zamanda doğru tanı koymak ve AD’yi diğer bilişsel bozukluklardan ayırmak için sağlam tanısal belirteçlere olan devam eden ihtiyacı dolaylı olarak vurgulamaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Alzheimer hastalığı (AD), ağırlıklı olarak 65 yaş üstü bireyleri etkileyen, bellek, biliş ve davranışta engelleyici bozukluklarla karakterize, ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur.[15] Bu durum, hem erken başlangıçlı hem de geç başlangıçlı formları genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenen, genetik olarak karmaşık ve multifaktöriyeldir.[13] Genetik duyarlılıktan moleküler yollara ve doku düzeyindeki değişikliklere kadar temel biyolojik mekanizmaları anlamak, etkili biyobelirteçler, tedaviler ve önleme stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Alzheimer Hastalığına Genetik Yatkınlık
Section titled “Alzheimer Hastalığına Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin Alzheimer hastalığı riskini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır.PRESENILIN 1 (PS1), PRESENILIN 2 (PS2) ve AMYLOID PRECURSOR PROTEIN (APP) gibi genlerdeki mutasyonlar, tipik olarak otozomal dominant kalıtım paterni izleyen erken başlangıçlı AD’nin birçok vakasıyla kesin olarak ilişkilidir.[2]Daha yaygın olan geç başlangıçlı AD (LOAD) için apolipoprotein E geni (APOE), ε4 alleli ile LOAD riskini önemli ölçüde artırarak ve demans başlangıç yaşını düşürerek en kapsamlı şekilde doğrulanmış yatkınlık genidir.[3] Tersine, APOE ε2 alleli en düşük LOAD riski ile ilişkilidir ve bu genin allel-spesifik etkisini vurgulamaktadır.[16] APOE’nin ötesinde, diğer genler AD yatkınlığının genetik yüküne katkıda bulunur. Örneğin, GAB2 geninin allellerinin, özellikle APOE ε4 allelini taşıyan bireylerde AD riskini değiştirdiği gösterilmiştir.[2] Nöronal sortilin ile ilişkili reseptör (SORL1) geni boyunca polimorfizmler, aynı zamanda AD için potansiyel yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmış, hastalık patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AD riskiyle ilişkili bu ve diğer aday tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) tanımlanmasında etkili olmuştur;APOE yakınında bulunan kromozom 19’daki rs4420638 , LOAD ile özellikle güçlü bir ilişki göstermektedir.[3]
Nöropatolojik Belirteçler ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “Nöropatolojik Belirteçler ve Hastalık İlerlemesi”Alzheimer hastalığı, beyinde normal hücresel işlevi bozan ve nöronal ölüme yol açan spesifik değişikliklerle patolojik olarak tanımlanır. İki temel nöropatolojik belirteç, amiloid-beta plaklarının hücre dışı birikimi ve nörofibriler yumaklar oluşturan hiperfosforile tau proteininin hücre içi agregasyonudur.[5] Bu patolojik süreçlerin, nöronal iletişimi ve sağkalımı giderek bozan bir olaylar zincirini başlattığına inanılmaktadır.
Bu anormal protein agregatlarının birikimi, belirli beyin bölgelerinde gözlenen atrofiye, özellikle hafıza oluşumu için kritik olan hipokampusta, katkıda bulunur.[8] Histolojik doğrulama, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile ölçülebilen hipokampal hacimdeki azalmanın, post-mortem AD patolojisinin derecesiyle korelasyon gösterdiğini doğrulamaktadır.[8] Bu nöropatolojik değişikliklerin ilerlemesi, hastalığın beyin genelindeki artan şiddetini ve yayılımını yansıtacak şekilde sistematik olarak evrelendirilebilir.[5]
Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Disfonksiyon
Section titled “Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Disfonksiyon”Kritik moleküler sinyal yollarındaki bozulmalar, Alzheimer hastalığında gözlenen hücresel disfonksiyona önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, GAB2 proteini, fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K) sinyal yolunun temel aktivatörü olarak işlev gören anahtar bir adaptör moleküldür.[2] Bu yolak, hücre sağkalımı, metabolizma ve büyüme dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyon için hayati öneme sahiptir.
