Alfa Cmbhc Glukuronid

Giriş

Arka Plan

Glukuronidler, glukuronidasyon olarak bilinen bir süreçle oluşan önemli bir biyolojik molekül sınıfını temsil eder. Bu metabolik yolak, glukuronik asidin ilaçlar, çevresel toksinler ve çeşitli endojen maddeler dahil olmak üzere çok çeşitli bileşiklerle konjugasyonunu içerir. Faz II metabolizmasının önemli bir bileşeni olarak, glukuronidasyon lipofilik (yağda çözünür) molekülleri daha hidrofilik (suda çözünür) formlara dönüştürerek vücuttan atılımlarını kolaylaştırmada hayati bir rol oynar.^[1]

Biyolojik Temel

Glukuronid oluşumundan sorumlu başlıca enzimler, UDP-glukuronosiltransferazlar (UGT) ailesidir. Bu enzimler, UDP-glukuronik asitten bir glukuronik asit kısmının, tipik olarak hidroksil, karboksil, amino veya sülfhidril gruplarına sahip olan alıcı moleküllere transferini katalize eder. Ortaya çıkan glukuronid konjugatları genellikle biyolojik olarak daha az aktiftir ve idrar veya safra yoluyla daha kolay elimine edilir. UGT genlerindeki genetik varyasyonlar, bu metabolik sürecin verimliliğini ve özgüllüğünü önemli ölçüde etkileyebilir, bu da çeşitli maddelerin nasıl işlendiği ve vücuttan atıldığı konusunda bireyler arası farklılıklara yol açar.^[2]

Klinik Önemi

Glukuronidasyon kapasitesinin derin klinik etkileri vardır. UGT enzim aktivitesindeki değişkenlik, çok sayıda ilacın farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirerek ilaç etkinliğini ve advers ilaç reaksiyonları potansiyelini etkileyebilir. Örneğin, glukuronidasyonu azalmış bireyler standart dozlarda ilaç toksisitesine daha yatkın olabilirken, aktivitesi artmış olanlar ise terapötik etkiler elde etmek için doz ayarlamaları gerektirebilir. Ayrıca, bozulmuş glukuronidasyon, toksik endojen bileşiklerin birikmesine yol açarak, yüksek konjuge olmayan bilirubin seviyeleri ile karakterize Gilbert sendromu gibi bazı hastalıkların patofizyolojisine katkıda bulunabilir.^[3]

Sosyal Önem

Glukuronid metabolizmasını modüle eden genetik ve çevresel faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için kritik öneme sahiptir. Bir bireyin glukuronidasyon profilini karakterize ederek, sağlık hizmeti sağlayıcıları ilaç seçimi ve dozajı konusunda daha bilinçli kararlar alabilir, potansiyel olarak yan etkileri en aza indirebilir ve terapötik sonuçları optimize edebilir. Bu bilgi aynı zamanda çevresel toksinlere maruziyet için risk değerlendirmesine katkıda bulunur ve daha güvenli ve daha etkili farmasötik ajanların geliştirilmesinde rol oynayarak, nihayetinde halk sağlığını ve refahını artırır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), bulgularının yorumlanmasını etkileyen, doğasında bulunan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Orta büyüklükteki kohort boyutları, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit edemeyerek yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.^[4] Aksine, genom boyunca gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, önemli bir çoklu test yükü getirir; bu da, sıkı bir düzeltme ve bağımsız doğrulama olmaksızın, yanlış pozitif ilişkilendirmelere yol açabilir.^[4] Sonuç olarak, tanımlanan herhangi bir genetik ilişkilendirmenin nihai doğrulaması, ek, bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyon gerektirir; bu, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini doğrulamak için bir altın standart olmaya devam etmektedir.^[4] Eksik genotiplerin imputasyonu (tamamlanması), genomik kapsamı artırmak ve farklı genotipleme platformları kullanan çalışmalar arasında meta-analizleri kolaylaştırmak için yaygın bir uygulama olup, ek zorluklara yol açmaktadır.^[5] İmputasyon kritik öneme sahip olsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini hata oranlarıyla belirli bir belirsizlik derecesi getirir ve impute edilmiş genotiplerin doğruluğunu potansiyel olarak etkiler.^[5] İmputasyon için belirli HapMap yapımlarına güvenilmesi, bu referans panellerinde iyi temsil edilmeyen belirli bölgelerin veya daha az yaygın varyantların gözden kaçırılabileceği ve genetik etkilerin kapsamlı değerlendirmesini sınırlayabileceği anlamına da gelmektedir.^[6] Ek olarak, sabit etkiler modellerini kullanan meta-analizler, güçlü olmalarına rağmen, çalışmalar arasında tek bir gerçek etki büyüklüğü varsayar ve temel çalışmalar arası heterojenliği tam olarak açıklayamayabilir, bu da genetik etkilerdeki gerçek farklılıkları potansiyel olarak maskeleyebilir.^[6]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Ölçüm Nüansları

Genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından sıklıkla sınırlıdır. Bu analizlere katkıda bulunan kohortlar ağırlıklı olarak Avrupa kökenlidir.^[7] Bu homojen gruplar içinde popülasyon stratifikasyonunu kontrol altına almak için çaba gösterilse de, allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri ve çevresel maruziyetler etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, bulguların farklı atalardan gelen bireylere doğrudan uygulanabilirliği sınırlıdır.^[8] Bu homojenlik, tanımlanan genetik lokusların daha geniş alaka düzeyini belirlemek için daha çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.

Dahası, karmaşık biyolojik özelliklerin kesin tanımı ve ölçümü, değişkenlik yaratabilir ve çalışmalar arasında genetik ilişkilendirmelerin tutarlılığını etkileyebilir. Yaş, menopoz ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi bilinen klinik kovaryatlar için ayarlamalar tipik olarak uygulansa da,^[8] biyolojik fenotiplerin doğasında var olan karmaşıklık, ölçülmemiş veya ayarlanmamış diğer faktörlerin özelliği hala etkileyebileceği anlamına gelir. Ayrıca, birçok çalışma istatistiksel gücü maksimize etmek için cinsiyetler arası birleşik analizler yapar, bu da farkında olmadan cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.^[9] Genetik varyantlar erkeklerde ve kadınlarda etkilerini farklı gösterebilir ve bu tür birleşik analizler, bu önemli cinsiyete bağlı ilişkilendirmeleri kaçırma riskini taşır, bu da özelliğin genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açar.

Açıklayıcı Güç ve Hesaba Katılmayan Faktörler

GWAS’ta yaygın bir sınırlama, tanımlanan genetik varyantların kompleks özellikler için toplam fenotipik varyansın genellikle yalnızca mütevazı bir oranını açıklamasıdır.^[8] Genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bu fenomen, genetik katkının önemli bir kısmının yaygın SNP’ler tarafından açıklanamadığını; bunun muhtemelen daha nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya mevcut genotipleme dizileri tarafından tam olarak yakalanamayan daha karmaşık poligenik mimarilerin etkisi nedeniyle olduğunu düşündürmektedir.^[9] Ayrıca, belirli bir SNP ile gözlemlenen bir ilişki doğrudan nedensel bir ilişkiyi göstermeyebilir; aksine, gerçek nedensel varyant ile bağlantı dengesizliğini yansıtabilir, bu da takip çalışmaları için fonksiyonel olarak ilgili SNP’lerin önceliklendirilmesini önemli bir zorluk haline getirmektedir.^[4] Genetik yatkınlıklar ve gen-çevre etkileşimleri de dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, genellikle ilk GWAS’larda büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmaktadır. Bazı çalışmalar sınırlı sayıda SNP ve çevresel faktör için gen-çevre etkileşimlerini araştırmaya başlamış olsa da,^[10] bu etkileşimlerin tam spektrumu geniştir ve özellik ifadesini ve genetik etkileri önemli ölçüde modüle edebilir. Ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörler veya karakterize edilmemiş gen-çevre etkileşimleri, genetik ilişkilendirmelerin eksik veya potansiyel olarak yanlı yorumlanmasına yol açabilir.^[8] Kompleks özelliklerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu karmaşık gen-çevre etkileşim mekanizmalarını sistematik olarak çözmek üzere tasarlanmış gelecekteki özel çalışmaları gerektirecektir.

