Alfa Hidroksiizokaproat

Alfa hidroksiizokaproat (HICA), löykoik asit olarak da bilinen, doğal olarak oluşan bir organik asittir ve esansiyel dallı zincirli amino asit (BCAA) lösinin bir metabolitidir. Çeşitli biyolojik sistemlerde ve bazı gıda kaynaklarında bulunur ve memeli metabolizmasında rol oynar.

Biyolojik Temel

HICA, insan sağlığı için kritik öneme sahip üç dallı zincirli amino asitten biri olan lösinin metabolizması sırasında oluşur. Lösin, kas protein sentezini uyarmadaki ve bir enerji substratı olarak işlev görmedeki rolüyle iyi bilinmektedir. Lösinin HICA’ya dönüşümü, vücut içindeki spesifik enzimatik yollar aracılığıyla gerçekleşir. Bir metabolit olarak HICA, amino asit ve enerji metabolizmasının daha geniş ağında yer almakta, büyüme, onarım ve enerji üretimiyle ilgili hücresel süreçlere katkıda bulunmaktadır. İnsan serumundaki metabolit profillerine yönelik araştırmalar, genetik varyasyon ile metabolik yollar arasındaki karmaşık bağlantıları anlamanın önemini vurgulamaktadır (.^[1] ).

Klinik Önemi

HICA’nın klinik önemi, başlıca lösin metabolizması ile ilişkisinden ve kas fizyolojisi üzerindeki potansiyel etkilerinden kaynaklanmaktadır. Olası anabolik özellikleri açısından araştırılmış olup, bazı çalışmalar özellikle sporcularda kas ağrısını azaltma ve kas iyileşmesini destekleme rolünü incelemiştir. Sağlanan araştırmada doğrudan detaylandırılmamış olsa da, diğer metabolitlerin ve genetik varyantların çeşitli sağlık biyobelirteçlerini etkilediği bilinmektedir. Örneğin, LDL-kolesterol düzeyleri,HMGCR gibi genlerdeki varyantlarla ilişkilidir (.^[2]). Benzer şekilde, karaciğer enzimleri, serum ürik asit, C-reaktif protein ve çözünür ICAM-1’in plazma düzeyleri de genetik faktörlerden ve metabolik durumdan etkilenmektedir (.^[3]). Vücuttaki HICA varlığı ve düzeyleri, potansiyel olarak kas sağlığı, diyet alımı veya genel metabolik durumun yönlerini yansıtan bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir.

Sosyal Önem

HICA’ya olan ilgi, klinik araştırmaların ötesine geçerek halk sağlığı ve fitness alanına uzanmaktadır. Bazen diyet takviyelerinde pazarlanan bir bileşik olarak, özellikle güç antrenmanı ve atletik performansla uğraşanlar için HICA, kas büyümesini optimize etmek, egzersiz sonrası iyileşme süresini azaltmak ve fiziksel performansı artırmak isteyen bireyler için sosyal önem taşımaktadır. Bu tür metabolitlerin bilimsel temelini, etkinliğini ve güvenliğini anlamak, takviye kullanımı konusunda bilinçli karar almayı sağlar ve diyet, genetik ve metabolizmanın insan sağlığını ve fiziksel yeteneklerini nasıl etkilemek üzere kesiştiğine dair daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik çalışma, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların kapsamını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilecek tasarımlarında ve istatistiksel güçlerinde doğal sınırlamalara sahiptir. Bazı analizler, belirli fenotipler için nispeten daha küçük örneklem büyüklükleri ile kısıtlanabilir; bu durum, özellikle karmaşık genetik mimarilere veya daha küçük etki büyüklüklerine sahip özellikler için ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir.^[4] Örneğin, cinsiyetler arası birleşik analizlerin kullanımı, istatistiksel gücü artırsa da, fenotiplerle cinsiyete özgü ilişkilendirmeler sergileyen genetik varyantları gözden kaçırabilir ve böylece erkeklere veya kadınlara özgü önemli biyolojik içgörüleri potansiyel olarak kaçırabilir.^[5] Ayrıca, GWAS’ta mevcut genetik belirteçlerin bir alt kümesine, sıklıkla HapMap verilerine dayalı olarak, bağımlılık; eksik genomik kapsama nedeniyle bazı nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir ve bu da aday genlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engeller.^[5] Farklı genotipleme platformları ve belirteç setleri kullanan çalışmalardan elde edilen verilerin entegrasyonu, sıklıkla genotip imputasyonunu gerektirir; bu da faydalarına rağmen, bildirilen hata oranları ile bir belirsizlik derecesi getirerek genetik ilişkilendirme bulgularının hassasiyetini etkiler.^[6] Ek olarak, çoklu testi hesaba katmak için sıkı, muhafazakar P-değeri eşiklerinin uygulanması, yanlış pozitifleri kontrol etmek için çok önemli olsa da, istemeden gerçek, ancak daha zayıf, genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.^[7] Bu çalışmaların tamamında temel bir zorluk, başlangıç bulgularını doğrulamak ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri sahte olanlardan ayırmak için diğer kohortlarda bağımsız replikasyon ihtiyacıdır; bu da bildirilen ilişkilendirmelerin sağlamlığını ve güvenilirliğini sağlar.^[8]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Değerlendirmesi

