Alverin
Alverin, başlıca fonksiyonel bağırsak bozukluklarıyla ilişkili semptomları hafifletmek için kullanılan bir antispazmodik ilaçtır. Özellikle gastrointestinal sistemde ve uterusta düz kas spazmlarıyla karakterize durumları yönetmek için yaygın olarak reçete edilir; rahatsızlık ve ağrıdan kurtulma sağlar.
Alverinin etki mekanizmasının biyolojik temeli, düz kas gevşetici rolünü içerir. Etkilerini doğrudan düz kas hücreleri üzerinde, muhtemelen kalsiyum kanal blokajı gibi mekanizmalar aracılığıyla gösterdiği anlaşılmaktadır. Bu hücrelere kalsiyum iyonlarının akışını azaltarak, alverin kas kasılmasını azaltır ve böylece etkilenen dokuları gevşetir.
Klinik olarak, alverin en belirgin şekilde irritabl bağırsak sendromu (IBS) yönetiminde önemlidir; burada karın ağrısı, kramp ve şişkinliği azaltmaya yardımcı olur. IBS’in ötesinde, gastrointestinal spazmları içeren diğer durumlar için de kullanılır ve uterus düz kas gevşetici özellikleri nedeniyle, adet sırasında şiddetli ağrı olan dismenore için reçete edilebilir.
Alverinin sosyal önemi, İBS gibi kronik ve genellikle zayıflatıcı durumlardan muzdarip bireylerin yaşam kalitesini iyileştirme yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Semptomatik rahatlama sağlayarak alverin, hastaların günlük yaşamlarını daha fazla konforla yönetmelerine yardımcı olur, bu durumların refahları ve üretkenlikleri üzerindeki etkisini azaltır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genetik ilişkilendirme bulgularının yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma, orta düzey kohort büyüklükleri nedeniyle istatistiksel güçteki sınırlamaları kabul etmektedir; bu durum, yanlış negatif bulgulara yol açabilir ve daha küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantların keşfini engelleyebilir. Bu gen, trigliseritten zengin lipoproteinlerin kandan işlenmesini ve temizlenmesini etkileyerek kardiyovasküler sağlığı etkiler. Benzer şekilde,GCKR(glukokinaz regülatörü) geni,rs780094 varyantı ile, glukoz metabolizmasının merkezinde yer alan bir enzim olan glukokinazın düzenlenmesinde rol oynar, böylece hem glukoz hem de lipid homeostazını etkiler.[1]Bu metabolik yollardaki bozukluklar, dislipidemi veya insülin direnci gibi durumlara yol açabilir; bu durumlar, sistemik çevreyi değiştirebilir ve potansiyel olarak alverin gibi bir ilacın vücut tarafından nasıl metabolize edildiğini veya algılandığını etkileyebilir.
GLUT9geni, glukoz taşıyıcı benzeri bir proteini kodlayan, ürik asit düzenlemesi için oldukça önemlidir. Yaygın bir nonsinonim varyant olanrs16890979 (Val253Ile), serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] GLUT9, özellikle böbrek ve karaciğerde birincil bir ürik asit taşıyıcısı olarak işlev görür ve vücuttaki ürik asit dengesini sürdürmede kritik bir rol oynar.[3]Ürik asit seviyelerindeki değişiklikler, inflamatuar durumlara veya böbrek disfonksiyonuna katkıda bulunabilir; bu da bir hastanın genel sağlık durumunu ve alverinin etkinliği veya yan etki profili de dahil olmak üzere ilaçlara fizyolojik yanıtını etkileyebilir.
