Alfa Sinüklein

Giriş

Alfa-sinüklein, beyinde, özellikle nöronların presinaptik terminallerinde yoğun olarak eksprese edilen küçük, çözünür bir proteindir. Doğal halinde, sinaptik bütünlüğün korunmasında, nörotransmiterlerin salınımının düzenlenmesinde ve nöronal iletişim için elzem olan sinaptik veziküllerin düzgün işleyişinin kolaylaştırılmasında kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir.

Biyolojik olarak, alfa-sinüklein yanlış katlanma ve çözünmez amiloid fibrillerine agregasyon eğilimiyle dikkat çekicidir. Agregasyona uğramış bu formlar, belirli nörodejeneratif hastalıklara sahip bireylerin beyinlerinde bulunan ayırt edici patolojik inklüzyonlar olan Lewy cisimcikleri ve Lewy nöritlerinin birincil yapısal bileşenleridir. Bu proteini kodlamaktan sorumlu genSNCA’dır. SNCA’daki nokta mutasyonları veya gen duplikasyonları ve triplikasyonları gibi genetik varyasyonlar, alfa-sinüklein üretiminin artmasına veya yapısının değişmesine yol açabilir, böylece agregasyonunu teşvik ederek ve bu hastalıkların ailesel formlarının gelişimine katkıda bulunabilir.

Klinik olarak, alfa-sinükleinin anormal birikimi ve agregasyonu, kolektif olarak sinükleinopatiler olarak bilinen bir grup bozukluğun merkezindedir. Bunlar arasında Parkinson hastalığı, Lewy cisimcikli demans ve multipl sistem atrofisi bulunmaktadır. Bu rahatsızlıklardan muzdarip hastalar genellikle motor bozuklukları, bilişsel gerileme ve otonomik disfonksiyonu kapsayan çok çeşitli semptomlar yaşarlar; bunların hepsi yaşam kalitelerini ciddi şekilde düşürür. Beyindeki Lewy patolojisinin dağılımı ve boyutu, genellikle bu zayıflatıcı bozuklukların spesifik klinik belirtileri ve ilerlemesi ile ilişkilidir.

Sinükleinopatilerin önemli küresel yükü göz önüne alındığında, alfa-sinükleini anlamanın sosyal önemi göz ardı edilemez. Örneğin Parkinson hastalığı, dünya çapında milyonlarca insanı etkilemekte, Lewy cisimcikli demans ise, sıklık açısından Alzheimer hastalığından sonra ikinci sırada yer alan yaygın bir demans formu olarak kabul edilmektedir. Alfa-sinükleinin normal fizyolojik rollerini aydınlatmayı, patojenik agregasyonunun arkasındaki mekanizmaları çözmeyi ve bu süreci önlemek veya tersine çevirmek için stratejiler geliştirmeyi amaçlayan devam eden araştırma çabaları hayati öneme sahiptir. Bu tür ilerlemeler, etkili tanı araçları, yeni terapötik müdahaleler ve nihayetinde bu zorlu nörodejeneratif durumları önleme ve tedavi etme yolunda kritik öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), başlangıçtaki ilişkilendirmeler yanlış pozitifler içerebileceği veya özellikle keşif veya birleşik aşamalardan tahmin edildiğinde şişirilmiş etki büyüklükleri sergileyebileceği için, bağımsız kohortlarda replikasyon yoluyla sıklıkla titiz bir doğrulamayı gerektirir.^[1]Belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) çalışmalar arasında, aynı gen bölgesinde bile, tutarlı bir şekilde replike edilememesi genetik mimarinin karmaşıklığını vurgulamaktadır; nedensel varyantlardaki, çalışma tasarımlarındaki veya istatistiksel güçteki farklılıklar bu tutarsızlıklara katkıda bulunabilir.^[2] Dahası, eski SNP dizilerinin sınırlı kapsamı, gerçek ilişkilendirmelerin ve dolayısıyla bir özelliğin kalıtılabilirliğinin bir kısmının tespit edilemeden kalması anlamına gelebilir, bu da kapsamlı gen keşfi için daha yoğun dizileri gerektirir.^[3] Çalışmaya özgü genotipleme kalite kontrolü ve imputasyon metodolojilerindeki varyasyonlar, örneğin belirli HapMap yapılarına güvenmek veya yalnızca belirli bir imputasyon kalite eşiğinin üzerindeki SNP’leri dikkate almak gibi, değişkenlik yaratabilir ve potansiyel olarak ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.^[4] Meta-analizler gücü artırmak için özet verileri birleştirirken, sabit etkiler modellerinin yaygın kullanımı çalışmalar arasındaki temel heterojenliği yeterince açıklayamayabilir, bu da birleşik tahminleri etkileyebilir.^[4] Ek olarak, çalışma katılımcıları arasındaki akrabalığı dikkate almamak, şişirilmiş P değerlerine ve yanlış pozitif bulguların artan bir oranına yol açabilir, bu da geçerliliği korumak için uygun istatistiksel modellemenin önemini vurgular.^[1]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Zorlukları

Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır; bu durum bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlar ve farklı popülasyonlardaki genetik etkiler hakkında önyargılı bir anlayışa yol açabilir.^[5] Kendi kendini tanımlayan Kafkas kohortları içinde bile, popülasyon tabakalaşması ilişkilendirme sinyallerini karıştırabilir; bu da yanıltıcı ilişkilendirmeleri azaltmak için genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi titiz düzeltme yöntemlerini gerekli kılar.^[6] Gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, değişen allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri veya belirgin gen-çevre etkileşimleri nedeniyle diğer soylarda da farklılık gösterebilir.

Karmaşık fenotiplerin karakterizasyonu, özellikle ölçümler uzun dönemleri kapsadığında, farklı ekipmanlar içerdiğinde veya zaman içindeki genetik ve çevresel etkilerin stabilitesi hakkındaki varsayımlara dayandığında zorlayıcı olabilir.^[7] Bu tür değişkenlik, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir ve regresyon seyreltme yanlılığına neden olarak, nihayetinde genetik ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve yorumunu etkileyebilir.^[7] Dahası, belirli ilaçları kullanan bireylerin çalışma kohortlarından dışlanması, bulguların tedavi gören bireyleri içeren daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini sınırlayabilir ve potansiyel olarak keşfedilen ilişkilendirmelerin klinik alaka düzeyini azaltabilir.^[8]

Karmaşık Genetik ve Çevresel Mimarileri Çözmek

GWAS genellikle bir özellikle ilişkili yaygın varyantları tanımlar, ancak bunlar sıklıkla doğrudan nedensel varyantlar değildir; bunun yerine bilinmeyen bir fonksiyonel varyantla bağlantı dengesizliği içindedirler.^[2] Asıl zorluk, gerçek nedensel mekanizmaları belirlemek ve bu genetik ilişkilerin biyolojik fonksiyona nasıl dönüştüğünü anlamakta yatmaktadır; bu da genellikle kapsamlı fonksiyonel takip çalışmaları gerektirmektedir.^[9] Dahası, gözlemlenen ilişkiler pleiotropiyi yansıtabilir; burada tek bir genetik varyant birden fazla biyolojik alanı etkiler, bu da yoruma başka bir karmaşıklık katmanı ekler ve benzer biyolojik yollar boyunca dikkatli inceleme gerektirir.^[9] Çevresel faktörlerin etkisi ve bunların genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşimleri, mevcut çalışma tasarımlarında genellikle tam olarak yakalanamaz; bu da özellik değişkenliğine katkıda bulunan önemli gen-çevre etkileşimlerini maskeleyebilir.^[7] Bu eksik anlayış, “eksik kalıtılabilirlik” fenomenine katkıda bulunur; burada tanımlanan genetik varyantlar, toplam kalıtılabilir varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklar ve nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler de dahil olmak üzere birçok genetik etkinin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürür.^[3] Gelecekteki araştırmalar, genetik ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak açıklamak için daha kapsamlı çevresel verileri ve gelişmiş analitik yaklaşımları entegre etmelidir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, biyolojik yolları modüle etmede kritik bir rol oynar ve belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), alfa-sinüklein (SNCA) içerenler de dahil olmak üzere nörodejeneratif durumlarla ilgili süreçleri etkileyebilir. SNCA, LPA, ARHGEF3 ve diğerleri gibi genlerdeki varyantlar, protein homeostazını, hücresel stres yanıtlarını ve lipit metabolizmasını etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur; bunların hepsi sinükleinopatilerin ilerlemesinde rol oynamaktadır. Bu genetik belirteçler, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya hücresel düzenlemeyi değiştirebilir, alfa-sinükleinin agregasyonunu, temizlenmesini veya toksisitesini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.