Pek çok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, bulguların sınırlı genellenebilirliğidir; bu durum başlıca çalışma popülasyonlarının genellikle beyaz Avrupalılar gibi tek bir soydan oluşmasından kaynaklanmaktadır.^[9] Popülasyon tabakalaşmasını istatistiksel ayarlamalar ve aykırı değerlerin dışlanması yoluyla azaltmak için çaba gösterilse de, görünüşte homojen popülasyonlar içinde kalıntı tabakalaşma olasılığı tamamen göz ardı edilemez ve potansiyel olarak sahte ilişkilendirmelere yol açabilir.^[7] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer soy gruplarına doğrudan aktarılamayacağı veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelir; bu da küresel genetik mimariyi anlamada kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.^[3] Ayrıca, belirli çalışma tasarımları, sonuçların yorumlanmasını etkileyen kohort yanlılıkları oluşturabilir. Örneğin, lipidle ilgili özellikleri araştıran çalışmalar, genellikle halihazırda lipid düşürücü tedaviler alan bireyleri dışlar; bu durum, bazal genetik etkileri gözlemlemek için gerekli olsa da, bulguların tedavi gören bireyleri içeren daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[10] Etki büyüklüğü tahmininin doğruluğu da doğası gereği hassas olmayabilir; özellikle tekrarlanan gözlemlerin ortalamaları analiz edilirken veya karmaşık istatistiksel modellerle uğraşırken, genetik etkilerin büyüklüğünü yorumlarken dikkatli bir değerlendirme gerektirir.^[11]

Açıklanamayan Varyans ve Kalan Bilgi Boşlukları

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, kompleks özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, tanımlanan varyantlar tarafından genellikle açıklanamamaktadır; bu durum yaygın olarak “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.^[11] Örneğin, bazı araştırmalar tanımlanan SNP’lerin toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir yüzdesini açıkladığını bildirmektedir; bu da birçok diğer genetik, çevresel veya gen-çevre etkileşimi faktörünün özelliğe katkıda bulunduğunu göstermektedir.^[7] Mevcut araştırmalar, fenotip ekspresyonunda kritik roller oynayan ve bu eksik kalıtılabilirliğin bir kısmını açıklayabilecek karmaşık çevresel karıştırıcı faktörleri veya gen-çevre etkileşimlerini çoğu zaman tam olarak hesaba katmamaktadır.

Tanımlanan genetik varyantların fonksiyonel çıkarımları da çoğu zaman tam olarak aydınlatılamamıştır; bu durum önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. İstatistiksel ilişkilendirmeler potansiyel genomik bölgeleri vurgulasa da, bu varyantların fenotipleri etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar sıklıkla daha derinlemesine fonksiyonel çalışmalar gerektirmektedir.^[8] Bu, varyantların doğrudan nedensel mi, düzenleyici mi, yoksa gerçek fonksiyonel varyantla bağlantı dengesizliği içinde sadece belirteçler mi olduğunu anlamayı içerir; ki bu, genetik bulguların klinik uygulamalara veya terapötik hedeflere dönüştürülmesi için elzemdir.

