Alfa Makroglobulin
Alfa-2-makroglobulin (A2M), insan kanında bulunan, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir bileşeni ve fizyolojik dengenin korunmasında kilit bir rol oynayan önemli, büyük bir plazma proteinidir. Esas olarak, konak hücreler, bakteriler ve virüsler dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan köken alan çok çeşitli proteinleri parçalayan enzimleri (proteazları) inaktive edebilen geniş spektrumlu bir proteaz inhibitörü olarak işlev görür. Bu inhibitör etki, vücut genelindeki proteolitik aktiviteyi düzenlemek ve dokuları aşırı enzimatik hasardan korumak için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”A2M’nin etkisinin biyolojik temeli, özgün bir “tuzak” mekanizması içerir. Bir proteazla karşılaştığında, A2M dramatik bir konformasyonel değişikliğe uğrar, proteazı fiziksel olarak kapsülleyerek kendi yapısı içinde nötralize eder. Bu özgün mekanizma, A2M’nin spesifik bağlanma bölgeleri gerektirmeden proteazları inhibe etmesini sağlayarak, onu çeşitli proteolitik enzimlere karşı etkili kılar. Proteaz temizleyicisi rolünün ötesinde, A2M aynı zamanda çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler ve hormonlar için bir taşıyıcı protein olarak da işlev görerek, bunların taşınmasını, biyoyararlanımını ve aktivitesini etkiler. Bu ikili rol, enflamasyon, doku onarımı ve immün modülasyon gibi süreçlerdeki katılımına katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, A2M çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlarda rol oynaması nedeniyle önemlidir. A2M’nin yükselmiş seviyeleri, nefrotik sendrom gibi durumlarda sıkça gözlemlenir; burada büyük moleküler boyutu, hasarlı böbrek glomerüllerinden filtrasyonunu engelleyerek kan dolaşımında birikmesine yol açar. Ayrıca, kronik inflamatuar durumlar, çeşitli fibrotik bozukluklar ve amiloid-beta peptitlerinin temizlenmesinde rol oynadığına inanılan Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere bazı nörodejeneratif hastalıklarla da ilişkilendirilmiştir. Devam eden araştırmalar,A2M’nin çeşitli insan hastalıkları için tanısal bir biyobelirteç ve terapötik bir hedef olarak potansiyelini araştırmaya devam etmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”A2M’yi anlamanın sosyal önemi, insan sağlığına temel katkılarından ve önemli hastalık süreçleriyle ilişkilerinden kaynaklanmaktadır. Vücudun savunma mekanizmalarının önemli bir bileşeni ve kritik biyolojik yolların bir düzenleyicisi olarak,A2M üzerine yapılan araştırmalar, temel insan fizyolojisi anlayışımızı ve çeşitli hastalıkların patogenezini artırmaktadır. Bu bilgi, daha iyi tanı araçlarının ve yenilikçi tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunma potansiyeline sahiptir; nihayetinde halk sağlığını etkilemekte ve A2M disfonksiyonu içeren rahatsızlıklardan etkilenen bireylerin yaşam kalitesini iyileştirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle orta büyüklükteki kohort boyutlarıyla kısıtlanmaktadır; bu durum, istatistiksel gücü azaltabilir ve yanlış negatif bulguların olasılığını artırarak mütevazı ancak anlamlı genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına neden olabilir.[1] Öte yandan, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan yüksek sayıdaki istatistiksel test, yanlış pozitif bulgulara ilişkin endişeleri artırmaktadır. Bonferroni veya permütasyon testi gibi sağlam düzeltme yöntemleri uygulanmasına rağmen, bazı başlangıçtaki ilişkilendirmeler bu titiz istatistiksel eşiklere dayanamayabilir; bu durum, gerçek genetik sinyalleri rastgele istatistiksel dalgalanmalardan ayırt etmenin devam eden zorluğunu vurgulamaktadır.[2] Tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliği, bağımsız kohortlarda başarılı bir şekilde tekrarlanmasına büyük ölçüde bağlıdır; zira başlangıçtaki bulgular genellikle daha fazla doğrulama gerektiren hipotezler olarak hizmet eder.[1] Ayrıca, bu çalışmalardaki çoğu analiz basitleştirilmiş bir aditif genetik model kullanma eğilimindedir. Bu yaklaşım, yaygın olmasına rağmen, genetik varyantların özellikleri etkileme biçimlerindeki baskın, çekinik veya daha karmaşık epistatik etkileşimler gibi karmaşık yolları tam olarak yakalayamayabilir; bu durum, aditif paradigmaya uymayan gerçek ilişkilendirmeleri tespit edememeye yol açabilir.[2] Farklı araştırmalar arasındaki çalışma tasarımındaki ve istatistiksel güçteki farklılıklar, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin tutarsızlıklarına ve tekrarlanamamasına da katkıda bulunabilir.[3]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotip Tanımı ve Ölçüm Zorlukları”Çalışma bulgularının biyolojik önemi, ölçümlerin elde edildiği belirli bağlamdan önemli ölçüde etkilenebilir. Örneğin, uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlerde nicelleştirilen protein seviyeleri, bu proteinlerin farklı dokulardaki veya çeşitli uyarılmış koşullar altındaki dinamik fizyolojik konsantrasyonlarını veya fonksiyonel rollerini, özellikle enflamatuar sitokinler gibi yüksek tepki veren proteinler için doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[2] Bu tür tutarsızlıklar, genetik ilişkilendirmelerin yaşayan sistemlerde meydana gelen karmaşık biyolojik süreçlere doğrudan uygulanabilirliğini engelleyebilir.