PI3K tarafından aktivasyon üzerine, aşağı akış kinaz Akt aktif hale gelir ve bu da glikojen sentaz kinaz-3 (GSK3) proteinini fosforile ederek inaktive eder.[2] GSK3’ün inaktivasyonu, AD patolojisinde özellikle önemlidir çünkü GSK3, tau proteinini fosforile etmekten sorumlu ana bir kinazdır. GSK3 aktivitesini baskılayarak, PI3K/Akt yolu, tau’nun AD ile ilişkili kalıntılarda aşırı fosforilasyonunu azaltabilir, böylece nörofibriler yumakların oluşumunu önleyebilir ve nöronal apoptozu hafifletebilir.[2] AD’de, özellikle posterior singulat korteks ve hipokampus gibi hassas beyin bölgelerinde artan nöronal GAB2gen ekspresyonu gibi bu düzenleyici ağlardaki değişiklikler, kompanse edici bir yanıtı veya hastalık progresyonunda doğrudan bir rolü düşündürmektedir.[2]
Beyin Bölgesi Özgüllüğü ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Beyin Bölgesi Özgüllüğü ve Sistemik Sonuçlar”Alzheimer hastalığı, beynin belirli bölgelerini seçici olarak hedefler ve yaygın sistemik sonuçlar olarak kendini gösteren lokalize patolojiye yol açar. Hastalığın ilerleyici doğası, hafıza kaybı da dahil olmak üzere bozulan bilişsel işlevlerde belirgindir ve bu, hipokampus gibi bölgelerdeki nörodejenerasyonun şiddetiyle doğrudan ilişkilidir.[1] Bu bölgenin AD patolojisine karşı hassasiyeti, histolojik olarak doğrulanmış ve hastalığın varlığı ile ilerlemesinin güvenilir bir göstergesi olan önemli bir hacim azalmasıyla sonuçlanır.[8] Yapısal değişikliklerin ötesinde, farklı gen ekspresyonu paternleri de AD’nin bölgesel özgüllüğünü vurgulamaktadır. Örneğin, nöronal GAB2 gen ekspresyonu, geç başlangıçlı AD vakalarında posterior singulat korteks ve hipokampusta önemli bir artış göstermektedir; bu değişiklik, görme korteksi gibi daha az etkilenen bölgelere kıyasla daha belirgindir.[2]Bu bölgesel moleküler ve hücresel değişiklikler, nöral devreleri toplu olarak bozarak AD’nin karakteristik bilişsel ve davranışsal semptomlarına yol açar. Beyin dokusu etkileşimleri ve nöronal ağlar üzerindeki yaygın etki, nihayetinde hastalığı tanımlayan zayıflatıcı hafıza bozuklukları, bilişsel gerileme ve diğer bilişsel olmayan davranışsal semptomlarla sonuçlanır.[1]
Alzheimer Patogenezi Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Alzheimer Patogenezi Üzerine Genetik Etkiler”Alzheimer hastalığı (AD), hafıza ve bilişte ilerleyici bozukluklarla karakterize edilen, genetiğin yatkınlığında önemli bir rol oynadığı karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Apolipoprotein E (APOE) epsilon4 alleli, sporadik geç başlangıçlı AD için birincil yatkınlık geni olarak öne çıkmakta, hastalık riskini ve başlangıç yaşını etkilemektedir. 19. kromozomdakirs4420638 adlı, APOEε4 varyantının yakınında yer alan belirli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), AD vakaları ile kontrol gruplarını güçlü bir şekilde ayırt ettiği belirlenmiştir.[3] Bu genetik bilgi, daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine olanak tanır ve bu da erken müdahale stratejilerine ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik edebilir.
APOE’nin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AD riski ve başlangıç yaşı ile ilişkili ek SNP’ler tanımlamıştır. Örneğin, GOLPH2 geni içindeki SNP’ler (rs7019241 , rs10868366 ), 9. kromozomdaki bir SNP (rs9886784 ) ve intergenik bir SNP (rs10519262 ) önemli ilişkilendirmeler göstermiştir.[6] Bu bulgular, replikasyon gerektirse de, daha kapsamlı bir risk değerlendirmesine katkıda bulunmakta ve bir bireyin AD’ye yatkınlığına dair kişiselleştirilmiş bir anlayışa doğru ilerlemektedir. Bu tür genetik bilgiler, yüksek riskli bireylerle hedefli taramalara veya önleyici tartışmalara rehberlik edebilir.
Prognostik Göstergeler ve Hastalık Seyri
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Hastalık Seyri”Genetik biyobelirteçler, AD’deki hastalık sonuçlarını ve seyrini tahmin ederek önemli prognostik değer sunar.APOEε4 allelinin varlığı, sadece geç başlangıçlı AD riskini artırmakla kalmaz, aynı zamanda demans başlangıcında daha genç bir medyan yaş ile de ilişkilidir.[2] Aksine, APOE ε2 alleli, geç başlangıçlı AD için en düşük risk ile ilişkilidir ve koruyucu bir etki düşündürmektedir.[2] APOEallellerinin bu farklı etkisi, bir bireyin olası hastalık seyrini ve potansiyel uzun vadeli sonuçlarını anlamak için kritik bilgi sağlar.