SNCAgeni, Parkinson hastalığı ve diğer sinükleinopatiler için merkezi bir protein olan alfa-sinükleini kodlar ve bu bölgedeki varyantlar genellikle protein ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkiler.rs2245801 varyantı, SNCA geninin veya SNCA ekspresyonunu düzenleyebilen antisens RNA’sı SNCA-AS1’in yakınında veya içinde yer almaktadır. SNCAgen dozu veya ekspresyon seviyelerindeki değişikliklerin, artan alfa-sinüklein proteininin agregasyona ve nörotoksisiteye yol açabilmesi nedeniyle sinükleinopatilerin riski ve ilerlemesi üzerinde önemli bir etkisi olduğu bilinmektedir.SNCA-AS1 gibi antisens RNA’larını içerenler gibi düzenleyici bölgelerdeki varyantlar, ne kadar SNCAproteini üretildiğini değiştirebilir, böylece alfa-sinükleinin hücresel yükünü etkileyebilir ve hastalık duyarlılığına katkıda bulunabilir.^[4]Diğer varyantlar, alfa-sinüklein patolojisiyle dolaylı olarak bağlantılı hücresel süreçleri etkiler. Örneğin,rs74617384 , lipit metabolizmasında yer alan lipoprotein(a)‘nın bir bileşeni olan apolipoprotein(a)‘yı kodlayanLPA geni ile ilişkilidir. LPA’daki varyantlar, farklı boyutlardaki LPAproteinlerinin salgılanma oranlarını etkileyebilir, böylece plazma lipoprotein(a) konsantrasyonlarını etkileyebilir.^[5] Lipit disregülasyonu ve mitokondriyal disfonksiyonun nörodejenerasyona katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla tanındığı göz önüne alındığında, rs74617384 gibi varyantlardan etkilenen lipit işleme süreçlerindeki değişiklikler, nöronal sağlığı ve alfa-sinüklein agregasyonuna karşı savunmasızlığı dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, bir Rho guanin nükleotid değişim faktörü olanARHGEF3’teki rs1354034 ve ubikitinasyonda rol oynayan üçlü motif içeren bir protein olan TRIM58’deki rs3811444 , sitoskeleton dinamiklerini, hücre sinyalizasyonunu veya protein bozunma yollarını etkileyebilir; bunlar nöronal bütünlüğü korumak ve alfa-sinüklein gibi yanlış katlanmış proteinleri temizlemek için kritiktir.

Epigenetik düzenlemeyi ve protein işlenmesini etkileyen varyantlar da hastalık riskine katkıda bulunur.JMJD1C’deki (Jumonji C domain içeren histon demetilaz 1C) rs2393967 , epigenetik işaretleri etkileyebilir, böylece nöronal fonksiyon ve stres yanıtları için kritik olan gen ekspresyonu modellerini değiştirebilir. Epigenetik modifikasyonlar, alfa-sinüklein metabolizması ve nöronal esneklikte rol oynayan genlerin düzenlenmesinde giderek daha fazla rol oynamaktadır.rs17794023 varyantı, protein şaperon aktivitesinde veya katlanmasında potansiyel olarak yer alan bir gen olan CLUAP1ile ilişkilidir, bu da varyasyonların hücrenin alfa-sinüklein dahil olmak üzere yanlış katlanmış proteinleri yönetme yeteneğini etkileyebileceği anlamına gelir. Ek olarak, bir RNA bağlayıcı protein olanRBMS3’teki (RNA Binding Motif Single Stranded Interacting Protein 3) rs2126316 , mRNA stabilitesini ve translasyonunu etkileyebilir, böylece hücresel proteomu ve potansiyel olarak protein agregalarını işleme kapasitesini daha da etkileyebilir.

Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) da gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır ve içlerindeki varyantlar geniş hücresel etkilere sahip olabilir. CCDC71L - LINC02577 lokusunda yer alan rs342294 ile LINC01515’teki rs7072338 ve LINC00550’deki rs9572028 varyantları bu lncRNA’larla ilişkilidir. LncRNA’lar, gen ekspresyonunu transkripsiyonel, post-transkripsiyonel ve epigenetik seviyelerde düzenler, bu da bu varyantların nöronal sağkalım, inflamasyon veya oksidatif strese hücresel yanıtla ilgili yakın veya uzak genlerin ekspresyonunu değiştirebileceği anlamına gelir.^[3]Bu tür düzenleyici değişiklikler, hücresel ortamı modüle edebilir, nöronların alfa-sinüklein patolojisine duyarlılığını etkileyebilir ve sinükleinopatilerin genel riskine katkıda bulunabilir.^[8]Sağlanan bağlamda ‘alfa sinüklein’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count
rs3811444	TRIM58	erythrocyte count leukocyte quantity erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin concentration hemoglobin measurement
rs74617384	LPA	parental longevity apolipoprotein B measurement total cholesterol measurement serum creatinine amount glomerular filtration rate
rs342294	CCDC71L - LINC02577	platelet count blood protein amount myeloid leukocyte count level of dynein light chain Tctex-type 1 in blood serum platelet endothelial cell adhesion molecule measurement
rs2393967	JMJD1C	platelet volume interleukin 12 measurement intelligence glypican-5 measurement blood protein amount
rs2245801	SNCA-AS1, SNCA	blood protein amount alpha synuclein measurement
rs7072338	LINC01515	alpha synuclein measurement
rs17794023	CLUAP1	alpha synuclein measurement
rs9572028	LINC00550	alpha synuclein measurement
rs2126316	RBMS3	alpha synuclein measurement

References

[1] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[2] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1398–1406.

[3] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.

[4] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.

[5] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[6] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[7] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[8] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1413–1418.

[9] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.