Sınırlamalar, doğrudan ölçüm testlerinin kendilerinden de kaynaklanabilir. Örneğin, non-sinonim tek nükleotid polimorfizmleri (nsSNP’ler), antikor bağlanma afinitelerine müdahale ederek, protein konsantrasyonundaki gerçek değişikliklerden ziyade ölçülen protein seviyelerinde artefaktüel değişikliklere yol açabilir.[2] Ek olarak, SNP dizilerine ve daha eski HapMap yapılarına dayanan çalışmalar, insersiyonlar, delesyonlar veya yapısal varyasyonlar gibi SNP olmayan varyantları kapsamlı bir şekilde yakalayamayabilir. Bu sınırlama, gerçek nedensel genetik etkilerin gözden kaçmasına veya bilinen varyantlarla bağlantı dengesizliğinin hafife alınmasına neden olabilir.[1] Dahası, önemli sayıda protein ölçümü tespit edilebilir limitlerin altına düştüğünde, araştırmacılar genellikle sürekli özellikleri ikili hale getirmeye mecbur kalır; bu durum değerli nicel bilginin kaybına ve azalmış istatistiksel güce yol açabilir.[2]
Genellenebilirlik ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Genellenebilirlik ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Mevcut genetik ilişkilendirme araştırmalarının önemli bir sınırlaması, birçok replikasyon çalışmasına da uzanan, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[4] Bu demografik yanlılık, genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği modelleri farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, bulgular Avrupa dışı popülasyonlara doğrudan uygulanamayabilir; bu da eşit sağlık içgörüleri ve genetik keşiflerin geniş uygulanabilirliğini sağlamak için daha çeşitli kohortlara olan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.
Çok sayıda genetik ilişkilendirmenin tanımlanmasına rağmen, plazma protein seviyeleri de dahil olmak üzere karmaşık özelliklerde gözlemlenen varyansın önemli bir kısmı, genellikle tanımlanan genetik lokuslar ve geleneksel klinik kovaryatlar tarafından açıklanamamaktadır.[5] Sıklıkla “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bu fenomen, potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere sahip veya karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerinde yer alan çok sayıda başka nedensel varyantın henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Dahası, güçlü ilişkilendirmeler bulunduğunda bile, genotiplenmiş varyantlar gerçek fonksiyonel varyantları temsil etmeyebilir; bu da gerçek etki büyüklüklerinin hafife alınmasına ve bu genetik varyasyonların protein seviyeleri üzerindeki etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmaların eksik anlaşılmasına yol açar.[5]ABO(H) antijenlerine kovalent bağlanması bilinen alfa-2-makroglobulin gibi proteinler için, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin altında yatan spesifik biyolojik yolları ve mekanizmaları tam olarak aydınlatmak için daha fazla araştırma gereklidir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, proteaz aktivitesi ve inflamasyonun karmaşık dengesi de dahil olmak üzere, sıklıkla alfa-2-makroglobulin (A2M) içeren bir bireyin biyolojik fonksiyonlarını etkilemede kritik bir rol oynar. A2M geninin kendisi, KLKB1 ve F12gibi koagülasyon ve kallikrein-kinin sisteminde yer alan genlerle birlikte, protein yapısını, işlevini veya ekspresyonunu etkileyebilen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) içerir. Örneğin,A2M varyantı rs226384 , geniş spektrumlu proteaz inhibisyonu ve büyüme faktörleri ile sitokinleri taşıma yeteneği ile bilinen önemli bir plazma proteini olan alfa-2-makroglobulin’in stabilitesini veya proteaz bağlama etkinliğini etkileyebilir.[5] Benzer şekilde, plazma kallikreinini kodlayan KLKB1’deki rs12509937 ve rs4253281 varyantları veya F12’deki (Koagülasyon Faktörü XII) rs1801020 varyantı, bu anahtar proteazların aktivitesini değiştirebilir, böylece A2M’nin inhibitör etki talebini etkileyerek genel koagülasyon ve inflamatuar yolları etkileyebilir.[2] A2M ile dizi benzerliği paylaşan psödogen A2MP1, ayrıca, düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla A2M ekspresyonunu veya işlevini dolaylı olarak modüle edebilecek bir varyant olan rs11304122 ’ü barındırır ve vücudun proteolitik olayları yönetme yeteneğini etkiler.