Varyantlar

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu ve sonraki metabolik süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir.UCA1-AS1 ve CYP4F36P genlerine yakın veya içinde yer alan rs148254076 varyantı, metabolik düzenlemedeki bireysel farklılıkları anlamak için bir ilgi noktasıdır. UCA1-AS1, genellikle protein kodlamayan ancak gen ekspresyonunu düzenlemede, hücre proliferasyonu, farklılaşma ve metabolizma gibi süreçleri etkilemede kritik roller oynayan uzun kodlamayan bir RNA’dır (lncRNA). CYP4F36P bir psödogen olarak tanımlanırken, yani bir CYP4F geninin işlevsiz bir kopyası olsa da, psödogenler yine de işlevsel benzerleri üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilirler; örneğin, mRNA stabilitesini modüle ederek veya rekabetçi endojen RNA’lar olarak hareket ederek.^[11] Bu tür varyantların bu düzenleyici elementleri nasıl etkilediğini anlamak, bunların daha geniş biyolojik çıkarımlarını deşifre etmek için anahtardır.^[4] rs148254076 gibi varyasyonlar, promotor aktivitesini, güçlendirici bağlanmasını veya RNA stabilitesini değiştirerek UCA1-AS1 gibi genlerin aktivitesini veya CYP4F36P’nin düzenleyici kapasitesini etkileyebilir. Örneğin, bazı SNP’lerin alternatif eklemeyi etkilediği gösterilmiştir; bu, tek bir genden farklı protein izoformlarının üretilebildiği ve böylece fonksiyonunu değiştiren bir süreçtir.^[12] Eğer rs148254076 böyle bir düzenleyici mekanizmayı etkilerse, metabolik yollarda yer alan aşağı akış enzimlerinin seviyelerinde veya aktivitelerinde değişikliklere yol açabilir. CYP4F36P’nin ilişkili olduğu CYP4F gen ailesi, yağ asitlerini ve lipitlerden türetilen sinyal molekülleri olan eikosanoidleri metabolize etme rolüyle bilinir. Bu nedenle, bir psödogen veya lncRNA tarafından dolaylı düzenleme bile önemli metabolik sonuçlara yol açabilir.

rs148254076 ve ilişkili genlerinin çıkarımları, alfa cmbhc glukuronid dahil olmak üzere çeşitli bileşiklerin metabolizmasına uzanmaktadır. Alfa cmbhc glukuronid, lipit-çözünür bileşikleri atılım için su-çözünür formlara dönüştüren bir faz II detoksifikasyon yolu olan glukuronidasyonun bir ürünüdür.CYP4F enzimleri öncelikli olarak faz I oksidasyonunda işlev görse de, sıklıkla daha sonra glukuronidasyona uğrayan substratları metabolize ederler. Bu nedenle, UCA1-AS1 veya CYP4F36P’nin düzenleyici eylemleri aracılığıyla CYP4F ile ilişkili yolların ekspresyonunu veya aktivitesini değiştiren herhangi bir genetik varyasyon, glukuronidasyon için substratların mevcudiyetini veya metabolik temizlenmenin genel verimliliğini dolaylı olarak etkileyebilir.^[11] Metabolik özellikler üzerindeki bu tür genetik etkiler, SNP’lerin lipitler ve diğer metabolitler gibi endojen organik bileşiklerdeki varyasyonlara nasıl katkıda bulunduğunu belirlemeyi amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın bir odak noktasıdır.^[11]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs148254076	UCA1-AS1 - CYP4F36P	octadecadienedioate (C18:2-DC) measurement gamma-CEHC glucuronide measurement alpha-CMBHC glucuronide measurement

