Alfa Hidroksiizovalerat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Alfa hidroksiizovalerat, insan vücudunda bir metabolit olarak görev yapan bir organik asittir. Esansiyel dallı zincirli amino asitlerden biri olan valin ile yapısal olarak ilişkilidir ve onun metabolik yolağında rol oynar. Alfa hidroksiizovaleratın varlığı ve konsantrasyonu, bir bireyin metabolik durumunun belirli yönlerini yansıtabilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik bağlamda, alfa hidroksiizovalerat, dallı zincirli amino asit valinin katabolizması sırasında tipik olarak küçük bir ürün olarak oluşur. Valin, önce alfa-ketoisovalerat oluşturmak üzere transaminasyona uğrar ve bu da daha sonra metabolize edilebilir. Belirli koşullar altında, alfa-ketoisovalerat, alfa hidroksiizovalerata indirgenebilir. Bu nedenle, kan veya idrar gibi biyolojik sıvılardaki varlığı, dallı zincirli amino asit metabolik yollarındaki süreçlerin bir göstergesidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alfa hidroksiizovalerat düzeyleri, özellikle kalıtsal metabolik bozuklukların tanısında ve takibinde klinik olarak önemli olabilir. Yüksek konsantrasyonlar, dallı zincirli amino asit metabolizmasını etkileyen, örneğin Akçaağaç Şurubu İdrar Hastalığı (MSUD) gibi durumların tipik bir özelliğidir. MSUD’da, dallı zincirli alfa-keto asit dehidrojenaz kompleksindeki bir eksiklik, dallı zincirli alfa-keto asitlerin ve bunlara karşılık gelen alfa-hidroksi asitlerin, alfa hidroksiizovalerat dahil, birikimine yol açar. Anormal düzeylerin tespiti, tanısal araştırmalara ve tedavi edici müdahalelere yön verebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alfa hidroksiizovalerat gibi metabolitlerin incelenmesi, özellikle halk sağlığı alanında önemli bir sosyal öneme sahiptir. Metabolik bozuklukların, genellikle metabolik profillemeyi içeren yenidoğan tarama programları aracılığıyla erken ve doğru tanısı, şiddetli gelişimsel gecikmeleri, nörolojik hasarı ve diğer ciddi sağlık komplikasyonlarını önleyebilir. Alfa hidroksiizovalerat dahil olmak üzere metabolit seviyelerini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve etkilenen bireyler için hedefe yönelik tedavilerin veya diyet yönetim stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunur. Metabolit profillerinin kapsamlı incelenmesini içeren daha geniş metabolomik alanı, hastalık mekanizmalarını ortaya çıkarma ve yeni biyobelirteçler tanımlama potansiyeli nedeniyle giderek daha fazla kabul görmektedir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Alfa hidroksiizovalerat gibi kompleks özellikler için genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, birkaç metodolojik ve istatistiksel sınırlamaya tabidir. Birçok çalışma, özellikle subklinik ateroskleroz gibi belirli fenotiplere odaklananlar, nispeten mütevazı örneklem büyüklükleriyle (örneğin, belirli ölçümler için 673-984 katılımcı) yürütülmektedir; bu durum, küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde saptama istatistiksel gücünü sınırlayabilir.[2] Bu kısıtlama, özellikle her biri minimal katkı sağlayan çok sayıda lokus tarafından etkilenen özellikler için, gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği yanlış negatif riskini artırır.
Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğuştan gelen çoklu test yükü, test edilen çok sayıda genetik belirteç arasında yanlış pozitifleri kontrol etmek için 5x10^-8’lik bir P-değeri kesim noktası gibi sıkı anlamlılık eşiklerinin kullanılmasını gerektirir.[3] Bilimsel titizliği sürdürmek için çok önemli olsa da, bu muhafazakar yaklaşım, istemeden, bu kadar sıkı istatistiksel kriterleri karşılamayan gerçek biyolojik sinyallerin dışlanmasına yol açabilir. Ek olarak, çoklu test sorununu kötüleştirmeyi önlemek amacıyla sıklıkla benimsenen cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma yaygın uygulaması, erkeklerde ve kadınlarda bir özelliğin etiyolojisinde veya ortaya çıkışında farklı roller oynayabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riskini taşır.[4] Farklı belirteç setleri kullanan çalışmalardan elde edilen verilerin entegrasyonu, aynı zamanda sıklıkla eksik genotiplerin imputasyonunu gerektirir; faydasına rağmen, bu süreç, bildirilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve güvenilirliğini etkileyebilecek tahmini bir hata oranı (bazı durumlarda allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen) ortaya çıkarır.