Doğrudan proteaz düzenlemesinin ötesinde, varyantlara sahip diğer genler, alfa-2-makroglobulin ile dolaylı olarak ilişkili olan hücresel sinyalleşmeyi ve epigenetik süreçleri geniş ölçüde etkileyebilir.GRK6’daki (G Protein-Bağlı Reseptör Kinaz 6) rs75077631 varyantı, immün yanıtlar ve inflamasyon için hayati öneme sahip olan G protein-bağlı reseptörlerin duyarsızlaşmasını etkileyebilir, böylece A2M’nin çalıştığı hücresel ortamı değiştirebilir.[1] Benzer şekilde, TET2’deki (Tet Metilsitozin Dioksigenaz 2) rs974801 varyantı, TET2’nin hematopoietik hücre farklılaşması ve immün sistem düzenlemesi için kritik bir epigenetik süreç olan DNA demetilasyonundaki rolü nedeniyle önemlidir. Buradaki varyasyonlar, inflamatuar belirteçleri veya genel akut faz yanıtını etkileyebilecek değişmiş gen ekspresyonu paternlerine yol açabilir, potansiyel olarak A2M seviyelerini veya fonksiyonel bağlamını etkileyerek.[7] Ayrıca, uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (LINC00987) ve CATSPER2P1 gibi psödogenler gibi kodlama yapmayan genetik elementler de karmaşık düzenleyici tabloya katkıda bulunur. LINC00987 içindeki rs11304122 varyantı ve CATSPER2P1’deki rs147233090 varyantı, gen ekspresyonunu, kromatin yapısını veya diğer transkripsiyon sonrası süreçleri etkileyebilir. Bu varyantlar alfa-2-makroglobulin’i doğrudan değiştirmese de, geniş hücresel düzenleme üzerindeki etkileri, özellikle inflamasyon veya hücresel stresle ilişkili yollarda,A2M’nin fizyolojik rollerini dolaylı olarak etkileyebilir. Bu genetik etkileri anlamak, alfa-2-makroglobulin’in bu kritik biyolojik sistemlerde merkezi bir oyuncu olarak görev yapmasıyla birlikte, inflamasyon, koagülasyon ve genel protein homeostazını yönetmedeki bireysel farklılıklara dair içgörü sağlar.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9402515 | TARID | alpha macroglobulin measurement |
Erken Karakterizasyon ve Biyokimyasal Keşifler
Section titled “Erken Karakterizasyon ve Biyokimyasal Keşifler”Alfa makroglobulin (A2M) hakkındaki tarihsel anlayış, başlangıçta önemli bir plazma proteini olarak tanımlanmasından, çeşitli fonksiyonel rollerini ortaya koyan ayrıntılı biyokimyasal karakterizasyona kadar gelişmiştir. Bu anlayışta önemli bir dönüm noktası, 1993 yılında insan plazma alfa makroglobulini ve von Willebrand faktörünün, karşılık gelen ABO fenotipine sahip bireylerde kovalent olarak bağlı ABO(H) kan grubu antijenlerine sahip olduğunun keşfedilmesi olmuştur.[6] Bu bulgu, temel bir plazma proteini ile bir bireyin ABO kan grubu arasında doğrudan bir biyokimyasal bağlantıyı ortaya koyarak, genetik ve protein modifikasyonu arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamıştır.[6] Bu tür keşifler, insan dolaşım sistemi içinde protein çeşitliliği ve işlevinin moleküler temelinin kurulmasında çok önemli olmuştur.