İnflamatuar yollar, IL6R ve CRP gibi genlerin kilit rol oynamasıyla genetik varyasyonlardan da etkilenir. IL6R (interlökin-6 reseptörü) genindeki varyantlar, çözünür IL-6 reseptör proteini seviyelerini etkileyerek vücudun inflamatuar yanıtını modüle edebilir.[4] CRP (C-reaktif protein), sistemik inflamasyon için iyi bilinen bir biyobelirteçtir ve genetik varyasyonlar, kandaki bazal seviyelerini etkileyebilir. Bu “protein kantitatif özellik lokusları” (pQTL’ler), genetik farklılıkların değişen protein konsantrasyonlarına yol açabileceğini ve böylece inflamatuar süreçlerin büyüklüğünü ve süresini etkilediğini gösterir.[4]Alverin ile tedavi edilen İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS) gibi durumların genellikle inflamatuar bileşenler içerdiği göz önüne alındığında, bu genlerdeki varyasyonlar altta yatan patolojiyi ve potansiyel olarak hastanın alverine semptomatik yanıtını etkileyebilir.
Son olarak, BCL11A geni, rs11886868 ve rs10837540 gibi varyantlarla, fetal hemoglobin üretiminin düzenlenmesinde önemli ölçüde rol oynar.[5]Bu gen, gama-globin gen ekspresyonunun bir baskılayıcısı olarak işlev görür ve varyantları, beta-talasemi gibi durumların fenotipini iyileştirmede faydalı olan fetal hemoglobin seviyelerinin artmasına yol açabilir. Alverinin birincil etki mekanizmasıyla daha az doğrudan bağlantılı olsa da, genel hematolojik sağlık ve kanın oksijen taşıma kapasitesi, sistemik iyilik hali için temeldir ve genel fizyolojik esnekliği ve ilaç metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.
İlaç Metabolizması ve Dağılımı Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “İlaç Metabolizması ve Dağılımı Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik varyantlar, ilaç metabolizması ve dağılımının kritik belirleyicileri olan metabolik profilleri ve enzim seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, kan gruplarını belirlemesiyle bilinen ABO geni, TNF-alfa seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili olan rs8176746 ve rs505922 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) de barındırır.[4] Bu tür ilişkilendirmeler, farklı ABO genotiplerine sahip bireylerin, inflamatuar yollarla etkileşime giren veya sistemik inflamasyondan etkilenen ilaçların farmakodinamiğini potansiyel olarak etkileyerek çeşitli inflamatuar yanıtlar sergileyebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, ABO genindeki SNP’ler, karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, ilaç detoksifikasyonunun merkezinde yer alan hepatik fonksiyonda daha geniş bir rol oynadığını göstermektedir.[6] Karaciğer enzim aktivitesiyle ilgili olanlar gibi değişmiş metabolik fenotiplere yönelik bu genetik yatkınlıkları anlamak, bir ilacın vücuttan nasıl işlenebileceğini ve elimine edilebileceğini tahmin etmek, böylece ilacın sistemik maruziyetini ve olası yan etkilerini etkilemek için çok önemlidir.
Başka önemli bir örnek ise, ürik asit konsantrasyonlarını belirgin cinsiyete özgü etkilerle etkileyenSLC2A9 genidir.[7]Esas olarak ürik asit taşınmasındaki rolüyle bilinmekle birlikte,SLC2A9 gibi ilaç taşıyıcılarındaki varyantlar, bazı ilaçların emilimini, dağılımını veya atılımını potansiyel olarak etkileyerek farmakokinetik profillerde bireyler arası değişkenliğe yol açabilir. Benzer şekilde, UGT1A1 gibi faz II metabolize edici enzimlerdeki varyantların serum bilirubin seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[8] Bu tür enzimlerdeki polimorfizmler, ilaçların konjuge edildiği ve inaktive edildiği hızı değiştirebilir, bu da daha yüksek veya daha düşük aktif ilaç konsantrasyonlarına yol açarak potansiyel olarak etkinlik veya toksisiteyi etkileyebilir. Bu örnekler, yaygın genetik varyasyonlar ile vücudun ksenobiyotikleri ve endojen bileşikleri işleme kapasitesi arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmekte, ilaç dozajı ve seçiminde farmakogenetik değerlendirmeler için temel oluşturmaktadır.