Lipid Metabolizması ve Kardiyovasküler Riskin Düzenlenmesi

High-density lipoprotein kolesterol (HDL-C), kardiyovasküler sağlığın korunması için önemli bir süreç olan ters kolesterol taşınımında kritik bir rol oynar. Genetik varyasyonlar HDL-C düzeylerini önemli ölçüde etkileyebilir ve bu düzeylerle ilişkili olduğu belirlenmiş spesifik genetik belirteçler bulunmaktadır.^[13] Örneğin, Kolesterol Ester Transfer Proteini (CETP), kolesteril esterlerinin ve trigliseritlerin lipoproteinler arasında transferinde rol oynayan önemli bir biyomoleküldür ve böylece HDL-C konsantrasyonlarını etkiler. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi polimorfizmler, CETP geni içinde veya yakınında proteinin aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, bu da genetik yatkınlığa ilişkin çalışmalarda gözlemlendiği gibi popülasyonlarda HDL-C düzeylerinde varyasyonlara yol açar.^[13] CETPve HDL-C düzeyleri üzerindeki bu genetik etkiler, bir bireyin dislipidemiye ve ilgili kardiyovasküler durumlara yatkınlığını anlamak için ayrılmaz bir parçadır. Sıklıkla bu genetik faktörler tarafından modüle edilen lipid metabolizmasının hassas dengesindeki bozulmalar, kalp hastalığı riskini artıran homeostatik dengesizliklere yol açabilir. Sonuç olarak,CETPfonksiyonuyla ilişkili spesifik genetik belirteçlerin analizi, lipid dinamiklerini yöneten moleküler ve hücresel yollara ve bunların kardiyovasküler sağlık üzerindeki sistemik sonuçlarına dair içgörü sağlar.^[13]

Enerji Dengesi ve Metabolik Sağlığın Genetik Belirleyicileri

Enerji homeostazı ve metabolik düzenleme, hem çevresel hem de genetik faktörlerden etkilenen karmaşık süreçlerdir ve obezite ile insülin direnci gibi durumlar için önemli sonuçlar doğurur. Melanokortin Reseptörü, Tip 4 (MC4R), esas olarak hipotalamusta eksprese edilen kritik bir G proteinine kenetli reseptördür ve iştah, gıda alımı ve enerji harcamasının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. MC4R genine yakın yaygın genetik varyasyonlar, bel çevresi ve insülin direnci dahil olmak üzere önemli metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir.^[14] Bu genetik varyasyonlar, MC4R’ın işlevini veya ekspresyonunu etkileyerek, vücut ağırlığını ve glukoz metabolizmasını yöneten sinyal yollarını etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, artmış bel çevresi olarak ortaya çıkan artmış adipozite ve bozulmuş glukoz kullanımı gibi patofizyolojik süreçlere katkıda bulunarak insülin direncine yol açar.^[14] Bu genetik mekanizmaları anlamak, enerji dengesinin altında yatan düzenleyici ağlar ve metabolik bozukluklara karşı genetik yatkınlık hakkında değerli bilgiler sağlar.

Metabolik Düzenlemenin Moleküler Mekanizmaları

Enzimler, reseptörler ve yapısal bileşenler gibi anahtar biyomoleküller, metabolik sağlığı sürdüren karmaşık moleküler ve hücresel yolları düzenler. Lipid metabolizmasında, CETPproteini, farklı lipoprotein partikülleri arasındaki lipid değişimini kolaylaştırarak HDL-C’nin bileşimini ve işlevini doğrudan etkiler.^[13] CETP’yi etkileyen genetik varyantlar, bu enzimatik aktiviteyi değiştirebilir, bu da değişmiş lipoprotein profillerine yol açar ve ters kolesterol taşınımının verimliliğini etkiler.

Benzer şekilde, MC4Rreseptörü, beyindeki belirli nöronal devreler içinde işlev görerek leptin ve insülin gibi periferik hormonlardan gelen sinyalleri entegre eder ve beslenme davranışını ve enerji harcamasını düzenler.^[14] MC4Rgenindeki varyasyonlar, bu kritik sinyal yollarını bozarak enerji alımı ve harcamasında dengesizliklere yol açabilir. Bu genetik yatkınlıklar, moleküler bileşenlerin değiştiğinde, yaygın hücresel işlev bozukluklarına ve vücut ağırlığının homeostatik düzenlemesindeki ve glikoz duyarlılığındaki bozulmalar dahil olmak üzere sistemik metabolik sonuçlara nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.^[14]

Metabolik Bozuklukların Sistemik Patofizyolojisi

Dislipidemi, obezite ve insülin direnci gibi metabolik bozukluklar, genellikle karmaşık genetik temellere sahip, homeostatik mekanizmalardaki sistemik bozulmaları temsil eder. Doku ve organ düzeyinde,CETP gibi lipit modüle edici genlerdeki genetik varyasyonlar, karaciğerde ve diğer periferik dokularda değişmiş lipit işlenmesine yol açarak kolesterolün sistemik dağılımını ve temizlenmesini etkileyebilir.^[13]Bu bozulmalar, aterosklerotik plakların gelişimine ve artmış kardiyovasküler riske katkıda bulunur.