Demografik Kalıplar ve Genetik Etkiler
Section titled “Demografik Kalıplar ve Genetik Etkiler”Alfa makroglobulin seviyelerinin prevalansı veya insidansı hakkında spesifik küresel epidemiyolojik veriler ayrıntılı olarak belirtilmese de, ABO(H) kan grubu antijenleri ile bilinen ilişkisi, onu ABO kan grubu dağılımının iyi bilinen demografik kalıplarına içsel olarak bağlamaktadır.[6]ABO kan grupları dünya genelinde önemli coğrafi ve soya dayalı farklılıklar sergilemekte olup, bu durum _alfa makroglobulin_inin glikozilasyon kalıplarında buna karşılık gelen altta yatan demografik farklılıklar olduğunu ima etmektedir.[8] Modern genetik epidemiyoloji çalışmaları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere, genetik ilişkileri doğru bir şekilde ayırt etmek için soy ve popülasyon tabakalaşmasını sıklıkla dikkate almakta, bu da protein ekspresyonu ve modifikasyonunu anlamada bu demografik faktörlerin önemini göstermektedir.[9] Bu metodolojiler, kan gruplarını belirleyenler gibi genetik varyasyonların farklı popülasyonlarda protein özelliklerini nasıl etkilediğini incelemek için kritik öneme sahiptir.
Bilimsel Araştırmanın Evrimi ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Bilimsel Araştırmanın Evrimi ve Gelecek Yönelimler”Plazma proteinleri, örneğin alpha macroglobulin gibi, hakkındaki bilimsel anlayış, yüksek verimli genomik ve proteomik teknolojilerin ortaya çıkmasıyla derinden değişmiştir. Erken dönem araştırmaları bireysel proteinleri izole etmeye ve karakterize etmeye odaklanırken, güncel yaklaşımlar protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) etkileyen genetik lokusları tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından yararlanmaktadır.[2] Bu evrim, dolaşımdaki protein seviyelerini etkileyen genetik belirleyicilerin, alpha macroglobulin seviyeleri de dahil olmak üzere, ABO antijen bağlantıları aracılığıyla dolaylı olarak kapsamlı bir değerlendirmesine olanak tanır. Gelecekteki epidemiyolojik araştırmalar, farklı yaş grupları, cinsiyetler ve atalara ait arka planlar genelinde alpha macroglobulin seviyelerini ve işlevini etkileyen faktörlerin tam spektrumunu aydınlatmak için genomik verileri klinik fenotiplerle entegre etmeye devam edecek ve böylece protein biyolojisinin daha kişiselleştirilmiş bir anlayışına doğru ilerleyecektir.
Alfa-2-Makroglobulin: Çok Fonksiyonlu Bir Plazma Proteini
Section titled “Alfa-2-Makroglobulin: Çok Fonksiyonlu Bir Plazma Proteini”Alfa-2-makroglobulin (A2M), geniş spektrumlu proteaz inhibitör aktivitesiyle bilinen, kanda ve dokularda proteolitik kaskadların düzenlenmesinde kritik bir rol oynayan büyük, tetramerik bir plazma proteinidir. Önemli bir biyomolekül olarak, A2M, endojen ve eksojen kaynaklardan gelenler de dahil olmak üzere proteazları, benzersiz bir “yem bölgesi” mekanizması aracılığıyla tuzağa düşürerek işlev görür, böylece aktivitelerini önler ve dolaşımdan uzaklaştırılmalarını kolaylaştırır. Bu inhibitör işlev, homeostatik dengenin korunması için, özellikle enflamatuar yanıtlarda ve doku yeniden şekillenmesinde hayati öneme sahiptir.