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Alfa hidroksiizovalerat için GWAS bulgularının geniş uygulanabilirliğini etkileyen önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[6] Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlar, çünkü genetik mimari ve bağlantı dengesizliği (LD) paternleri çeşitli popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[7] Bağımsız kohortlarda tutarlı replikasyon ihtiyacı ve farklı popülasyonlarda etki yönü veya büyüklüğünde gözlemlenen tutarsızlıklar, genetik keşifleri doğrulamak ve genişletmek için daha etnik olarak çeşitli çalışma tasarımlarının kritik önemini vurgulamaktadır.[8] Popülasyon kökeninin ötesinde, karmaşık fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de zorluklar sunmaktadır. Çalışmalar yaş, cinsiyet, sigara içme durumu ve vücut kitle indeksi dahil olmak üzere bilinen klinik kovaryatlara dikkatlice ayarlama yaparken.[3]özellik ölçümlerinde kalıntı değişkenlik devam edebilir. Mevcut GWAS platformları, insan genomunda bulunan tüm yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) tipik olarak yalnızca bir alt kümesini kullanır. Bu eksik genomik kapsama, bazı nedensel varyantların, özellikle genotiplenmiş belirteçlerle güçlü LD’de olmayanların veya yeni genlerin gözden kaçabileceği anlamına gelir, böylece özelliğin genetik temellerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engeller.[4]
Açıklanamayan Varyans ve Çevresel Faktörler
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Çevresel Faktörler”Çok sayıda istatistiksel olarak anlamlı genetik ilişkilendirme tespit edilmesine rağmen, karmaşık özelliklere ait fenotipik varyansın önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalmaktadır; bu durum “kayıp kalıtım” olarak adlandırılır. Örneğin, iyi çalışılmış özellikler için bile, SNP setleri toplam varyansın yalnızca mütevazı bir yüzdesini topluca açıklayabilir (örn. ICAM1 SNP’leri için %6,9 ve ABO’daki rs507666 için %1,5).[3] Bu durum, bir özelliğin değişkenliğinin önemli bir kısmının henüz aydınlatılamadığını, bunun nadir genetik varyantlara, genler arasındaki karmaşık epistatik etkileşimlere veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerine atfedilebileceğini düşündürmektedir.[9] Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, bir başka önemli zorluk teşkil etmektedir. Araştırmacılar bilinen çevresel karıştırıcı faktörleri ayarlamaya çalışsa da, ölçülmemiş çevresel etkiler veya karakterize edilmemiş gen-çevre etkileşimleri, gözlemlenen genetik etkileri hala gizleyebilir veya değiştirebilir.[9] Bu karmaşık ilişkilerin mevcut anlayışı genellikle eksiktir ve genetik ilişkilendirmelerin tam yorumlanmasını ve kapsamlı risk tahmin modellerinin geliştirilmesini sınırlayan önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Tutarlı dış replikasyonun yokluğunda SNP’leri fonksiyonel takip için etkili bir şekilde önceliklendirme konusundaki devam eden zorluk, GWAS bulgularını eyleme dönüştürülebilir biyolojik mekanizmalara ve klinik içgörülere çevirmedeki belirsizlikleri daha da vurgulamaktadır.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, temel hücresel bakımdan karmaşık metabolik yollara kadar çok çeşitli biyolojik süreçleri etkiler ve alfa hidroksiizovalerat dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin vücut tarafından işlenmesini etkileyebilir. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve ilişkilendirildikleri genler, insan sağlığının altında yatan karmaşık genetik mimari hakkında bilgiler sunar.
Bazı varyantlar, alfa hidroksiizovaleratı doğrudan metabolize etmeseler de, genel metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilen genel hücresel süreçlerde yer alan genlerle ilişkilidir. Örneğin, genel transkripsiyon faktörü IIH kompleksinin bir alt birimini kodlayan GTF2H1 geni içindeki rs4150678 , rs3802967 ve rs4596 varyantları, gen ekspresyonunu ve DNA onarım mekanizmalarını ince bir şekilde değiştirebilir, hücresel bakımı ve işlevi etkileyebilir.[6] Benzer şekilde, HPS5’teki rs10832919 varyantı, hücresel atık yönetimi ve besin geri dönüşümü için hayati süreçler olan lizozomal biyogenez ve trafiği için kritik bir genle ilişkilidir.[1] SPAG17 (sperm ilişkili antijen 17) ve WDR3 (WD tekrar alanı 3) yakınında veya bunları etkileyen rs532257474 varyantı, sırasıyla siliyer işlevi ve ribozom biyogenezini etkileyebilir, temel hücresel yapıyı ve protein sentezini etkileyebilir.[6] Son olarak, PLEKHM3’teki rs549795630 , hücresel kalite kontrolü ve strese adaptasyon için temel olan endozomal trafiği ve otofajiyi etkileyebilir; bu da metabolik durumları geniş ölçüde etkileyebilir.[1]