Varyantlar

PPM1K(Protein Phosphatase, Mg2+/Mn2+ Dependent, 1K), dallı zincirli amino asit (BCAA) metabolizmasının düzenlenmesinde hayati bir rol oynayan bir gendir. Lösin, izolösin ve valin gibi BCAA’ların yıkımında hız sınırlayıcı enzim olan dallı zincirli alfa-keto asit dehidrogenaz kompleksi (BCKDHC) dekarboksilasyonunu yapan ve onu aktive eden mitokondriyal bir protein fosfatazı kodlar.PPM1Kiçindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs1129043 gibi genetik varyasyonlar, BCAA katabolizmasının etkinliğini etkileyebilir, böylece vücuttaki dolaşımdaki BCAA seviyelerini etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, yaygın genetik varyasyonların çeşitli metabolik özellikleri nasıl etkilediğini kapsamlı bir şekilde araştırmış, biyokimyasal mekanizmaları hakkında bilgiler sağlamıştır.^[1] Bu çalışmalar, metabolizmadaki bireysel farklılıklara katkıda bulunan rs1129043 gibi belirli genetik lokusları tanımlamayı amaçlamaktadır.

Löyksik asit olarak da bilinen alfa hidroksiizokaproat (HICA), yıkımıPPM1K gen ürünü tarafından düzenlenen anahtar dallı zincirli amino asitlerden biri olan lösinin bir metabolitidir. PPM1K’nın BCAA katabolizmasındaki merkezi rolü göz önüne alındığında, rs1129043 gibi varyasyonlar, lösin ve türevlerini, HICA da dahil olmak üzere içeren metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Genetik yatkınlıklara bağlı olarak dolaşımdaki BCAA seviyelerindeki değişikliklerle sıkça yansıyan değişmiş BCAA metabolizması, birkaç metabolik durumla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, insan serumundaki metabolik profillerin, çeşitli fosfolipitler ve diğer organik bileşikler dahil olmak üzere çok sayıda genetik belirleyicisini tanımlamıştır.^[1] Bu araştırmalar, genetik faktörlerin metabolik yolların karmaşık etkileşimi ve bunlarla ilişkili sağlık sonuçları üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.

PPM1K’daki rs1129043 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenen BCAA metabolizmasının düzensizliği, bir dizi kardiyometabolik sağlık sorunu ile ilişkilidir. Yüksek BCAA seviyeleri, insülin direnci, tip 2 diyabet ve bazı kardiyovasküler hastalıkları olan bireylerde sıkça gözlenir.PPM1Kvaryantlarının BCAA işlenmesini nasıl etkilediğini anlamak, bu durumların genetik temelleri ve metabolik özelliklerin daha geniş etkisi hakkında değerli bilgiler sağlar. Dislipidemi ve serum üre dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleriyle genetik ilişkilendirmelere yönelik araştırmalar, genetik varyasyonlar ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık bağlantıları daha da vurgulamaktadır.^[12] Bu tür çalışmalar, ince genetik farklılıkların zamanla nasıl önemli fizyolojik etkilere yol açabileceği konusunda daha derin bir anlayışa katkıda bulunur.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1129043	PPM1K	3-methyl-2-oxovalerate measurement alpha-hydroxyisocaproate measurement body mass index 3-methyl-2-oxobutyrate measurement

Lipid Metabolizması ve Kolesterol Homeostazının Düzenlenmesi

Lipid metabolizması, kolesterolün kritik bir yapısal ve sinyal rolü oynadığı, enerji dengesini ve hücresel bütünlüğü korumak için gerekli olan moleküler ve hücresel yolların karmaşık bir ağıdır. Kolesterol biyosentezindeki anahtar bir enzim, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) plazma seviyeleri ile ilişkili olduğu bilinen 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)‘dır.^[2] HMGCR’nin aktivitesi ve yıkım hızı, oligomerizasyon durumunun stabilitesini etkilemesi ve katalitik kısmının kristal yapısının bu düzenleyici mekanizmalara dair içgörüler sunmasıyla sıkı bir şekilde düzenlenir.^[13] Ayrıca, HMGCR geni içindeki spesifik varyasyonlar, statin tedavilerine farklı LDL-K yanıtlarıyla ilişkilendirilmiş olup, kolesterol düşüşü üzerinde farmakogenetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.^[14] HMGCR’nin ötesinde, diğer kritik biyomoleküller ve yollar lipid homeostazına katkıda bulunur. Apolipoprotein(a) (APOA) ve apolipoprotein C-III (APOC3) gibi apolipoproteinler, lipoprotein metabolizmasında merkezi bir role sahiptir; örneğin,APOAgenindeki genetik varyasyonlar, plazma lipoprotein(a) konsantrasyonlarındaki değişkenliğin önemli bir kısmını açıklarken,APOC3’teki bir null mutasyon olumlu bir plazma lipid profiline ve potansiyel kardiyoproteksiyona yol açabilir.^[15] Lecithin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi, ayrıca lipoproteinler içindeki kolesterol esterifikasyonunda hayati bir rol oynar ve eksikliği spesifik lipidle ilişkili sendromlara yol açabilir.^[16]Dahası, lipoprotein-X’in varlığıHMG-CoA redüktaz aktivitesini etkileyebilir ve kolesterol düzenlemesindeki karmaşık geri bildirim döngülerini vurgular.^[17]