ABO Kan Grubu Antijenlerinin Genetik ve Enzimatik Temeli
Section titled “ABO Kan Grubu Antijenlerinin Genetik ve Enzimatik Temeli”ABO kan grubu sistemi, A ve B antijenlerini bir öncü olan H antijeninden sentezlemekten sorumlu glikoziltransferaz enzimlerini kodlayan ABO geni tarafından genetik olarak belirlenir.[8] ABO lokusunda, her biri farklı özgüllüklere veya aktivitelere sahip enzimler kodlayan üç ana allel bulunur: A, B ve O.[8] A alleli, A antijenini oluşturan bir alfa1R3 N-asetilgalaktozaminiltransferaz üretirken, B alleli B antijenini üreten bir alfa1R3 galaktoziltransferaz kodlar.[8] Ancak O alleli, erken bir sonlanma kodonu getiren, inaktif bir enzime ve A veya B antijenlerinin yokluğuna yol açan bir G delesyon polimorfizminden (rs8176719 ) kaynaklanır.[2] Ayrıca, bu alleller içinde, A2 allelinin A1’e kıyasla önemli ölçüde daha düşük A transferaz aktivitesi sergilediği A1 ve A2 alt grupları gibi heterojenite mevcuttur.[8]
Alfa-2-Makroglobulinin ve Diğer Plazma Faktörlerinin ABO Glikozilasyonu
Section titled “Alfa-2-Makroglobulinin ve Diğer Plazma Faktörlerinin ABO Glikozilasyonu”İnsan plazma alfa-2-makroglobulini (A2M), kovalent olarak bağlı ABO(H) kan grubu antijenlerinin taşıyıcısıdır ve mevcut spesifik antijenler, bir bireyin ABO fenotipi ile doğrudan ilişkilidir.[6] Bu glikozilasyon paterni, çeşitli dolaşımdaki proteinleri modifiye eden ABO geninin enzimatik aktivitesinin doğrudan bir sonucudur. A2M’nin ötesinde, von Willebrand faktörü gibi diğer kritik plazma faktörleri de bu kovalent olarak bağlı ABO(H) kan grubu antijenlerine sahiptir.[6] ABO kan grubu, geniş sistemik etkilere sahiptir; tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) düzeyleri ile ilişkilendirmeler ve O kan grubuna sahip bireylerde trombotik hastalıklar için azalmış bir risk ancak mide ülserleri için artmış bir risk dahil olmak üzere çeşitli durumlar için farklı riskler gözlenmiştir.[2]
ABO Durumunun Sirkülasyondaki Protein Seviyeleri ve Homeostazi Üzerindeki Etkisi
Section titled “ABO Durumunun Sirkülasyondaki Protein Seviyeleri ve Homeostazi Üzerindeki Etkisi”ABO geni içindeki genetik varyasyonlar, etkilerini diğer sirkülasyondaki proteinlerin seviyelerini etkileyecek şekilde genişletir ve homeostatik düzenlemeye katkıda bulunur. Örneğin, ABO kan grubu, plazma alkalen fosfataz (ALP) seviyeleriyle belirgin bir şekilde ilişkilidir; belirli bir SNP (rs657152 ), ALP varyansının ölçülebilir bir kısmından sorumludur.[10] Bu ilişki, ABO durumundaki genetik olarak belirlenmiş varyasyonların plazmadaki farklı ALP izoenzimlerinin oranlarını değiştirebileceğini öne sürmektedir. Dikkat çekici bir şekilde, bağırsak ALP’sinin plazmada görülmesi, özellikle yağlı yemeklerden sonra, bir bireyin ABO kan grubu ve salgılayıcı durumuyla bağlantılıdır; bu durum, genetik yatkınlık, metabolik süreçler ve dolaşımdaki proteom arasında karmaşık bir etkileşimi vurgular.[10]
Translasyon Sonrası Düzenleme ve Fenotipik Entegrasyon
Section titled “Translasyon Sonrası Düzenleme ve Fenotipik Entegrasyon”İnsan plazmasındaki Alfa-2-makroglobulin (alfa-2-makroglobulin), ABO(H) kan grubu antijenlerinin kovalent bağlanmasını içeren spesifik bir translasyon sonrası modifikasyon geçirir. Bu moleküler değişim, bireyin ilgili ABO fenotipinden doğrudan etkilenmekte ve ona bağlı olmakta, genetik altyapıyı protein yapısı ve sonraki işleviyle ilişkilendiren hassas bir düzenleyici mekanizmayı gözler önüne sermektedir. Bu kovalent olarak bağlanmış antijenlerin varlığı, alfa-2-makroglobulin’in, ABO kan grubu antijenlerinin önemli olduğu daha geniş fizyolojik sistemlerde rol oynadığını, dolaşım sistemi içindeki diğer biyolojik moleküller veya hücrelerle olan etkileşimlerini potansiyel olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.[6]
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[2] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[3] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1321–1328.
[4] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417–1424.
[5] Pare G et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2007.
[6] Matsui, T, et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993.
[7] Reiner AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.
[8] Pare, G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.
[9] Price, AL, et al. “Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies.” Nat Genet, vol. 38, 2006, pp. 904–909.
[10] Yuan, X. et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.