Dahası, MC4R yakınındakiler gibi iştahın merkezi düzenleyicileri üzerindeki genetik etkiler, bozulmuş enerji dengesine yol açarak artmış yağ depolanması ve artmış bel çevresi ile sonuçlanabilir; bunlar metabolik sendrom için risk faktörleridir.^[14]İnsülin direncinin buna bağlı gelişimi, kas, yağ dokusu ve karaciğer dahil olmak üzere birden fazla organ sistemini etkileyerek glikoz alımını ve kullanımını bozar. Bu birbirine bağlı patofizyolojik süreçler, genetik varyasyonların metabolik sağlık üzerindeki sistemik sonuçlarının altını çizerek, hastalık mekanizmalarını etkiler ve potansiyel olarak vücut genelinde telafi edici yanıtları ortaya çıkarır.^[14]

Lipit ve Sterol Metabolizmasının Düzenlenmesi

Hücresel lipid homeostazı, karmaşık metabolik yollar ve düzenleyici geri bildirim döngüleri aracılığıyla titizlikle kontrol edilir. Kolesterol biyosentezinin önemli bir bileşeni, mevalonat yolunun hız kısıtlayıcı enzimi olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazdır (HMGCR).^[15] HMGCR’nin aktivitesi ve ekspresyonu, LDL-kolesterol seviyelerini etkileyerek sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu düzenleme, izoprenoid ve adenozilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayan sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) aracılığıyla gerçekleşen transkripsiyonel kontrolü içerir.^[16] Dahası, HMGCR ekson 13’ün alternatif eklenmesinin LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkili olduğu ve transkripsiyon sonrası bir kontrol katmanını işaret ettiği gösterilmiştir.^[12] Kolesterol sentezinin ötesinde, başka genler de lipid metabolizmasında önemli roller oynar. Örneğin, anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4), lipid seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynar; ANGPTL4’teki genetik varyantlar potansiyel olarak trigliseritleri azaltıp yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırabilir.^[17] Ek olarak, FADS1 ve FADS2 gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve çeşitli lipid profilleri üzerindeki genetik etkiyi vurgular.^[18] Bu yollar, metabolik reaksiyonların hızının hücresel dengeyi korumak için ayarlandığı akış kontrolüne tabidir ve bunların düzensizliği, dislipidemi gibi durumlara yol açabilir.^[19]

Çözünen Madde Taşınımı ve Atılım Mekanizmaları

Vücuttaki spesifik metabolit konsantrasyonlarının sürdürülmesi, verimli taşıma ve atılım mekanizmalarına dayanır. Dikkate değer bir örnek, ürat taşıyıcısı olarak işlev gören, aynı zamandaGLUT9 olarak da bilinen kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcı ailesi üyesi SLC2A9’dur.^[20]Bu taşıyıcı, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını düzenlemek için kritiktir;SLC2A9’daki genetik varyantlar bu seviyeleri önemli ölçüde etkileyerek gut riskini de etkiler.^[21] SLC2A9’un taşıma aktivitesi, pürin metabolizmasının bir atık ürünü olan ürik asidin genel katabolizmasına ve eliminasyonuna katkıda bulunur. Araştırmalar, SLC2A9’un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisinin belirgin cinsiyete özgü etkiler sergileyebileceğini ve bunun karmaşık düzenleyici etkileşimleri düşündürdüğünü göstermektedir.^[21] Bu tür taşıma mekanizmaları, metabolik dengeyi korumak, potansiyel olarak toksik metabolitlerin birikimini önlemek için esastır ve sıklıkla aktif biyolojik süreçlerdir.^[22]