Metabolik Yolların ve Gen Ekspresyonunun Genetik Kontrolü

Genetik mekanizmalar, metabolik süreçler ve hücresel işlevler üzerinde, çoğu zaman gen ekspresyonunun hassas düzenlenmesi yoluyla derin bir kontrol uygular. Tek bir genin birden fazla protein izoformunu kodlamasına olanak tanıyan bir süreç olan alternatif ekleme, bozulmasının insan hastalıklarıyla ilişkili olduğu önemli bir düzenleyici ağdır.^[18] Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini etkilediği, bunun da ortaya çıkan protein ürünlerini ve sonuç olarak LDL-C seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.^[2] Benzer şekilde, APOBhaberci RNA’sının (mRNA) alternatif eklenmesi, apolipoprotein B’nin yeni izoformlarını üretebilir ve bu kritik lipid taşıyan genin fonksiyonel çıktısını daha da çeşitlendirebilir.^[19] Eklemenin ötesinde, diğer genlerdeki varyasyonlar da metabolik profilleri modüle eder. Delta-5 desatürazı kodlayan FADS1 geni içindeki polimorfizmler, yağ asidi metabolik reaksiyonlarının verimliliğini etkileyerek eikosatrienoil-CoA (C20:3) ve araşidonil-CoA (C20:4) gibi anahtar metabolitlerin konsantrasyonlarını etkiler.^[1] Bu yağ asitleri, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi gliserol-fosfatidilkolinlerin biyosentezinde öncüllerdir.^[1] Ek olarak, yağ asidi metabolizması genlerindeki genetik varyasyonların, emzirme gibi çevresel faktörlerin bilişsel gelişim üzerindeki etkilerini modüle ettiği gözlemlenmiştir.^[20] HNF1A genindeki polimorfizmler gibi diğer genetik faktörler C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkiliyken, belirli ACADM genotipleri orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliğindeki biyokimyasal fenotiplerle korelasyon göstermekte ve genetik varyasyonların metabolik sağlık üzerindeki geniş etkisini ortaya koymaktadır.^[21]

Hücresel Metabolizma ve Sistemik Biyomolekül Dinamikleri

Hücresel ve organ düzeyinde, çok sayıda enzim ve biyomolekül sistemik metabolik dengeyi sürdürmeye katkıda bulunur. Alkalen fosfataz gibi karaciğer enzimleri, karaciğer fonksiyonunun kritik göstergeleridir ve plazma seviyeleri, Akp2genini içeren bir kromozomal bölge dahil olmak üzere genetik faktörlerin yanı sıra yağ alımı ve ABO kan grupları gibi çevresel faktörlerden de etkilenir.^[22] Yanlış anlamlı mutasyonlar nedeniyle dokuya özgü olmayan alkalen fosfatazın taşınmasındaki bozukluklar, hipofosfatazi gibi durumlara yol açabilir.^[23]Ayrıca, glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D gibi spesifik enzimler, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi patofizyolojik süreçlerde rol oynamaktadır.^[24] Dolaşımdaki çeşitli biyomoleküllerin dinamikleri de genetik etkinin altındadır. Örneğin, SLC2A9geni, serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını önemli ölçüde etkileyen ve gut gibi durumları da ilgilendiren yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısını kodlar.^[25] Enflamatuar yanıtların düzenlenmesi de spesifik biyomolekülleri içerir, zira interlökin-1-reseptör antagonisti (IL-1RA) kodlayan gendeki yaygın genetik varyasyonlar, dolaşımdaki IL-1RA seviyelerinin değişmesiyle ilişkilidir.^[26] Bu tür sistemik etkileşimler, genel fizyolojik homeostazı sürdürmede metabolik, genetik ve immün yolların birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.