Prognostik değerlendirmeyi daha da iyileştirerek, spesifik genetik değiştiriciler hastalık seyrini etkileyebilir. Örneğin,GAB2 allellerinin, APOE ε4 allelini taşıyan bireylerde AD riskini modifiye ettiği gösterilmiştir.[2]Genetik faktörler arasındaki bu tür etkileşimler, hastalık seyrini belirleyen karmaşık etkileşimi vurgular ve potansiyel olarak daha kesin prognostik modelleri bilgilendirebilir. Bu bilgiler, hasta danışmanlığı, aile planlaması ve hastalık başlangıcını geciktirmeyi veya önlemeyi amaçlayan klinik çalışmalardaki katılımcıları stratifiye etmek için hayati öneme sahiptir.
Genetik Heterojenite ve Hastalık Alt Tipleri
Section titled “Genetik Heterojenite ve Hastalık Alt Tipleri”Alzheimer hastalığı, belirgin genetik heterojenite ile karakterize olup, farklı hastalık alt tiplerine ve örtüşen fenotiplere katkıda bulunur. Geç başlangıçlı AD multifaktöriyel ve genetik olarak karmaşık olup,APOE ε4 en kapsamlı şekilde doğrulanmış duyarlılık geni iken,[1] erken başlangıçlı AD vakaları sıklıkla otozomal dominant kalıtım modelleriyle ilişkilidir. PSEN1, PSEN2 ve APP genlerindeki 150’den fazla mutasyonun bu erken başlangıçlı vakaların çoğundan sorumlu olduğu bilinmektedir.[2] Bu ayrım, AD prezentasyonlarını ayırt etmede ve altta yatan patolojik mekanizmaları anlamada genetik analizin önemini vurgulamaktadır.
Nöronal sortilin ile ilişkili reseptör (SORL1) geni boyunca polimorfizmler de dahil olmak üzere çeşitli duyarlılık genlerinin tanımlanması, AD yatkınlığının altında yatan karmaşık genetik mimariyi daha da gözler önüne sermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, farklı genler arasında birden fazla nominal olarak anlamlı ilişkilendirme sinyali ortaya koymuş, bu da farklı hasta popülasyonlarında bulguların titiz bir şekilde tekrarlanması ve doğrulanması gerekliliğini pekiştirmektedir.[7] Devam eden bu araştırma, belirli klinik belirtiler veya yanıtlarla ilişkilendirilebilecek spesifik genetik profilleri belirlemeye yardımcı olmakta, nihayetinde daha hassas tanısal sınıflandırma ve terapötik hedeflemede fayda sağlamaktadır.
References
Section titled “References”[1] Webster, J. A., et al. “Sorl1 as an Alzheimer’s disease predisposition gene?”Neurodegener Dis, vol. 4, no. 6, 2007, pp. 433–438.
[2] Reiman EM, et al. “GAB2 alleles modify Alzheimer’s risk in APOE epsilon4 carriers.” Neuron, vol. 54, 2007, pp. 713–720.
[3] Coon KD, et al. “A high density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer’s disease.”J Clin Psychiatry, vol. 68, 2007, pp. 613–618.
[4] Buckner R, et al. “Molecular, structural and functional characterization of Alzheimer’s disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid and memory.”J Neurosci, vol. 25, 2005, pp. 7709–7717.
[5] Braak H, Braak E. “Neuropathological staging of Alzheimer’s-related changes.” Acta Neuropathol (Berl), vol. 82, 1991, pp. 239–259.
[6] Li, H., et al. “Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease.”Arch Neurol, 2007.
[7] Feulner TM, et al. “Examination of the current top candidate genes for AD in a genome-wide association study.” Mol Psychiatry, vol. 14, 2009, pp. 1066-1077.
[8] Bobinski M, et al. “The histological validation of post mortem magnetic resonance imaging-determined hippocampal volume in Alzheimer’s disease.”Neuroscience, vol. 95, 2000, pp. 721–725.
[9] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 77. PubMed, PMID: 17903293.
[10] Lunetta, Kathryn L., et al. “Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 79. PubMed, PMID: 17903295.
[11] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-78. PubMed, PMID: 17554300.
[12] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 80. PubMed, PMID: 17903301.
[13] Gatz M, et al. “Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease.”Arch Gen Psychiatry, vol. 63, 2006, pp. 168–174.
[14] Bertram L, et al. “Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database.”Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 17–23.
[15] Evans DA, et al. “Prevalence of Alzheimer’s disease in a community population of older persons: higher than previously reported.”JAMA, vol. 262, 1989, pp. 2551–2556.
[16] Corder EH, et al. “Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease.”Nat Genet, vol. 7, 1994, pp. 180–184.