İlaç Hedefleri ve Terapötik Yanıt Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “İlaç Hedefleri ve Terapötik Yanıt Üzerindeki Genetik Etki”İlaç hedefi proteinlerindeki veya ilişkili sinyal yollarındaki genetik varyasyonlar, terapötik yanıtı önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HMGCR genine yakın, rs3846662 gibi polimorfizmler, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve HMGCR mRNA’sının ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkiler.[9] HMGCRgeni, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim ve statin ilaçlarının hedefi olan HMG-CoA redüktazı kodlar. Bu enzimin ekspresyonunu veya işlevini değiştiren varyasyonlar, statin tedavisine farklı yanıtlar yol açabilir; bazı bireyler istenen LDL-kolesterol düşüşlerini elde etmek için potansiyel olarak daha yüksek veya daha düşük dozlara ihtiyaç duyabilir veya çeşitli yan etki profilleri deneyimleyebilir.
Doğrudan ilaç hedeflerinin ötesinde, sinyal yollarındaki genetik varyantlar ilaç etkilerini de değiştirebilir. ABO geni SNP’leri ile TNF-alfa seviyeleri arasındaki gözlemlenen ilişki,[4] örneğin, genetik faktörlerin immün ve inflamatuar yanıtları nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Enflamasyonu veya immün fonksiyonu modüle eden ilaçlar bu nedenle, başlangıç veya indüklenmiş inflamatuar durum farklılık gösterebileceği için, bir bireyin ABO genotipine bağlı olarak değişen etkinlik veya güvenliğe sahip olabilir. Bu, anahtar fizyolojik yolların genetik yapısını anlamanın, tıpta tek beden herkese uyar yaklaşımının ötesine geçerek, kişiselleştirilmiş terapötik stratejilere nasıl içgörüler sağlayabileceğini göstermektedir.
Klinik Önem ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Section titled “Klinik Önem ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme”Farmakogenetik bulguların klinik uygulamaya entegrasyonu, kişiselleştirilmiş reçeteleme, ilaç seçimi ve dozajın optimize edilmesi için umut vaat etmektedir. ABO, SLC2A9, HMGCR ve UGT1A1 genlerindekiler gibi yaygın genetik varyasyonların ilaç metabolizmasını, hedef fonksiyonunu ve fizyolojik biyobelirteçleri etkilediğini kabul etmek, daha kişiye özel bir yaklaşıma olanak tanır.[10] Örneğin, bir ilacın etkinliği veya toksisitesi bir enzimin veya transporterın aktivitesiyle güçlü bir şekilde bağlantılıysa, ilgili polimorfizmler için genotipleme, başlangıç dozaj kararlarına rehberlik edebilir veya advers reaksiyon riski daha yüksek olan hastaları belirleyebilir. Bu proaktif yaklaşım, özellikle dar terapötik pencerelere veya önemli bireyler arası değişkenliğe sahip ilaçlar için deneme-yanılma reçetelemeyi en aza indirerek terapötik sonuçları iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
Ancak, bu bulguların klinik uygulamaya geçirilmesi, çeşitli hasta popülasyonlarında faydalarını gösteren güçlü kanıtların yanı sıra açık klinik kılavuzlar gerektirmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli özelliklerle çok sayıda genetik ilişki tanımlasa da, bunları eyleme geçirilebilir farmakogenetik önerilere dönüştürmek, varyantların etki büyüklüğünü, penetranslarını ve klinik bağlamdaki prediktif değerlerini değerlendirmeyi içerir. Nihai amaç, klinisyenlerin ilaç tedavisi hakkında bilinçli kararlar almasını sağlamak, potansiyel olarak artan etkinliğe, azalan advers ilaç reaksiyonlarına ve kişiselleştirilmiş tıp aracılığıyla daha uygun maliyetli bir sağlık sistemine yol açmaktır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr10:24543956 | N/A | alverine measurement |
| chr16:75294018 | N/A | alverine measurement |
| chr16:75472674 | N/A | alverine measurement |
References
Section titled “References”[1] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[2] McArdle, PF et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3617-26.
[3] Li, S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[4] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[5] Uda, M et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-5.
[6] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 85, no. 4, 2009, pp. 545-555.
[7] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, 2008. PMID: 18327256.
[8] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 62.
[9] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2008. PMID: 18802019.
[10] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, 2008. PMID: 19043545.