Patofizyolojik Etkiler ve Organlar Arası Etkileşimler

Metabolik ve genetik düzenleyici ağlardaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik süreçlere ve birden fazla doku ve organı etkileyen sistemik sonuçlara yol açabilir. HMGCRve apolipoproteinleri içerenler gibi lipid metabolizmasındaki değişiklikler, önemli bir kardiyovasküler patoloji olan koroner arter hastalığı riskiyle doğrudan ilişkilidir.^[6] Anormal lipid profilleriyle karakterize kolestatik hiperkolesterolemi, HMG-CoAredüktaz aktivitesini de etkileyebilir ve hastalık durumlarının temel metabolik yollara nasıl geri beslenebileceğini göstermektedir.^[17] Genellikle anahtar biyomoleküller aracılığıyla gerçekleşen enflamatuar süreçler de sistemik etkilere sahiptir; örneğin, endotel hücrelerindeki enflamatuar sitokinler tarafından interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) geninin transkripsiyonel regülasyonu, onun enflamasyondaki rolünü vurgular ve bu gen, tip 1 diyabetle ilişkilendirilmiştir.^[27]Genetik yatkınlıklar ve metabolik fonksiyonlar arasındaki etkileşim, çeşitli fizyolojik özelliklere kadar uzanır. Örneğin, ABO histo-kan grubu antijenleri sadece kırmızı kan hücrelerinde bulunmakla kalmaz, aynı zamanda alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktör gibi plazma proteinlerine kovalent olarak bağlanır ve çözünürICAM-1 düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.^[28]Lipid profillerinden enflamatuar belirteçlere ve karaciğer enzimi aktivitelerine kadar uzanan bu sistemik bağlantılar, genetik varyasyonların ve bunların moleküler sonuçlarının, farklı organ sistemleri genelinde insan sağlığının ve hastalık yatkınlığının geniş yönlerini toplu olarak nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[3]

References

[1] Gieger, C. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, Nov. 2008, e1000282.

[2] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 1880-2019.

[3] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 520–528.

[4] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 70.

[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 69.

[6] Willer, C.J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.

[7] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, 2008, e1000073.

[8] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 68.

[9] Melzer, D., et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[10] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[11] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[12] Wallace, C. “Genome-Wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, Jan. 2008, pp. 139–149.

[13] Cheng, H.H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[14] Chasman, D.I., et al. “Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction.” Jama, vol. 291, 2004, pp. 2821–2827.

[15] Boerwinkle, Eric, et al. “Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations.”J Clin Invest, vol. 90, 1992, pp. 52–60.

[16] Kuivenhoven, J.A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res., vol. 38, 1997, pp. 191–205.

[17] Walli, A.K., and D. Seidel. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and.”J Biol Chem, vol. 258, 1983, pp. 13875–13881.

[18] Caceres, J.F., and A.R. Kornblihtt. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet, vol. 18, 2002, pp. 186–193.

[19] Khoo, B., et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[20] Caspi, A., et al. “Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, 2007, pp. 18860–18865.

[21] Maier, E.M., et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Hum Mutat, vol. 25, 2005, pp. 443–452.

[22] Foreman, J.E., et al. “Serum alkaline phosphatase activity is regulated by a chromosomal region containing the alkaline phosphatase 2 gene (Akp2) in C57BL/6J and DBA/2J mice.”Physiol. Genomics, vol. 23, 2005, pp. 295–303.

[23] Brun-Heath, I., et al. “Delayed transport of tissue-nonspecific alkaline phosphatase with missense mutations causing hypophosphatasia.”Eur. J. Med. Genet., vol. 50, 2007, pp. 367–378.

[24] Chalasani, N., et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, 2006, pp. 2279–2285.

[25] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 432–437.

[26] Mullberg, J., et al. “The soluble human IL-6 receptor. Mutational characterization of the proteolytic cleavage site.” J Immunol, vol. 152, 1994, pp. 4958–4968.

[27] Ledebur, H.C., and T.P. Parks. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” J Biol Chem, vol. 270, 1995, pp. 933–943.

[28] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993, pp. 47–53.