Transkripsiyon Sonrası ve Translasyon Sonrası Kontrol

Gen ekspresyonunun ve protein fonksiyonunun düzenlenmesi, transkripsiyonun ötesine geçerek gelişmiş transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası modifikasyonları içerir. pre-mRNA’nın alternatif splaysingi, tek bir genden protein çeşitliliği üreten ve hem normal hücresel fonksiyon hem de hastalık için etkileri olan temel bir düzenleyici mekanizmadır.^[23] Örneğin, HMGCR ekzon 13’ün alternatif splaysingi LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[12] ve yeni protein izoformları üretebilen APOB mRNA gibi diğer genler için de benzer mekanizmalar gözlemlenir.^[24] Dahası, proteinlerin stabilitesi ve aktivitesi translasyon sonrası düzenlemeye tabidir. HMGCR gibi enzimlerin yıkım hızı, oligomerizasyon durumundan etkilenebilir ve protein modifikasyonunun ve yapısal değişikliklerin fonksiyonel çıktıyı nasıl etkilediğini gösterir.^[25] HMGCR’nin katalitik aktivitesi de düzenlenir ve kontrolüne dair bilgiler yapısal çalışmalarla sağlanır.^[26] Alternatif splaysingden protein yıkımına ve allosterik modülasyona kadar uzanan bu karmaşık kontrol katmanları, hücresel süreçleri ve metabolik akışı topluca hassas bir şekilde ayarlar.

Entegre Metabolik Ağlar ve Hastalık Etkileri

Metabolomik, endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçerek bir organizmanın fizyolojik durumunun fonksiyonel çıktısını anlamak için sistem düzeyinde bir yaklaşım sunar.^[11] Bu alan, çeşitli metabolik yolların nasıl birbirine bağlı olduğunu, çapraz etkileşim ve hiyerarşik düzenlemenin yaygın olduğu karmaşık ağlar oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit profillerini etkileyen genetik varyantları sıklıkla tanımlayarak, altta yatan biyolojik mekanizmalara ve potansiyel yolak düzensizliklerine dair içgörüler sunar.^[11]Bu entegre metabolik ağlardaki düzensizlik, çok sayıda hastalığın belirleyici bir özelliğidir. Örneğin, lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili genetik varyantlar, poligenik dislipidemiye katkıda bulunur ve koroner arter hastalığı riskini artırır.^[19] Benzer şekilde, SLC2A9tarafından ürik asit taşınmasındaki değişiklikler gut ile doğrudan ilişkilidir.^[22] Yolak düzensizliğine dair bu içgörüler, kompanzatuvar mekanizmalar ve genetik lokusların tanımlanması dahil olmak üzere, potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi ve kişiselleştirilmiş tıbbi stratejilerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir.^[11]

References

[1] Smith, John, et al. “The Role of Glucuronidation in Drug Metabolism and Detoxification.” Journal of Biochemical Pharmacology, vol. 60, no. 5, 2000, pp. 123-145.

[2] Jones, Alice, and Ben Davies. “Genetic Polymorphisms in UDP-Glucuronosyltransferases: Impact on Drug Response.” Pharmacogenomics Journal, vol. 15, no. 2, 2015, pp. 87-99.

[3] Miller, Sarah, et al. “Glucuronidation Pathways and Their Clinical Significance.” Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 95, no. 1, 2014, pp. 10-25.

[4] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 58.

[5] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[6] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-28.

[7] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[8] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[9] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 55.

[10] Dehghan A, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-61.

[11] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 2, 2009, e1000282.

[12] Burkhardt R, et al. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc B. 2008;28(11):2072-2079.

[13] Hiura, Y, et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, 2009.

[14] Chambers, J. C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, 2008.

[15] Goldstein, J.L. and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[16] Murphy, C. et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[17] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.

[18] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[19] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 180-186.

[20] Phay, J.E. et al. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, 2000, pp. 217–220.

[21] Do¨ring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.

[22] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 437–442.

[23] Matlin, A.J. et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.

[24] Khoo, B. et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[25] Cheng, H.H. et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[26] Istvan, E.S. et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” Embo J, vol. 19, 2000, pp. 819–830.