Diğer varyantlar, amino asit ve ilgili metabolik yollarla daha doğrudan bağlantıları olan genlerde bulunur; ki bunlar, dallı zincirli bir alfa-hidroksi asit olan alfa hidroksiizovalerat ile oldukça ilişkilidir.rs41313995 , rs10802092 ve rs2224995 varyantlarıyla ilişkili HAO2geni, L-amino asitlerin oksidatif deaminasyonunda görev alan bir enzim olan L-amino asit oksidaz 2’yi kodlar.HAO2’deki varyasyonlar bu nedenle amino asit katabolizmasının verimliliğini modüle edebilir, alfa hidroksiizovalerat gibi dallı zincirli alfa-hidroksi asitler için öncülerin mevcudiyetini doğrudan etkileyebilir.[1] Ayrıca, rs10018448 varyantı, PPM1K yakınında bulunan bir psödogen olan PPM1K-DT içinde yer alır. PPM1K, dallı zincirli amino asitlerin (BCAA’lar) parçalanmasında anahtar bir enzim olan dallı zincirli alfa-keto asit dehidrogenaz (BCKDH) kompleksini düzenleyen bir fosfatazı kodlar. BCKDH kompleksinin disregülasyonu, alfa hidroksiizovalerat dahil olmak üzere BCAA metabolitlerinin birikmesine yol açabilir, bu daPPM1K-DT’deki varyantları BCAA metabolizmasında potansiyel olarak etkili kılar.[10]
Daha geniş metabolik fonksiyonları ve inflamatuar yanıtları düzenleyen genlerdeki varyantlar, alfa hidroksiizovalerat gibi metabolitleri dolaylı olarak da etkileyebilir.rs2393791 varyantı, karaciğer ve pankreatik beta hücrelerinde glukoz ve lipid metabolizması için kritik bir transkripsiyon faktörü olan Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha’yı kodlayan HNF1A’nın ilk intronunda yer alır. Bu varyant, C-reaktif protein (CRP) düzeyleri ile spesifik olarak ilişkilendirilmiştir ve inflamatuar süreçlerde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[11] HNF1A geni, HNF1A ve onun antisensi HNF1A-AS1 yakınında bulunan rs3830659 gibi varyantlarla birlikte, aynı zamanda tip 2 diyabet ve değişmiş beta-hücre fonksiyonu ile de ilişkilidir; metabolik sağlık üzerindeki geniş etkisini ve alfa hidroksiizovalerat yolları üzerindeki potansiyel dolaylı etkilerini vurgulamaktadır.[12] Ek olarak, rs11043222 varyantı, tirozin katabolizması için hayati bir enzim olan HPD (4-hidroksifenilpirüvat dioksigenaz) enzimini etkiler ve birbirine bağlı metabolik ağlar için potansiyel sonuçları vardır.[1] Son olarak, OASL (2’-5’-oligoadenilat sentetaz benzeri) içindeki rs1169279 , doğuştan gelen bağışıklık ve antiviral savunmada rol oynar. Buradaki varyasyonlar, immün sinyalizasyonu ve inflamasyonu modüle edebilir; bunlar metabolik yollarla etkileşime girdiği ve vücudun çeşitli metabolitleri işleyişini etkilediği bilinmektedir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4150678 rs3802967 rs4596 | GTF2H1 | alpha-hydroxyisovalerate measurement imidazole lactate measurement |
| rs41313995 rs10802092 rs2224995 | HAO2 | 2-hydroxy-3-methylvalerate measurement Phenyllactate (PLA) measurement alpha-hydroxyisovalerate measurement |
| rs10832919 | HPS5 | alpha-hydroxyisovalerate measurement |
| rs532257474 | SPAG17, WDR3 | 2-hydroxy-3-methylvalerate measurement alpha-hydroxyisovalerate measurement |
| rs10018448 | PPM1K-DT | alpha-hydroxyisovalerate measurement isoleucine measurement leucine measurement amino acid measurement valine measurement |
| rs11043222 | HPD, TIALD | beta-hydroxyisovalerate measurement alpha-hydroxyisovalerate measurement |
| rs1169279 | OASL | alpha-hydroxyisovalerate measurement |
| rs2393791 | HNF1A | C-reactive protein measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement sphingomyelin measurement alkaline phosphatase measurement CEACAM1/GGT1 protein level ratio in blood |
| rs3830659 | HNF1A-AS1, HNF1A | alpha-hydroxyisovalerate measurement 2-hydroxy-3-methylvalerate measurement level of protein disulfide isomerase CRELD2 in blood thyroxine-binding globulin measurement level of Phosphatidylcholine (18:0_18:3) in blood serum |
| rs549795630 | PLEKHM3 | alpha-hydroxyisovalerate measurement |
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2009.
[2] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 58.
[3] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 57.
[5] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.
[6] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[7] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–28.
[8] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 55.
[9] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394–402.
[10] Saxena, Richa, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336.
[11] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[12] Hegele, Robert A., et al. “The private hepatocyte nuclear factor-1alpha G319S variant is associated with plasma lipoprotein variation in Canadian Oji-Cree.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 20, no. 1, 2000, pp. 217-222.